말초혈액 조혈모세포 채집 예측인자: 단일기관 분석

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Vol. 25, No. 3, 260-273, December 2014

Original Article

Received on November 17, 2014. Revised on December 18, 2014. Accepted on December 19, 2014 Correspondence to: Duck Cho

Department of Laboratory Medicine, Chonnam National University Medical School and Chonnam National University Hwasun Hospital, 322 Seoyang-ro, Hwasun-eup, Hwasun 519-763, Korea

Tel: 82-61-379-7951, Fax: 82-61-379-7984, E-mail: [email protected]

말초혈액 조혈모세포 채집 예측인자: 단일기관 분석

장민중ㆍ조 덕ㆍ신명근ㆍ양동욱

전남대학교 의과대학 진단검사의학교실

Factors Predicting Peripheral Blood Stem Cell Collection: Analysis of Korean Patients at a Single Center

Min Joong Jang, Duck Cho, Myung-Geun Shin, Dong-Wook Ryang

Departments of Laboratory Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea

Background: Peripheral blood stem cell (PBSC) transplantation is a curative treatment in various hematologic malignancies and some solid cancers. Effective mobilization and collection of PBSC is essential for successful PBSC transplantation. The aim of this study was to investigate the useful factors for predicting PBSC collection using multivariate analysis.

Methods: We retrospectively reviewed the medical records of 170 allogeneic and 389 autologous donors at Chonnam National University Hwasun Hospital between 2005 and 2012. Donor groups were divided into three groups (failure group, suboptimal group, and optimal group) according to the total CD34+ yield. Donors were compared regarding age, sex, body weight, disease, complete blood count, hematopoietic progenitor cell (HPC) parameter of automated cell counter, process volume, number of leukapheresis procedures, prior mobilization history, type of vascular access and instrument.

Results: In allogeneic PBSC collections (n=170), the collection failure group showed lower baseline (premo- bilization) white blood cell (WBC) (P=0.004) and HPC (P＜0.001) than the optimal group. In autologous PBSC collections (n=389), the collection failure group showed lower baseline HPC and more frequent prior mobilization history (P＜0.001) than the suboptimal and optimal group. In multivariate analysis, older age, lower number of leukapheresis procedures, and prior mobilization history were risk factors associated with mobilization failure.

Conclusion: Our data suggest that baseline WBC and HPC would be useful for predicting poor mobilizer in allogeneic PBSC collection, whereas baseline HPC would be useful in autologous PBSC collection. Conventional chemotherapy and G-CSF based remobilization would not be helpful to proven poor mobilizer in previous mobilization. (Korean J Blood Transfus 2014;25:260-273)

Key words: Hematopoietic stem cell mobilization, Transplantation, Risk factors

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서 론

조혈모세포이식은1970년대에 처음으로 도입 되어 혈액암과 일부 고형암의 효과적인 치료방법 으로 현재 널리 이용되고 있다.^1,2) 특히, 말초혈액 조혈모세포이식은 골수조혈모세포이식에 비해 비교적 채집이 용이하고, 더 많은 조혈모세포를 얻을 수 있을 뿐 아니라 골수 조혈모세포보다 빠 른 회복, 생착이 가능하여 적은 항생제 사용과 수 혈요구량, 입원기간 단축 등의 장점이 있어 그 이 용이 증가하고 있다.^1,2)

조혈모세포이식 후 빠른 생착을 위해서는 환 자에게 주입되는 말초혈액 조혈모세포의 양이 가 장 중요하다고 알려져 있다. 보통 생착에 필요한 최소 CD34＋세포수는 환자몸무게 kg당 2.0×10⁶ 인데, 만약 5.0×10⁶ 이상의 세포가 이식될 경우는 생착이 빠르고 그 실패율도 낮은 것으로 알려져 있다.¹⁾ 따라서, 가능한 많은 말초혈액 조혈모세포 채집을 위해 이에 영향을 미치는 여러 요인들에 관한 연구가 이루어져왔다. 성별, 나이, 진단명, 가동화 방법, 이전 방사선 치료력 유무, 항암화학 제제의 종류, 용량, 조혈촉진인자의 병용, 질병상 태, 골수전이유무 등이 채집에 영향을 미치는 주 된 요인인데, 이로 인해 환자마다 채집되는 조혈 모세포의 양이 다르다고 알려져 있다. 외국의 문 헌에서는 이들 요인에 대한 종합적인 분석이 잘 이루어져 있다.^2-4) 국내의 경우, 말초혈액 내로 조 혈모세포가 최대한 가동화 되는 시기를 포착하기 위한 표식인자를 찾기 위한 연구, 채집장비간 채 집능 비교, 그리고 가동화와 관계된 각각의 요인 이 채집결과에 미치는 영향에 대해 단변량분석한 문헌들은 보고되어 왔다.^5-9) 하지만 조혈모세포 채집에 영향을 미치는 요인들을 동시에 분석하여 채집실패에 미치는 영향력을 비교 평가한 다변량 분석에 대한 연구는 림프종과 다발골수종 환자를

분석한 보고 외에는 미비한 실정이다.¹⁰⁾ 이에 저자들은 동종 말초혈액 조혈모세포채집 술을 시행한 건강공여자와 자가 말초혈액 조혈모 세포채집술을 시행한 환자들의 의무기록을 후향 적으로 조사하여 채집결과에 영향을 미치는 요인 들을 찾고 다변량분석을 통해 이 요인들이 채집 실패에 미치는 위험도를 분석, 평가하고자 하였 다.

대상 및 방법

1. 연구대상

2005년 1월부터 2012년 12월까지 화순전남대 학교병원에 말초혈액 조혈모세포 채집을 위해 내 원한 170명의 동종 조혈모세포 이식 공여자와 389명의 자가 말초혈액 조혈모세포 채집자를 대 상으로 하였다. 자가 말초혈액 조혈모세포 채집 자의 진단명은 18세 미만 소아의 경우, 비호지킨 림프종 4명, 뇌종양 21명, 신경모세포종 20명, 육 종 13명, 빌름스 종양 8명, 그 외 각종 고형암이 4명이었고, 성인의 경우, 다발골수종 130명, 호지 킨림프종 10명, 비호지킨림프종 166명, 급성백혈 병 9명, 뇌종양 2명, 재생불량성 빈혈 1명, 그 외 각종 고형암이 1명이었다. 채집산물에서 측정한 환자몸무게 kg당 CD34＋세포수를 기준으로 연 구대상자를 분류하여 5.0×10⁶/kg 이상을 최적채 집군(optimal group), 2.0∼5.0×10⁶/kg을 적정채집 군(suboptimal group), 2.0×10⁶/kg 미만을 채집실패 군(collection failure group)으로 정의하였다.

2. 줄기세포 가동화

조혈모세포의 가동화를 위해 동종 조혈모세포 이식 공여자는 G-CSF 10 g/kg/day을 채집 전 3일 간 피하주사 하였으며, 환자는 성인의 경우 cy-

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clophosphamide 항암화학요법을 시행한 후 채집 전 4일간 G-CSF 5∼10 g/kg/day을, 소아의 경우 는 G-CSF 5∼10 g/kg/day만을 채집 전에 4일간 피하 혹은 정맥주사하여 시행되었다. 항암화학요 법 후 G-CSF를 투여하는 경우에는 항암치료 후 절대호중구수가 500 이하로 측정되었을 때 G-CSF 의 투여를 시작하였고, 모든 채집자는 마지막 채 집시행일까지 G-CSF를 투여하였다.

3. 말초혈액 조혈모세포 채집술 시행 전후의 말초혈액 검사 및 채집산물에 대한 검사

채집술을 시행하기 전에 말초혈액을 채취하여 Sysmex XE-2100 (Sysmex Co., Kobe, Japan)으로 말초혈액검사(CBC)와 hematopoietic progenitor cell (HPC)를 측정하였고, 채집산물에 대해서는 CD34＋세포수를 분석하였다. CD34＋세포수 산 정은 제조사의 지시에 따라 Stem-Kit (Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA, USA)에 포함된 7-AAD, CD45-FITC, CD34-PE 및 개수를 알고 있는 형광 bead를 사용하여 Cytomics FC500 (Beckman Coul- ter, Miami, USA)와 Coulter EPICS XL-MCL (Beckman Coulter Inc., Fullerton, USA) 유세포분 석기를 이용하였으며, 데이터해석은 CPX cy- tometer software로 실시하였다. 채집산물 내 체중 당 CD34＋세포수는 단위용적당 CD34＋세포수 에 채집산물의 용적을 곱하고 공여자 혹은 환자 의 체중으로 나누어 계산하였다.

4. 성분채집술

동종 조혈모세포 이식공여자의 경우 G-CSF를 3일간 피하 주사한 후 4일째부터 채집을 시작하 여 5일째까지 진행하였다. 자가 말초혈액 조혈모 세포 채집환자의 경우 G-CSF를 4일간 투여한 후 말초혈액의 백혈구 수치가 1∼2×10³/L 이상으 로 갑자기 증가하거나 혹은 HPC수가 5/L 이상인

시점에서 채집을 시작하였다. 성분채집기는 Amicus (Baxter Healthcare corp., Deerfield, IL, USA)나 CS-3000 Plus (Baxter Healthcare Corp., Deerfield, IL, USA), 또는 COBE Spectra (Gambro BCT, Inc., Lakewood, CO, USA) 성분채집기를 이 용하였고, 환자 총 혈액량의 2.5∼3배 이상을 처 리하는 대용량 백혈구 성분채집술을 시행하였다.

채혈선은 말초정맥관이나 동맥관 또는 쇄골하정 맥에 이중도관 카테터를 삽입하여 사용하였고, 복귀선은 말초정맥관 또는 쇄골하정맥의 이중도 관 카테터를 사용하였다.

Amicus는 제조사의 지시에 따라 단핵구 수집 소프트웨어를 이용하여 시행하였으며, 혈류는 55

∼70 mL/min으로 전혈과 ACD 항응고제의 비율 은 11∼12:1로 설정하였다.

CS-3000 plus는 과립구분리방(granulocyte sepa- ration chamber)과 200 mL의 A-35 수집방(collection chamber)을 장착하여 시행하였으며, 혈류는 50∼70 mL/min으로, 전혈과 ACD 항응고제의 비 율은 10∼11:1로 interphase offset detector는 100∼

150으로 설정하였다.

COBE spectra는 단핵구 수집방법(MNC collection procedure)에 따라 시행하였다. 전혈과 항응 고제의 비율은 13:1로 설정하였고 혈류속도는 50

∼60 mL/분으로 설정하였으며 헤마토크리트는 3% 정도가 되도록 육안으로 확인하여 수동 조절 하면서 채집하였다.

5. 통계분석

자료는 SPSS 18 (IBM corporation, NY, USA)를 이용하여 분석하였다. 각 대상군의 성별, 나이, 몸무게, 채집 전 말초혈액의 백혈구수, HPC수, 혈 색소, 혈소판수, 성분채집술 처리용량, 성분채집 술 시행횟수, 채혈선, 장비, 환자의 질환 및 이전 에 1회 이상 조혈모세포 가동화와 채집을 시행했

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던 가동화 경력의 비교는 카이제곱 검정분석과 Kruskal-Wallis 분석을 사용하였다. 또한 채집산 물 내 체중당 CD34＋세포수와 채집 전 말초혈액 의 백혈구수, 림프구수, 단핵구수, mononuclear cell (MNC)수, HPC수와의 관련성은 Spearman’s 상관분석을 시행하였다. 채집결과에 영향을 미칠 것으로 예상되는 인자들의 채집실패에 대한 위험 도를 분석하기 위해 로지스틱 회귀분석을 이용하 여 단변량 및 다변량분석을 시행하였는데, 단변 량분석에서 P값이 0.1 미만인 것을 대상으로 다 변량 분석을 시행하였다. 연구에 사용된 모든 분 석에서 P값이 0.05 미만인 경우 통계학적으로 유 의하다고 판정하였다.

결 과

1. 대상 환자군의 임상적 특징과 검사 결과 1) 공여자 말초혈액 조혈모세포 채집 총 170명의 공여자 중 최적채집군 89명, 적정 채집군 60명, 채집실패군 21명을 비교해보았을 때, 채집 전 말초혈액의 백혈구수(P=0.005), HPC 수(P＜0.001), 성분채집술 시행횟수(P=0.008), 채 혈선(P=0.049)에서 유의한 차이가 있었다. 채집 전 말초혈액 백혈구수(P=0.004)와 HPC수(P＜0.001) 는 최적채집군에 비해 채집실패군에서 유의하게 낮았다. 하지만 공여자의 성별, 나이, 혈색소, 혈 소판수, 성분채집술 처리용량, 채혈선, 장비의 차 이는 보이지 않았다(Table 1).

2) 환자 말초혈액 조혈모세포 채집

총 389명의 환자 중 최적채집군 157명, 적정채 집군 97명, 채집실패군 135명을 비교해보았을 때, 나이(P＜0.001), 채집 전 말초혈액의 HPC수(P

＜0.001), 성분채집술 처리용량(P＜0.001), 성분채 집술 시행횟수(P＜0.001), 환자의 진단명(P＜0.001),

이전 말초혈액 조혈모세포 가동화 경력(P＜0.001) 에서 유의한 차이가 있었다. 채집 전 말초혈액의 HPC수는 최적채집군과 적정채집군에 비해 채집 실패군에서 유의하게 낮았다(P＜0.001). 환자의 진단명을 보면, 최적채집군에서 다발골수종과 뇌 종양의 비율이 다른 군에 비해 유의하게 높았으 며, 채집실패군에서 비호지킨림프종의 비율이 다 른 군에 비해 높았다. 최적채집군에서 이전 말초 혈액 조혈모세포 가동화 경력이 없는 경우가 89.8%로 나타나 채집실패군의 57.0%와 유의한 차이를 보였다(P＜0.001)(Table 2).

3) 환자와 공여자의 말초혈액 조혈모세포채집 비교

공여자 말초혈액 조혈모세포채집실패율은 12.4%

(21/170)인데 반해, 환자 말초혈액 조혈모세포 채 집실패율은 34.7% (135/389)이었다. 환자집단이 공여자 집단보다 나이(P＜0.001)와 성분채집술 시행횟수(P＜0.001)는 더 많았으나, 말초혈액의 백혈구수(P＜0.001), HPC수(P=0.019), 혈색소(P

＜0.001), 혈소판수(P＜0.001)는 더 적었다.

2. 채집 전 말초혈액의 백혈구, 림프구, 단 핵구, MNC수 및 HPC수와 체중당 CD34＋세포수의 상관분석

채집 전 말초혈액검사 결과와 채집산물 내 체 중당 CD34＋세포수의 상관분석결과 동종조혈모 세포 공여자의경우 말초혈액의 총 백혈구수(rho=

0.216), HPC수(rho=0.464), 림프구수(rho=0.330), 단핵구수(rho=0.235), MNC수(rho=0.321)와 양의 상관관계를 보였고, 자가 말초혈액 조혈모세포 채집자의 경우 HPC 수(rho=0.573), 백혈구 내 단 핵구비율(rho=0.261)과 양의 상관관계를 보였다 (Fig. 1).

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Table 1. Comparison between collection failure, suboptimal and optimal group in allogeneic peripheral blood stem cell collection, using CD34＋ cell yield

Failure group (N=21)(＜2×10⁶

cells/kg)

Suboptimal group (N=60)(2∼5×10⁶

cells/kg)

Optimal group (N=89)(≥5×10⁶

cells/kg)

P value

Male sex, N (%) 11 (52.4) 27 (45.0) 50 (56.2) 0.407

Age (years), median (IQR) 30 (27∼43) 38 (28-47) 34 (26∼45) 0.345 Baseline WBC count (×10³/L),

median (IQR)

29.9 (20.8∼39.1) 35.6 (30.5∼43.4) 38.4 (33.2∼47.1) 0.005*

Baseline Hb (g/dL), median (IQR) 13.0 (11.6∼14.6) 13.3 (12.4∼14.2) 14.0 (12.8∼15.0) 0.092 Baseline platelet count (×10³/L),

median (IQR)

207.0 (147.0∼247.0) 191.5 (162.3∼223.3) 211.0 (181.0∼248.5) 0.769

Baseline HPC (/L), median (IQR) 3.0 (0.0∼8.0) 24.0 (9.0-51.8) 52.0 (21.3∼82.3) ＜0.001^† Process volume (liter), median (IQR) 25.3 (14.7∼29.5) 28.9 (25.4∼30.0) 27.6 (24.4∼29.8) 0.089

Number of PBSC collection, mean 1.6 1.9 1.9 0.008^‡

Vascular access type, N (%) 0.049

CVC 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (5.5)

Peripheral vein 5 (55.6) 25 (80.6) 47 (85.5)

Artery 4 (44.4) 6 (19.4) 5 (9.1)

Instrument, N (%) 0.703

COBE spectra 8 (38.1) 22 (36.7) 41 (46.6)

Amicus 4 (19.0) 8 (13.3) 12 (13.6)

CS3000＋ 9 (42.9) 30 (50.0) 35 (39.8)

CD34＋ cell dose (×10⁶/kg) median (IQR)

0.7 (0.3∼1.5) 3.9 (3.0∼4.4) 8.5 (7.0∼11.7) ＜0.001

Abbreviations: IQR, interquartile range; WBC, white blood cell; Hb, hemoglobin; HPC, hematopoietic progenitor cell; PBSC, peripheral blood stem cell; CVC, central venous catheter.

*The post-hoc test showed significant difference between failure group and optimal group (P=0.004); ^†The post-hoc test showed significant differences between all groups (P＜0.001 in failure group vs. suboptimal group, P=0.003 in suboptimal group vs. optimal group, and P＜0.001 in failure group vs. optimal group); ^‡The post-hoc test showed significant differences between failure group and the others (P=0.021 in failure group vs. suboptimal group and P=0.046 in failure group vs.

optimal group).

3. 단변량 및 다변량분석을 통한 채집실패 위험도 분석

1) 공여자 말초혈액 조혈모세포 채집

나이, 성별, 성분채집술 처리용량, 성분채집술 시행횟수, 채혈선, 채집장비에 따른 채집실패 위 험도를 단변량 분석해보았을 때, 성분채집술 시

행횟수, 채혈선이 통계학적으로 유의하였다. 다 변량분석에서도 성분채집술 시행을 1회에서 2회 로 늘렸을 때 채집실패 위험도가 0.18로 낮았고 (P=0.024), 동맥관을 사용하는 경우보다 말초정맥 관을 사용한 경우 채집실패 위험도가 0.19로 낮 았다(P=0.036)(Table 3).

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Table 2. Comparison between collection failure, suboptimal and optimal group in autologous peripheral blood stem cell collection, using CD34＋ cell yield

Failure group (N=135)(＜2×10⁶

cells/kg)

Suboptimal group (N=97)(2∼5×10⁶

cells/kg)

Optimal group (N=157)(≥5×10⁶

cells/kg)

P value

Male sex, N (%) 71 (52.6) 56 (57.7) 98 (62.4) 0.237

Age (years), median (IQR) 53.0 (41.0∼59.0) 49.0 (38.0∼57.0) 45.0 (14.8∼54.0) ＜0.001*

Body weight (kg), median (IQR) 60.5 (54.0∼67.4) 62.1 (53.0∼68.9) 58.5 (48.0∼68.0) 0.168 Baseline WBC count (×10³/L), median (IQR) 12.0 (6.9∼40.1) 11.9 (6.1∼29.4) 9.6 (5.3∼20.2) 0.07 Baseline Hb (g/dL), median (IQR) 10.5 (9.4∼11.5) 10.2 (9.4∼11.4) 10.1 (9.4∼11.0) 0.445 Baseline platelet count (×10³/L), median (IQR) 89.0 (52.5∼145.0) 88.0 (53.3∼158.8) 85.0 (60.0∼131.3) 0.786 Baseline HPC (/L), median (IQR) 6.0 (3.0∼23.5) 14.0 (8.0∼38.0) 52.5 (18.0∼162.5) ＜0.001^† Process volume (liter), median (IQR) 43.9 (30.0∼46.2) 45.0 (41.0∼59.2) 43.4 (29.5∼52.0) ＜0.001^‡

Number of PBSC collection, mean 2.7 3.3 2.9 ＜0.001^§

Vascular access type, N (%) 0.228

CVC 35 (51.5) 43 (68.3) 62 (61.4)

Peripheral vein 24 (35.3) 11 (17.4) 27 (26.7)

Artery 9 (13.2) 9 (14.3) 12 (11.9)

Instrument, N (%) 0.094

COBE spectra 43 (31.9) 42 (43.3) 70 (44.6)

Amicus 16 (11.9) 6 (6.2) 9 (5.7)

CS3000＋ 76 (56.3) 49 (50.5) 78 (49.7)

Diagnosis of patient, N (%) ＜0.001

Multiple myeloma 37 (27.4) 29 (29.9) 64 (40.8)

Hodgkin lymphoma 5 (3.7) 2 (2.1) 3 (1.9)

Non-Hodgkin lymphoma 81 (60.0) 48 (49.5) 41 (26.1)

Acute leukemia 3 (2.2) 2 (2.1) 4 (2.5)

Brain tumor 3 (2.2) 4 (4.1) 16 (10.2)

Neuroblastoma 2 (1.5) 7 (7.2) 11 (7.0)

Sarcoma 2 (1.5) 4 (4.1) 7 (4.5)

Wilms tumor 2 (1.5) 0 (0.0) 6 (3.8)

Others 0 (0.0) 1 (1.0) 5 (3.2)

Prior mobilization ＜0.001

No 77 (57.0) 62 (63.9) 141 (89.8)

Yes 58 (43.0) 35 (36.1) 16 (10.2)

CD34＋ cell dose (×10⁶/kg) median (IQR) 0.8 (0.4∼1.4) 3.1 (2.4∼3.8) 11.8 (8.4∼45.6) ＜0.001 Abbreviations: IQR, interquartile range; WBC, white blood cell; Hb, hemoglobin; HPC, hematopoietic progenitor cell; PBSC, peripheral blood stem cell; CVC, central venous catheter.

*The post-hoc test showed significant difference between failure group and optimal group (P＜0.001); ^†The post-hoc test showed significant differences between all groups (P＜0.001); ^‡The post-hoc test showed significant differences between suboptimal group and the others (P＜0.001 in failure group vs. suboptimal group and P=0.005 in suboptimal group vs.

optimal group); ^§The post-hoc test showed significant differences between all groups (P＜0.001 in failure group vs.

suboptimal group, P＜0.001 in suboptimal group vs. optimal group, and P=0.046 in failure group vs. optimal group).

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Fig. 1. Correlation analysis of CD34＋ cell yield and complete blood cell counts in peripheral blood at the first leukapheresis day in allogeneic peripheral blood stem cell (PBSC) collection (A-G) and autologous PBSC collection (H-N). A and H, white blood cell vs. CD34＋ cell yield. B and I, hematopoietic progenitor cell (HPC) vs. CD34＋ cell yield. C and J, lymphocyte count vs. CD34＋ cell yield. D and K, monocyte count vs. CD34＋ cell yield. E and L, lymphocyte percentage vs. CD34＋ cell yield. F and M, monocyte percentage vs. CD34＋ cell yield. G and N, mononuclear cell (MNC) vs. CD34＋ cell yield.

2) 환자 말초혈액 조혈모세포 채집

자가 말초혈액 조혈모세포 채집자를 대상으로 나이, 성별, 몸무게, 분반술 처리용량, 분반술 시 행횟수, 채혈선, 채집장비, 환자의 진단명, 이전

말초혈액 조혈모세포 가동화 경력에 따른 채집실 패 위험도를 단변량분석 해보았을 때, 나이, 몸무 게, 성분채집술 시행횟수, 채집장비, 환자의 진단 명, 이전 말초혈액 조혈모세포 가동화 경력이 통

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Table 3. Univariate and multivariate analyses of risk factors associated with collection failure in allogeneic peripheral blood stem cell collection

Variable Failures (%) OR (95% CI) P value Adjusted OR (95% CI) Adjusted P value Age

Per 1-year increase — 0.99 (0.95∼1.02) 0.401

Gender

Male 11/88 (12.5) 1 0.952

Female 10/82 (12.2) 0.95 (0.39∼2.43)

Process volume (liter)

Per 1-liter increase — 1.01 (0.98∼1.04) 0.612 Number of PBSC collection

1 9/32 (28.1) 1 1

2 12/128 (9.4) 0.26 (0.10∼0.70) 0.007 0.18 (0.04∼0.79) 0.024

3 0/10 (0.0) NA NA

Vascular access type

CVC 0/3 (0.0) NA NA

Peripheral vein 5/77 (6.5) 0.19 (0.04∼0.82) 0.026 0.19 (0.04∼0.90) 0.036

Artery 4/15 (26.7) 1 1

Instrument

COBE spectra 8/71 (11.3) 1

Amicus 4/24 (16.7) 1.58 (0.43∼5.79) 0.494

CS3000＋ 9/74 (12.2) 1.09 (0.40∼3.00) 0.867

Abbreviations: PBSC, peripheral blood stem cell; CVC, central venous catheter; NA, not available.

계학적으로 유의하였으나 다변량분석결과 환자 의 나이가 1살 증가함에 따라 채집실패 위험도가 1.06로 증가하고(P=0.004), 몸무게가 1킬로그램 증가할 때 0.95로 감소하였다(P=0.013). 성분채집 술 시행을 1회에서 3회, 4회로 늘렸을 때 각각의 채집실패 위험도는 0.02, 0.004로 크게 감소하였 다(P=0.009, 0.002). 이전 말초혈액 조혈모세포 가 동화 경력이 있는 경우, 없는 경우에 비해 채집실 패 위험도가 3.46으로 크게 증가하였다(P=0.002) (Table 4).

고 찰

지금까지 많은 연구들에서 채집에 영향을 주

는 인자들에 대해 분석하고 채집성공률을 높이려 고 하였지만 채집실패율은 자가 조혈모세포채집 의 경우 여전히 20∼46%에 달한다.¹¹⁾ 조혈모세포 채집에 영향을 미치는 요인은 매우 다양하고 그 요인들이 서로 상호작용하여 채집결과에 영향을 미치는 데 다변량분석을 사용하지 않을 경우 이 요인들 간의 관계성을 고려하지 못하는 한계가 있다. 본 연구의 국내환자의 경우, 단변량분석에 서는 COBE spectra를 사용하는 것에 비해 Amicus 를 사용하는 경우 채집실패 위험도가 높은 것으 로 관찰되었으나 다변량분석에서는 차이가 없는 것으로 관찰되었고, 비호지킨림프종 환자가 다발 골수종 환자에 비해 채집실패 위험도가 높은 것 으로 단변량분석에서 관찰되었으나 다변량분석

(9)

Table 4. Univariate and multivariate analyses of risk factors associated with collection failure in autologous peripheral blood stem cell collection

Variable Failures (%) OR (95% CI) P value Adjusted OR (95% CI) Adjusted P value Age

Per 1-year increase — 1.03 (1.01∼1.04) ＜0.001 1.06 (1.02∼1.11) 0.004

Gender

Male 71/225 (31.6) 0.72 (0.47∼1.10) 0.127

Female 64/164 (39.0) 1

Body weight

Per 1-kilogram increase — 1.01 (1.00∼1.03) 0.042 0.95 (0.92∼0.99) 0.013 Process volume (liter)

Per 1-liter increase — 0.99 (0.98∼1.00) 0.09 1.01 (0.96∼1.05) 0.792

Number of PBSC collection

1 8/10 (80.0) 1 1

2 33/80 (41.3) 0.18 (0.04∼0.88) 0.034 0.06 (0.001∼1.01) 0.051

3 82/214 (38.3) 0.16 (0.03∼0.75) 0.02 0.02 (0.001∼0.37) 0.009

4 12/81 (14.8) 0.04 (0.01∼0.23) ＜0.001 0.004 (0.00∼0.15) 0.002

5 0/4 (0.0) 0.00 (0.00∼0.00) 0.999

Vascular access type

CVC 35/140 (25.0) 1 1

Peripheral vein 24/62 (38.7) 1.90 (1.00∼3.59) 0.05 1.35 (0.60∼3.01) 0.46 Artery 9/30 (30.0) 1.29 (0.54∼3.07) 0.571

Instrument

COBE spectra 43/155 (27.7) 1 1

Amicus 16/31 (51.6) 2.78 (1.26∼6.11) 0.011 0.79 (0.05∼13.19) 0.868

CS3000＋ 76/203 (37.4) 1.56 (0.99∼2.45) 0.054 1.32 (0.62∼2.81) 0.468

Diagnosis of patient

Multiple myeloma 37/130 (28.5) 1 1

Hodgkin lymphoma 5/10 (50.0) 2.51 (0.69∼9.19) 0.164

Non-Hodgkin lymphoma 81/170 (47.6) 2.29 (1.41∼3.72) 0.001 2.08 (0.95∼4.51) 0.065 Acute leukemia 3/9 (33.3) 1.26 (0.30∼5.29) 0.755

Brain tumor 3/23 (13.0) 0.38 (0.11∼1.35) 0.133

Neuroblastoma 2/20 (10.0) 0.28 (0.06∼1.26) 0.098 0.60 (0.02∼24.14) 0.786 Sarcoma 2/13 (15.4) 0.46 (0.10∼2.16) 0.323

Wilms tumor 2/8 (25.0) 0.84 (0.16∼4.34) 0.833 Others 0/6 (0.0) 0.00 (0.00∼0.00) 0.999 Prior mobilization

No 77/280 (27.5) 1 1

Yes 58/109 (53.2) 3.00 (1.90∼4.74) ＜0.001 3.46 (1.55∼7.74) 0.002

Abbreviations PBSC, peripheral blood stem cell; CVC, central venous catheter; NA, not available.

(10)

에서는 그러한 경향만 보일 뿐 통계학적으로 유 의하지는 않았다. 이와 같이 본 연구에서는 지금 까지의 국내 환자를 대상으로 시행하였던 각각의 요인분석에서 더 나아가 여러 요인들의 상호작용 을 고려한 다변량분석을 시행하고 채집실패에 미 치는 영향력을 비교 평가하여 여러 요인들 중 채 집실패에 보다 큰 영향을 끼치는 요인을 판별할 수 있었다.

건강한 사람들에게 시행하는 동종 조혈모세포 채집의 경우 채집에 영향을 미치는 요인 중 가동 화 방법이 가장 중요하다고 알려져 있는데, 보통 화학요법 없이 G-CSF만으로 조혈모세포를 가동 화, 채집하는 방법을 주로 사용한다. 성인의 경우 G-CSF를 이용하여 10 g/kg의 용량으로 하루 한 번씩 최대 5일간 투여하는 것을 권장하고 있으 며,¹⁾ 이와 같은 가동화 방법을 시행했을 때, 2회 의 채집술을 통해 공여자의 98%에서 2.0×10⁶/kg 이상의 CD34＋세포수의 채집결과를 얻을 수 있 다고 알려져 있다.³⁾ 본 연구에서 동종 조혈모세 포 이식 공여자는 G-CSF 10 g/kg/day만을 3일간 피하 주사한 후 4일째부터 채집을 시작하여 대부 분 5일째까지 진행하는 방법으로 공여자의 89%

(149/170)에서 2.0×10⁶/kg 이상의 CD34＋세포수 의 채집결과를 얻어 비슷한 성적을 보여주었다.

자가 말초혈액 조혈모세포 채집의 경우 거의 모든 채집 대상자가 종양이나 혈액질환을 가지고 있고 이를 치료하기 위해 항암제와 같은 약제나 방사선치료 등을 사용한 경력이 있기 때문에 동 종 조혈모세포 채집에 비해 훨씬 더 많은 요인의 영향을 받는다. 채집실패의 가능성도 20∼46%로 말초혈액 동종 조혈모세포 채집보다 훨씬 높은 데, 본 연구의 채집실패율은 34%로 다른 문헌들 의 보고와 비슷하다.¹¹⁾ 가동화 방법의 경우 동종 조혈모세포 채집과는 달리 G-CSF 단독으로 사용 하는 것보다 항암요법과 G-CSF를 병행하는 것이

더 우수하다고 알려져 있다.¹⁾

남자의 경우 여자에 비해 총 혈액량과 몸무게 가 많기 때문에 채집산물 내 CD34＋세포수가 더 많지만 다변량분석을 통해 살펴보았을 때는 유의 한 차이가 없다는 보고가 있는데, 본 연구의 국내 공여자와 환자의 경우, 다변량분석에서도 유의한 차이가 없을 뿐 아니라 채집산물 내 체중 kg당 CD34＋세포수에서도 차이가 없는 것으로 밝혀 졌다.³⁾ 나이에 의한 영향은 Anderlini 등에 의하 면, 55세 이상의 공여자는 그보다 젊은 공여자에 비해 필요한 양의 조혈모세포를 얻을 가능성이 적다고 보고하였으나 다른 논문들에서는 나이에 큰 영향을 받지 않는다고 알려져 있으며 본 연구 의 결과도, 공여자의 경우, 나이에 의한 영향은 없는 것으로 나타났다.^12-14) 반면에, 환자의 조혈 모세포 채집에 미치는 나이의 영향력에 대해서는 문헌마다 보고가 다른데 본 연구에서는 나이가 1 살 증가함에 따라 채집실패 위험도가 증가하는 것으로 관찰되었다.^9,15,16) 이는 본 연구에 상당수 포함되어 있는 소아 고형암환자들의 채집산물 내 체중 kg당 CD34＋세포수가 성인에 비해서 높은 것과 관련이 있는 것으로 생각된다.

공여자의 말초혈액 조혈모세포 채집을 위한 채혈선의 경우, 말초정맥관을 사용하는 공여자와 중심정맥관을 사용하는 공여자간에 채집산물 내 CD34＋세포수에 차이가 없는 것으로 알려져 있 고 정맥관을 잡기 어려운 어린 소아의 경우 동맥 관을 통해 충분한 양의 조혈모세포채집이 가능하 다는 보고도 있어 채혈선의 종류에 따라서는 큰 차이가 없는 것으로 여겨진다.^17,18) 본 연구에서는 공여자에서 중심정맥관을 사용한 경우는 채집 실 패한 경우가 없었고, 말초정맥관을 확보하기 힘 든 소아 공여자 또는 말초정맥관에서 충분한 혈 류량을 얻을 수 없는 공여자의 경우 동맥관을 사 용하였는데 그 중 4예에서 채집산물 내 체중 kg

(11)

당 CD34＋세포수가 2.0×10⁶/kg 미만으로 관찰되 어 말초정맥관을 사용한 경우에 비해 채집실패 위험도가 높은 것으로 보여진다. 하지만 채집실 패한 4예 중 3예에서 조혈모세포를 받을 환자의 몸무게가 매우 많이 나가 체중당 CD34＋세포수 가 적게 산출된 것을 감안하면 말초정맥관과 동 맥관으로 채집된 조혈모세포의 양은 차이가 없을 것으로 판단된다. 환자 말초혈액 조혈모세포 채 집의 경우, 채혈선의 종류에 따른 채집실패 위험 도는 차이가 없었다.

본 연구에서 사용된 세가지 채집장비 Amicus, CS-3000 Plus, COBE spectra를 비교하였을 때, 장 비에 따라 채집으로 인한 혈소판수 감소 정도, 성 분채집술 처리용량, 체외 순환 혈액량의 차이는 보이지만 채집산물 내 CD34＋세포수의 차이는 보이지 않는 것으로 알려져 있는데, 본 연구의 다 변량분석에서도 채집장비에 의한 채집실패 위험 도는 차이가 없는 것으로 관찰되었다.^8,19,20)

공여자의 경우, 다변량분석 결과에서 성분채집 술 시행횟수를 1회에서 2회로 늘렸을 때 채집 실 패율은 28.1%에서 9.4%로 감소하고 채집 실패 위 험도 역시 0.18로 크게 낮아지는 것으로 관찰되 었다. 따라서 국내의 말초혈액 동종 조혈모세포 채집의 경우, 공여자의 부담이 적고 효율적인 채 집을 위해서는 첫 번째 채집술이 끝난 후 채집산 물 내 CD34＋세포수를 측정하여 목표량에 부족 할 경우 두 번째 채집을 적극적으로 진행하는 것 이 좋을 것으로 판단된다. 자가 조혈모세포 성분 채집술의 경우 동종 조혈모세포 채집과는 달리 3 회 이상 시행해야 채집실패 위험도가 낮음을 관 찰할 수 있었다.

자가 조혈모세포 채집에 영향을 끼치는 가장 중요한 요인 중 하나는 환자의 진단명인데, 이전 의 보고에서는 다발골수종 환자에 비해 급성백혈 병환자나 림프종 환자가 채집실패율이 더 높다고

알려져 있다.^2,10,11) 본 연구의 국내 환자의 경우, 단변량분석에서는 특히 비호지킨림프종환자가 다발골수종 환자에 비해 채집실패 위험도가 높은 것으로 관찰되었으나 다변량분석에서는 그러한 경향만 보일 뿐 통계학적으로 유의하지는 않아 국내의 다른 보고와 비슷한 결과를 보여주었다.⁹⁾

흥미로운 점은 이전에 조혈모세포 채집을 한 경험이 있는 환자가 처음 조혈모세포 채집을 한 환자에 비해 채집실패 위험이 크게 증가하는 것 을 관찰할 수 있는데, 이전 말초혈액 조혈모세포 채집에서 충분한 양의 조혈모세포를 채집하지 못 한 환자가 조혈모세포 채집을 다시 시행하는 경 우가 대부분인 것을 감안하면 채집실패군인 경우 다시 조혈모세포 가동화를 하여도 채집 실패할 위험이 높다고 할 수 있다. 따라서 효율적인 말초 혈액 조혈모세포의 채집에서 적절한 채집시점을 결정하는 것 못지않게 채집실패군인 환자를 가려 내는 것이 중요하다. 최근, 전문가들로 구성된 유 럽의 큰 조혈모세포이식협회 중 하나인 Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO)에서도 이러한 견해를 받아들여 ‘Proven poor mobilizer’

와 ‘Predicted poor mobilizer’의 기준에 대해 제시 하였고, 이 기준을 적용하였을 때, 채집실패군을 미리 예상하는 데 매우 유용하다는 문헌도 보고 되어 있다.^21,22) 본 연구 결과와 이 문헌들에 따르 면, 말초혈액 조혈모세포 재가동화를 계획하는 환자 뿐만 아니라 처음 가동화를 시도하는 환자 가 채집실패군으로 예상되는 경우, 기존의 항암 요법과 G-CSF만을 이용한 가동화 방법 보다는 plerixafor나 natalizumab과 같은 새로 개발된 가동 화 약제를 적극적으로 활용하는 것이 바람직할 것으로 생각된다.

(12)

요 약

배경: 말초혈액 조혈모세포이식은 혈액암과 일부 고형암의 효과적인 치료방법으로 현재 널리 이용되고 있다. 성공적인 이식을 위해 충분한 양 의 조혈모세포채집이 필요한데 이에 영향을 미치 는 요인들이 매우 다양하여 채집 성공여부를 예 측하기란 쉽지 않다. 이에 본 연구자들은 조혈모 세포채집에 영향을 미치는 요인들을 다변량분석 하여 채집실패에 미치는 위험도를 비교 평가하고 자 하였다.

방법: 2005년 1월부터 2012년 12월까지 화순전 남대학교병원에 말초혈액 조혈모세포 채집을 위 해 내원한 170명의 동종 조혈모세포 이식 공여자 와 389명의 자가 말초혈액 조혈모세포 채집자를 대상으로 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 조 혈모세포 채집량에 따라 대상군을 채집실패군, 적정채집군, 최적채집군으로 나누고, 각 대상군 의 성별, 나이, 몸무게, 채집 전 말초혈액의 백혈 구수, 림프구수, 단핵구수, MNC수, HPC수, 혈색 소, 혈소판수, 성분채집술 처리용량, 성분채집술 시행횟수, 채혈선, 장비, 환자의 질환 및 이전 말 초혈액 조혈모세포 가동화 경력 등을 비교하였 다.

결과: 공여자 말초혈액 조혈모세포 채집의 경 우, 채집실패군에서 채집 전 말초혈액 백혈구수 (P=0.004)와 HPC수(P＜0.001)가 최적채집군에 비 해 낮았다. 환자 말초혈액 조혈모세포 채집의 경 우, 채집실패군은 적정채집군과 최적채집군에 비 해 채집 전 말초혈액의 HPC수가 낮았으며(P

＜0.001), 이전 말초혈액 조혈모세포 가동화 경력 이 있는 경우가 많았다(P＜0.001). 다변량분석에 서는 환자의 나이가 적을수록, 성분채집술 시행 횟수를 늘릴수록, 채집실패 위험도가 감소하였으 며, 특히, 이전 말초혈액 조혈모세포 가동화 경력

이 있는 경우에는 채집실패 위험도가 크게 증가 하였다.

결론: 공여자 말초혈액 조혈모세포 채집에서 는 채집 전 말초혈액 백혈구수, HPC수가 채집실 패군을 예측하는데 유용하며, 환자 말초혈액 조 혈모세포 채집의 경우, 채집 전 말초혈액의 HPC 수가 채집실패군을 예측하는데 도움이 된다고 생 각된다. 이전 조혈모세포 가동화에서 채집에 실 패한 환자가 다시 말초혈액 조혈모세포 가동화를 시도할 경우, 기존의 항암요법과 G-CSF만을 이 용한 가동화 방법은 유용하지 않을 것으로 생각 된다.

감사의 글

저자들은 화순전남대학교병원 헌혈실 오혜숙, 안애자 선생님께 감사드립니다.

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