3D-QSAR Analysis on the Antitrypanosomal Activity of Phenoxy, Phenylthio or Benzyloxy Group Substituted Quinolone Analogues

■ 벌 s i A f r - 허 에 " 가 월후총학

Phenoxy, Phenylthio ^및 Benzyloxy ^{-기가 처환된} Quinolone ^{유도체들의} 항트리파노소마 활성에 대한 3D-QSAR ^분석

명 평 근 • 강 나 나 • 김 상 진 * • 성 낙 도 * *

층남 대 학 교 약학 대 학 약 학 과 , *대 전보건대 학 교 화 장 품 과 학 과 ,

**충 남 대 학 교 농업 생 명 과학 대 학 응용 생 물 화 학 과

(Received April 29, 2010 ： Revised June 26, 2010 ： Accepted June 26. 2010)

3D-QSAR Analysis on the Antitrypanosomal Activity of Phenoxy, Phenylthio or Benzyloxy Group Substituted Quinolone Analogues

Pyung-Keun Myung, Na-Na Kang, Sang-Jin Kim* and Nack-Do Sung**'수

Department of Pharmacy, College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon 305-764, Korea

^Department of Cosmetic Science, Daejeon Health Sciences College, Daejeon 300-711, Korea

**Department of Applied Biological Chemistry, College of Agriculture Life Science, Chungnam National University, Daejeon 305-764, Korea

A b stra ct — Three dimensional quantitative-structure relationships (3D-QSARs) models between structures of phenoxy, phenylthio or benzyloxy substituted quinolone analogues and their antitrypanosomal activity against Chagas disease (Try­

panosoma cruzi) were derived and discussed quantitatively using comparative molecular field analysis (CoMFA) and com­

parative molecular similarity indices analysis (CoMSlA) methods. The optimized CoMFA 1 model (q 으 =0.528 and r^ = 0.964) showed the best statistical results. According to the optimized CoMFA 1 model, the antitrypanosomal activities were depen­

dent on the steric (60.0%) and electrostatic (36.2%) factors of quinolone derivatives. From the contour maps, it is predicted that the activity w ill be increased when sterically favored groups were located in R 4 and position and sterically disfavored groups were located in R 2 position. Also, the positively charged groups on R 2 would be able to increase the antitrypanosomal activities.

Keyw ords □ antitrypanosomal activity, Chagas disease, CoMFA, 3D-QSAR, quinolone analogues

수 면 병 (Chagas 병)은 남 부 와 중 앙아 메리카에서 성 행 하 는 열대 성 질 병 으 로 ^' 으 * 편모 가 있는 원생동물 (Flagellate protozoan )에 속 하는 Trypanosoma cruzvS-}^ ^{병원체에 의해 발병되어 ^'^> 현재 이} 질병에 의해 약 16~18 만 명이 고 통 을 받 고 있을 뿐 아 니 라 ,^

1 년에 5 만명 이상미 사망하 는 것으로 보 고되 고 있 다 .®> 수면병 은 급 성 과 만성의 두 가 지 로 나뉘는데 급성의 경우에 감염된 환자 들 은 증후군이 없이 감 되 는 경우도 있으며 ®* 특히 , 영아식 1 게 처 명적 인 것 으 로 나 타 난 다 .*® 만성의 경 우에 는 환자의 약 30 % 정 도 가 Chagas 심 장 병 으 로 발생하며 심한 경 우에 는 돌 연 사 한다 는 보 고 도 있 다 . 이 러 한 Chagas 병의 증 상 은 기 생 층 균 주 , 숙

^본 논문에 관한 문의는 저자에게로 (전화) 042-821-6737 (팩스) 042-821-6731 (E-mail) [email protected]

주에 감염되는 Yiypamsoma ^{cmzf 의 수 와 숙주의 면역력 그리고} 감염되는데 걸리는 시간 과 그에 따른 숙주의 영양정도와 재감염 가능성 과 같은 많은 요소에 따 라 전파되는 것으 로 추 정 된 다 .^®

감염된 환자의 수 가 많옴에도 불 구하 고 이 병을 완치할 수 있 는 효과적인 약은 없으나 ,^* Chagas 병의 최근 형태에 기초하여 개 발된 이용 가눙한 약품으로는 nitrofurane 의 화합물인 Nifurtimox (Nfx )와 nitroimidazole 화합물인 Benznidazole(Bz) 등이 있다 . 이 약품들은 1970 년대 초기에 확인된 것으로 급성 단계의 Chagas

병 환자의 60% 이상이 치료된 것으로 나 타 났 으 나 만성 단계의

경우에는 식 욕 부 진 , 체중 감 소 , 구 토 , 우 울 증 , 불 면 증 등의 심한

부작용을 가지는 것으로 밝혀졌 다 .^^'^^* 최근에는 이돌 약품의 부

작용과 Hypamsoma ^{cmzr '에 저항현상의 원인 을 관찰하기 위한}

대안으로 megazol 이 실험단계에 있 다 .^®> 뿐 만 아 니 라 , Chagas 병

의 치료를 위히•여 2000 년대 초기부터 Trypanosoma cruzi ^protein

farnesyl-transferase(PFT )률 표 적 으 로 삼 아 Chagas 병에 저항하 는 약품인 tipifam ib 가 연구되기 시작하식 그 부 작 용 등 을 이해 하기 위한 연구 가 지 금까지도 계속되 고 있 다 .^®

QuinoloneS ： 항말라리아 약품인 chloroquine 의 합성 부산물로 부터 nalidixic acid/® 및 l-ethyl-l,4"dihydn>7-methy-l,8-naphthyl- idine-3-carboxylic add 를 발 견 하 면 서 시 작 되 었 다 /®^ Quinolone 은 8 개의 부분으 로 구성된 헤테로 고리 방 향족 화합물로 질 소와 케 론 기 , 그 리 고 카르복실기를 포 함하 는 구 조 이 며 비 뇨 기 계통 전 염 병 , 세포성 전 염병 , 호흡기 계통 견 염 병 , 뼈 관절 전 염 병 , 티 푸스 성 열 병 , 성행위 감 염 증 , ^{견 럽 선 염 , 급성 기관지염 등 을 포} 함면}는 다양한 전염병의 치료 와 예방을 위하쉬 의학 과 수의학에 서 널리 사 용된 항 생물질과 구 조적으로 연관된 화합물로 알려겨 었 다 _2 1 _22) 1980 년 대 에 는 antibacterial 활성 범 위 가 개 선 된 ' nalidixic add 에 flu o rin e i ： 첨가하여 fluoroquinolone 이 라 불리는 화합물을 합성하였다 . 오 그 ^ 그 중 많은 fluoroquinolone 이 특허를 받

^■ 으_며 pefloxacin, enoxacin, fleroxacin 및 ciprofloxacin 포 함 하 는 몇몇은 수요에까지 이르러 오 늘 날 까 지 도 사 용 되 고 있 으며 이와 관련된 약들이 개발 중 이 다 .®^

본 연구에서는 quinolone 유도체돌이 Chagas 병을 유발히는 트 리파노소마를 저해한다는 사실에 근거하여데 phenoxy, phenylthio 또는 benzyloxy 기가 다양하게 치환된 quinolone 유 도체 돌 (1-20) 의 트 러 파 노 소 마 에 대 한 저해 활 성 과 의 관 계 률 3D-QSAR (CoMFA 및 CoMSIA)2®'2^^ 방 법으 로 분 석 하 고 주 로 CoMFA 결

과에 대하쉬 검 토 하 였 다 .

재료 및 방법

분자 모델링

Phenoxy, phenylthio 또 는 benzyloxy 기 로 처 ？!:된 quinolone 유도체들 (1-20 )의 치환기 (Rj-Rg) 번화에 따른 Trypanosoma cruzi

에 대 한 트 리 파 노 소 마 저해 활 성 값 온 문 헌 값 2^>들 을 활 용 하 였 다 . 3D-QSAR 분 석 은 Sybyl 분 자 모델링 소프트웨어 (Ver. 8.1 )를 사 용 하 였 다 . 부가변수로서 분자의 계산된 소수성 (ClogP )값을 포 함 한 조건에서 3D-QSAR 모델의 유 도 과 정 과 조 건 은 전 보 는 유 사 하 였 다 . 3D-QSAR 분석 을 실행하기 위하여 기질 분자의 공통 부 분 (R = H >을 분 자 틀 로 정 하 였 다 . 최 적 화 에너지 값이 가 장 낮 은 안 정 한 분자의 3 차원 형태 는 simulated annealing 방 법 을 이 용 하 여 2 탐 색 하 였 으 며 3 차 원 공 간 에 atom based fit(A F ) 및 field fit(FF) 방 법 으 로 정 렬 을 시 도 하 고 한 예 로 , atom based fit(A F ) 정렬 을 Fig. 1 에 나 타 내 었 다 .

부분최소 자승(PLS) 계산

3 차원 공간상에 정렬된 화합물들의 3D -구조적 특 징 과 생 물활 성 간의 상 관 성 을 부분 최소 자 승 (PLS) 법 2 으 로 계 산 하 였 다 . 최 적의 성 분 수 를 결정하기 위하여 교 차 확 인 방 법 으 로 3D-QSAR 모 델 을 유도하는데 이 용 하 였 다 . 교 차 확 인 된 에 측 성 은 ， 값 (또 는 c f )으 로 표 현 되 며 화 합 물 이 하 나 썩 data set 에서 제 거 되 는 leave-one-out(LOO) 방법을 이 용하 였 고 비 교 차 확인과정으로 상 관 성 에 관 한 값 을 scaling(CoMFA standard & column filtering: 2.0 kcal/mol) 조 건 으 로 실행 시 켜 구 하 였 다 . 따라서 모 델의 .값이 0.90 이 상 , 그 리 고 q 2값이 0.5 이상의 값이 얻어 졌 을 경우에 한 §1 여 유도된 모델이 안 정 성 과 합리적인 에 측성을 갖는 것으로 판 단 한 다 . 이때 성 분 수 가 증가 하 게 되면 값이 커 지게 되기 때문에 data point 의 over fitt in g i ： 괴하기 위하여 가 능 한 적은 수 (3-5 )의 성 분 (component )이 적절하다 . 또 한 , CoMFA 모델에 포함된 구 조 와 활성 사 의 정보돌을 시 각적으로 분 석 하 기 위하여 활성이 가장 큰 화 합 물 (14 )의 구 조 상 (Ri=C2H5, R2=

COOH, R 3 = R R4=R5=PhCH20) 에 CoMFA 장의 등 고 도 (contour map )를 fa v o r: disfevor 의 비율이 80 : 2Q 으로 각각 표시 하 였 다 .

결과 및 고찰

5 까 ''

헬 X

- 월

Fig. 1 - Alignment of the potential energy minimized quinolone structures according to a least-squares atom based fit.

항트리파노소마 활성

Table I 에는 training set 화합물들에 대 한 quinolone 유 도체들

(1-20 )의 계산된 소수성 상 수 (ClogP )와 관 측 된 항 트 러 파 노 소 마

활 성 값 (Ofe.pIsoX 이 하 " 활성값''으로 락 함 )과 최적화 된 CoMFA 1

모델로부터 예측된 활 성 값 (Pm lpl^o), 그 러 고 이 듬 두 값의 처이

값 (A> 을 : 각각 정러하였다 . 이둘 data set 은 규 2 ■가 작고 또 한 , pl^o

range 가 작아서 3D-QSAR 을 분 석 하 기 에 는 적합하 지 않 았 으 나

자 료 가 희소 한 quinolone 유도체둘의 항 트 리 파 노 소 마 활성에 대

한 것이어서 3D-QSAR 분석이 시 도 되 었 다 . 따라서 모델의 예측

성보다는 training set(n=16 )를 대상으로 상관성이 큰 모 델 을 유

도하여 항 트 리 파 노 소 마 활성에 미 치 는 처 환기들의 영 향 을 정량

F 4-CH ； j-phO 4-CH3-phO

F 4-OH-phO 4-OH-phO

F 2,4-DichlorophO 2,4-Dichloro-phO

F 4-Cl-phO 4-Cl-phO

F PhO PhO

F PhO PhO

F PhS PhS

F PhS PhS

F PhS PhS

F PhS F

F PhCH^O PhCH /)

F PhCH^O PhCH /)

F PhCH^O PhCH^O

F PhCH； ,0 PhC H /)

F PhCH^O F

PhCH.O PhCH^O PhCH^O

4.36 4.40 -0.04

3.90 4.01 -0.11

4.64 4.52 0.12

4.50 4.42 0.08

5.42 5.27 0.15

5.02 4.92 0.10

4.37 4.49 -0.12

5.29 5.28 0.01

4.90 5.13 -0.23

4.02 4.03 -0.01

5.54 5.62 -0.08

4.86 4.91 -0.05

5.45 5.46 -0.01

4.29 4.20 0.09

4.29 4.26 0.03

5.33 5.26 0.07

Note: Phenoxy (1-8), phenylthio (9-13) and benzyloxy (14-20) substituted quinolone analogues, predicted value.

크 different between observed and

적 으 로 탐 색 하 고 자 하 였 다 . 그 러 므 로 예 측 성 을 가 늄 하 는 test set(n=4) 이 제 한 적 으 로 설 정 될 수 밖에 없 었 다 . 그 리 고 생체내

에서 quinolone 유도체들의 흡수이행에 영향을 머치는 소수성 상

수 (ClogP) 는 비교적 높 은 편 (3.43~7.97) 이었고 활성값과의 상 관 성 은 매 우 낮 은 편 이 었 다 . 또 한 , benzyloxy- 치환체 (14) 의 활성값 (pl5o=5.54 )이 가장 크고 phenoxy 겨 환 체 (2) 의 휠성값 (pl5o=3.90) 이 가 장 작았으며 이들의 우 1 값은 A 0fc.pl5o=1.64 이 었 다 .

C oM FA 모델

두 가지 정렬방법 (AF 및 FF) 에 따 라 조성의 수 가 3 인 조건에 서 grid(A )의 값을 2.0~2.5 사 이로 번화시킨 결과로부터 유도된 CoMFA 및 CoMSIA 모델돌의 통계값을 Table II 에 모두 나타내

었으나 그 중에서 가장 양호한 최적화된 모델온 CoMFA 1 모델

이었다 (r \v .tf)= 0 .5 2 8 및 r \„ = 0 . 9 6 4 ) . Table III 에는 각 모델들 의 특성장에 대한 상대적인 기 여 비 율 (%)파 training set(Table I) 및 test set(Table IV) 화합물둘의 오 차 (Ave. 및 PRESS>t 정리 하 였 다 . 그 러고 견반적으로 training set 의 오차값이 test set 보 다 작은 값을 나타 내므 로 모든 3D-QSAR 모 델 은 test set 에 기 초한 에측성보다 training set 에 근 거 한 상관성이 우 세 한 모델이 었다 . 특히 , 최적화된 CoMFA 1 모델의 에측성을 판단하기 위하 여 test set 화합물들에 대 한 활 성 값 돌 을 정 리 하 였 고 기 여 비 율 (%)은 입 체 장 (S) 60.0%, 정 견 기 장 (E) 36.2% 및 소 수 성 장 (Hy) 3.8% 로 입체장이 가장 큰 비율을 나타 내었 다 . 앞 서 , 소수성과 활 성값과의 상관성이 극히 낮은 편 이 었 다 는 은 소 수 성 장 (Hy)

Table I I - Summary of the statistical parameters of 3D-QSAR models under two alignments

Model no. Alignments

PLS analyses

Grid (A) Components

^{a) ^} ncv.^b)

SE„,

CoMFA 1 〶 AF 2.0 3 0.528 0.964 0.115 105.682

CoMFA 2 FF 2.5 3 0.531 0.897 0.193 34.860

CoMSIA 1 AF (a =0.3) 2.0 3 0.650 0.928 0.161 51.699

CoMSIA 2 FF (a=0.3) 2.5 3 0.654 0.915 0.176 42.831

Notes: F=fraction of explained versus unexplained variance, attenuation factor=a, ^^cross-validated r expj 요 , * 그 ^non-cross-validated r 요 ,

^^standard error estimate, ^ ^optimized model.

290 명평근 • 강나나 • 김상진 • 성낙도

Table I - Calculated hydrophobicity of quinolones and their observed antitry-panosomal activity against Chagas disease {Trypanosoma cruzi), and predicted activity by optimized CoMFA 1 model for training set

Rs Rt

No. Substituents (R)

3

ClgoP Antitrypanosomal activity (plj^,) Obs. Pred.

； 8

； 4

： 0 '4

4.43 3.43 6.23

h h

h h

e

h h

m e

h h

h

e m

h h

O O O O O

N O O O O O O O O O O

o o o o o o o o o o o o o o o o c c c c c c c c c c c c c c c c

2

H

c

s s

5 5 5

5

5 5 f t

s m

- _

s

5

5_

h

2 2

2 2

2 2

2 2

2

2 2

x

h x

2 2

2 2

c c c c c c c c c c c c c c c c 3 5 7 8 9

20

3 6 4 0 i A i 8 5 2 5 6 6 0

O* 모 PL 50

Fig, 2 - Relationships between observed antitrypanosomal activities (O^s. PI 50 ) of quinolones and predicted antitrypanosomal activities (Pred. by the optimized CoMFA 1 model (Atombased fit), (training set; Pred. ^{pl 5} Q=0.963O^s. PI 50 + 0.174, n=16, s=0.104, F=370.637, r^ = 0.964 & ( f =0.956).

의 기여가 매우 낮았옴을(3.8%) 잘 반영하고 있다. 그리고 Fig.

2에는 관측된 활성값(Ofo.plgo)과 CoMFA 1 모델에 의한 예측된 활성값(Pmiplso) 사이의 관계 (Pmf.pl5o=0.9630fo.pl5o+0.174, n=16, s=0.104, F=370.637, r^=0.964 및 q으 =0.956)를 나타내 었다. 오차의 결과와 그래프로부터 최적화된 CoMFA 1 모델은 상관성이 양호하나 예측성이 낮은 경향을 보였다.

C oM S IA 모델

CoMSIA 모델들은 5개 특성장(입체장, 정견기장, 소수성장, H -

결합 주게장 및 H 결 합 받게장), 두 정렬(AF 및 FF), 조성수(1- 4), grid(1.0~4.0 A)의 조합 및 attenuation factor(a)=0.3인 조건 에서 유도되었으며 (Table II) 가장 양호한 모델은 CoMSIA 1 모 델(r^outf)=0.650 및 =0.928) 이었다. 이 경우, 분자 내 원 자돌과 probe atom들 사이의 거리에 의존적인 a값과 에측성 (또는 eft의 관계로부터 조성수가 3이고 a = 0 .3 일때 가장 높은

값을 나타내었다. 따라서 이 CoMSIA 1 모델은 CoMFA 1 모델에 비하여 F 값이 현저하게 낮았을 뿐 아니라, 상관성도 낮았지만 예측성은 다소 높았다. Table III에는 모델돌의 특성장 에 대한 기여비율(%)과 오차(Ave. 및 PRESS)틀 정러하였다.

CoMFA 모델돌의 경우와 같미 CoMSIA 모델도 test set에 기초 한 에죽성보다 training set에 근거 한 상관성 이 우 세 하 였 다 . CoMSIA 1 모델의 기여비율(%)은 입체장(S) 35.6%, 소수성장 (Hy) 48.1% H •결합 받게장(HA)이 16.3%로 소수성정<>1 가장 큰 기여도를 나타내지만, 입체장과 소수성장이 비숫하였으며 H■결 합 받게장이 가장 작은 비율을 나타내었다. 그러나 전체적으로 CoMSIA 모델보다 통계값이 양호한 CoMFA 1 모델이 최적화 모 델이었으므로 등고도는 CoMFA 1 모델의 정보에 관련한 자료만 을 제시하였다.

C oM FA 등고 도 분석

CoMFA에서는 3차원 공간상에 일정한 간격으로 놓여있는 격 자 원자의 입 체장과 정전기 장으로 표현되지만, 필요에 따라 부 가변수로서 계산된 소수성 (ClogP)을 포함시킨 소수성장 등 , 3종 의 특성장을 나타낸다.^® 따라서 CoMFA의 입체장은 CoMSIA 에서 입체장 및 소수성장으로, 그리고 CoMFA의 정전기장은 기 Different between observed and predicted activities.

COOH F 4-F-phO 4-F-phO 6.62 4.90 4.32 0.58

COOH F 4-CHg-phO 4-CH3-phO 8.08 3.96 4.41 -0.45

COOH F PhS PhS 5.58 4.42 4.39 0.03

COOMe F PhCH^O PhCHgO 4.10 5.08 5.40 -0.32

Table I I I - Relative field contribution ratio (%) for antitrypanosomal activity and error (Ave. & PRESS) of training set and test set by 3D-QSAR models

Model no. Field contribution (%) Training set Test set

S E Hy HD HA Ave. PRESS Ave. PRESS

CoMFA 1"^ 60.0 36.2 3.8

^{- -}

0.080 0.157 0.350 0.642

CoMFA 2 80.4 17.9 1.7

- -

0.128 0.445 0.298 0.510

CoMSIA 1 35.6

-

48.1

-

16.3 0.116 0.309 0.32 0.530

CoMSIA 2 21.5 - 26.7 44.7 7.0 0.105 0.355 0.323 0.584

Notes: S=steric, E=electrostatic, H y= hydrophobic, HD=H-bond donor field, HA=H-bond acceptor field, Ave.= average residual, PRESS= predictive residual sum of squares, 크 스 optimized model.

Table IV - Calculated hydrophobicity of quinolones and their observed antitrypano- somal activity against Chagas disease {Trypanosoma cruzi), and predicted activity by optimized CoMFA 1 model for test set

No. Substituents (R)

3 4 ClogP Antitrypanosomal activity (p l^ )

Obs. Pred. A크 ^

628i5ii

IKldys

C 2 H 5

C 2 H 5

Cy-Pi C 2 H 5

o6

X

t-H

292 명평근 • 강나나 • 김상진 • 성낙도

CoMSIA 에서 정 전 기 장 , H 평 합 주 게 장 및 H ■결합받게장으로 각 각 분 할되어 CoMSIA 에 서 는 5 종의 특 성 장 으 로 표 현 된 다 여 기 에 서 는 3D-QSAR 모 델 중 , CoMFA 1 모델이 CoMSIA 모 델 둘 보 다 압 도 적 으 로 양 호 한 최 적화된 모델이기 때문에 (Table H) 벌도로 CoMSIA 등고도률 논 의할 필 요 가 없 다 . 그 러므로 최적화 된 CoMFA 1 모델의 특성장에 관 한 기 여도 률 시 각 적 으 로 분석 하기 위하여 가 장 큰 활 성 을 나타낸 화 합물 (14 )의 구조상에 등 고 도 롤 나 타 내 었 다 . 기 여 비 율 (% )이 가 장 큰 입 체장 파 정 견 기 장 에 관 한 등 고 도 (Fig. 3 )에서 R ^-와 R j -치환기는 넓은 외 곽부분과 R i -처환기는 입체적으로 클 수 록 (green) 활성을 증 가 할 것 이라는 분자의 성 질 을 나 타 냈 다 . 반면에 R i ， R r 및 R 4 , Kg -치 환 기 는 좁 은 영역에서 입체적으로 작은 (yellow) 치환기 가 도입될수록 활성

Fig. 3 - The steric and electrostatic contour maps (stdev*coeff) by the optimized CoMFA 1 mode! (favor: 80% & disfavor:

20%).

Fig. 4 - CoMFA-HINT contour maps (Left: front view & Right; side view) for hydrophobic field (stdev*coeff) by the optimized CoMFA 1 model (hydrophobic favor: 80%, hydrophilic favor: 2 0 %).

을 증 가시킬 것으 로 설 명 되 었 다 . 또 한 , R ^-처 환기 에 는 양견하을 나 타내 는 치 환 기 가 활성에 기 여 할 (blue) 것 으 로 예 측 되 었 다 . 기 여 비 율 (% )이 가 장 작 은 소 수 성 장 에 관 한 등 고 도 (Fig. 4 )에서 는 Ra ， R 4 -치환기에 친수성이 큰 (cyan) 치 환기 가 그리 고 Rg -치환기 먼 부분의 작은 영역에 소수성 처 환 기 가 활 성 을 증가시킬 것으 로 예 상 되 었 다 . 이 와 같은 분석결과 로 부터 등 고 도 상 특성 장 을 만족하는 quinolone 유도체들이 항 트 리 파 노 소 마 활성을 현 저 하 게 증가시 킬 것으로 관 단 된 다 .

결 론

Phenoxy, phenylthio 또 는 benzyloxy 기 가 치 환 된 quinolone 유 도 체 (1-20) 듬의 정 량적 인 구 조 와 수 면 병 원 균 (Try/wwosoOTa cruziH ^{대한 항트리파노소마 활성간의 3D-QSAR 모델을 CoMFA} 및 CoMSIA 방법으로 유도하고 정량적으로 검토하였다 . 그 결 과 , benzyl-oxy ■치환체 (14) 의 휠성값 (pl5o=5.54) 이 가장 크고 phenoxy- 치환체 (2) 의 활 성 값 (pIjo=3.90) 이 가 장 작 았 다 . 3D-QSAR 모델 중 , 최적화된 CoMFA 1 모 델 ( ( f =0.528 및 1 ^ 0 .9 6 4 )이 가장 양 호한 통계값 을 나타내었으며 활성에 대한 기여비 율(%)은 입체장 이 60.0 %로 가 장 큰 기여 도 를 나 타 내 었고 정전기장은 36.2 %이 었다 . 가 장 큰 활성을 나타 낸 화 합 물 (14) 의 구조상에 나타낸 입 체정허 1 관 한 등고도에서 R i -와 R ； r 처환기는 입체적으로 크고 R 2 - 치환기는 입체적으로 작아이하며 또 한 , R r 치환기는 양전하를 띄 는 치환체이어야 항트리파노소마 활성이 증가할 것으로 예측되었다 .

감사의 말씀

이 논문 은 2 0 1 0 년도 정 부 ( 교육과학기슬부)의 재원으로 한국연

구재단의 지원 을 받아 수행 된 연 구 임 (No. 2010-0001351).

참고문헌

1) Rodrigues, C., Batista, A. A., Aucelio, R. Q., Teixeira, L. R., Visentin, L. D. C. and Beraldo, H. : Spectral and electro­

chemical studies of ruthenium (II) complexes with N^-methyl- 4-nitrobenzaldehyde and N"^-methyl-4-nitrobenzophenone thiose- micarbazone: Potential anti-trypanosomal agents. Polyhedron 27, 3061 (2008).

2) Mezencev, R., Galizzi, M., Kutschy, E and Docampo, R. : Trypanosoma cruzi: Antiproliferative effect of indole phyto­

alexins on intracellular amastigotes in vitro. Exp. Parasitol 122, 66 (2009).

3) Demir, 0. and Roitberg, A. E . : Modulation of catalytic function

by differential plasticity of the active site: case study of

Trypanosoma cruzi trans-sialidase and Ttypanosoma rangeli

sialidase. Biochem. 48, 3398 (2009).

4) Rodigues, E R., Lane, J. E., Carter, C. E., Bogitsh, B. J., Singh, R K., Zimmerman, L. J., Molenda, J. J. and Jones, M. M. : Chelating agent inhibition of Trypanosoma cruzi epimastigotes in vitro. J. Inorganic Biochem. 60, 277 (1995).

5) Choe, Y. C., Brinen, L. S., Price, M. S., Engel, J. C., Lange, M., Grisostomi, C., Weston, S. G., Pallai, R V, Cheng, H., Hardy, L. W, Hartsough, D. S., McMakin, M., Tilton, R. E, Baldinod, C. M. and Craika, C. S. : Development of a-keto-based inhibitors of cruzain, a cysteine protease implicated in Chagas disease. Bioorganic Med. Chem. 13, 2141 (2005).

6) Caetano, L. C., Braza, V, Filipin, M. D. V, Santello, E H., Caetano, L. N., Toldo, M. R A., Caldeira, J. C. and Jr. Prado, J. C. D . : Effects of repetitive stress during the acute phase of Trypanosoma cruzi infection on chronic Chagas disease in rats.

Stress 12, 144 (2009).

7) Otero, L., Vieites, M., Boiani, L , Denicola, A., Rigol, C., Opazo, L., Olea-Azar, C., Maya, J. D., Morello, A., Krauth-siegel, R. L., Piro, 0. E., Castellano, E., Gonzalez, M., Gambino, D. and Cerecetto, H. : Novel antitrypanosomal agents based on palladium nitrofurylthiosemicarbazone complexes: DNA and redox metabolism as potential therapeutic targets. J. Med.

Chem. 49, 3322 (2006).

8) Otero, L., Aguirre, G,, Boiani, L., Denicola, A., Rigol, C., Olea-Azar, C., Maya, J. D., Morello, A., Gonzalez, M., Gambino, D. and Cerecetto, H. : Nitrofurylsemicarbazone rhenium and ruthenium complexes as anti-trypanosomal agents. E. J. Med. Chem. 41, 1231 (2006).

9) Oliveira, E. C., Stefani, M. M. A., Campos, D. E., Andrade, A. L. S. S., Silva, S. A., Rassi, A. and Luquetti, A. 0. : Trypanosoma cruzi stocks isolated from acute Chagas disease patients lead to lethal murine infection. TVansactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 91, 25 (1997).

10) Ricardo, R E, Maria del carmen, S. G., Carlos, G. A., Monteo'n, V M., Reyes, P. A. and Rosales-encina, J. L. : Humoral nitric oxide levels and antibody immune response of symptomatic and indeterminate chagas disease patients to commercial and autochthonous Trypanosoma cruzi antigen. Am. J. Trap. Med.

Hyg. 58, 715 (1998).

11) Juan, M. B., Mar'ia, S. R, H'ector, W R., Alicia, R. E, Julio, E. E., Ricardo, E. E and Patricia, E 0. : Treatment with benznidazole or thioridazine in the chronic phase of experimental Chagas disease improves cardiopathy. Int. J.

Parasitol 29, 733 (2007).

12) Juan, M. B., He'ctor, W R., Alicia, R. E and Julio, E. E. : Trypanosoma cruzi reinfections in mice determine the severity of cardiac damage. Int. J. Parasitol 32, 889 (2002).

13) Castro, J. A., Montalto de Mecca, M. and Bartel, L. C. : Toxic side effects of drugs used to treat Chagas disease (American trypanosomiasis). Hum. Exp. Toxicol. 25, 471 (2006).

14) Silva, J. J. N., Pavanelli, W R., Gutierrez, S. E R., Lima, E C. A., Silva, A. B. E, Silva, J. S. and Franco, D. W. : Complexation of the anti-Tfypanosoma cruzi drug benznidazole improves solubility and efficacy. J. Med. Chem. 51, 4104 (2008).

15) Poli, R, Michele, A. M., Annamaria, B., Renato, A. M., Cristina, N. A., Solange, S. Carlo, R. and Tania Maria, A. D. Z .: Cytotoxic and genotoxic effects of megazol, an anti-Chagas disease drug, assessed by different short-term tests. Biochem. 64, 1617 (2002),

16) Oliver; H., Michael, H. G., Christophe, L. M. J. V and Frederick, S. B. ; The protein farnesyltransferase inhibitor tipifarnib as a new lead for the development of drugs against chagas disease. J. Med, Chem. 48, 5415 (2005).

17) James, M. K., Christophe, L. M. J. V, Mandana, K., Galina, I. L., Michael, H. G. and Frederick, S. B . : Rational modification of a candidate cancer drug for use against chagas disease. J.

Med. Chem. 52, 1639 (2009).

18) Shimoda, K. : Mechanisms of quinolone phototoxicity. Toxicology Letters 102-103, 369 (1998).

19) Lesher, G. Y., Froelich, E. J., Gruet, M. EX, Bailey, J. H. and Brundage, R. P : 1,8-Naphthyridine derivatives. A new class of chemotherapeutic agents. J. Med. Chem. 5, 1063 (1962).

20) Herna'ndez-Arteseros, J. A., Barbosa., J., Compano, R. and Prat, M. D. : Analysis of quinolone residues in edible animal products. J. Chromatography A. 945, 1 (2002).

21) Zafra-Gmez, A., Garballo, A., Ballesteros, 0., Navaln, A. and Garca-Ayuso, L. E. : Simultaneous determination of quinolone antibacterials in bovine m ilk by liquid chromatography - mass spectrometry. Biomed. Chromatogr. 22, 1186 (2008).

22) Iztok, T. : The interactions of metal ions w ith quinolone antibacterial agents. Coordination Chem. 232, 27 (2002).

23) Xiang, M., Weicheng, Z. and Reto, B. : Synthesis, in vitro antitrypanosomal and antibacterial activity of phenoxy, phenylthio or benzyloxy substituted quinolones. Bio. Med.

Chem. 19, 986 (2009).

24) Belal, E, Al-Majed, A. A. and Al-Obaid, A. M. : Methods of analysis of 4-quinolone antibacterials. Talanta 50, 765 (1999).

25) Appelbaum, P C. and Hunter, R A. : The fluoroquinolone antibacterials: past, present and future perspectives. I. J.

Antimicrobial Agents 16, 5 (2000).

26) Cramer, R. D. Ill, Patterson, D. E. and Bunce, J. D. : Comparative molecular field analysis (CoMFA), 1. Effect of shape on the binding of steroid to carrier proteins. /. Am.

Chem. Soc. 110, 5959 (1988).

27) Klebe, G., Abraham, U. and Mietzner, T. : Molecular similarity indexes in a comparativeanalysis (comsia) of drug molecules to correlate and predict their biological-activity. / Med. Chem. ^37, 4130 (1994).

28) Soung, M. K., Lee, Y. J. and Sung, N. D. : 3D-QSARs of

294 명평근 • 강나나* • 김상진 • 성낙도

herbicidal 2-N-phenylisoindolin-l-one analogues as a new class of potent inhibitors of protox. Bull Kor. Chem. Soc. ^30, 613 (2009).

29) Vasan, A. and Komaragiri, S. R. : Comparative analysis of simulated annealing, simulated quenching and genetic algorithms for optimal reservoir operation. Applied Soft Computing ^{9, 274}

(2009)

30) Wold, S., Johansson, E. and Cocchi, M. : PLS-partial least

squares projections to latent structures, in 3D-QSAR in Drug

Design: Theory, Methods and Applications (ed. H. Kubinyi),

ESCOM, Leiden, pp. 523-550 (1993).