Vol. 9, No. 1, March, 2002
C yclophosphamide 충격요법으로 호전된 전신성 홍반성 루푸스에 병발된 폐고혈압
울산대학교 의과대학 내과학교실
최승원・정인두・박종호・박재후・이종수・김진우
─A b s t r a c t─
Cyclophosphamide Pulse Therapy for the Management of Pulmonary Hypertension Associated with Systemic Lupus Erythematosus
Seung Won Choi, M.D., In Du Jeong, M.D., Jong Ho Park, M.D., Jae Hoo Park, M.D., Jong Soo Lee, M.D., Jin Woo Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Ulsan University Hospital, University of Ulsan, Ulsan, Korea
Pulmonary hypertension is an uncommon but serious complication of systemic lupus erythematosis (SLE). Usually its outcomes are ominous and may progress to heart failure and even sudden death. The pathophysiology is still unknown, but several mechanisms, such as pneumonitis, vasculitis, thromboembolism or thrombosis in situ have been proposed. There is no definitive therapy for this condition. Although supportive measures with vasodilators remain the mainstay of treatment, the responses are generally disappointing.
We describe a case of improvement of pulmonary hypertension in SLE treated with cyclophosphamide pulse therapy as documented by hemodynamic data.
Immunosuppressive treatment with cyclophosphamide was effective in this con- dition, suggested an immune mediated pathogenesis.
Key Words ; Cyclophosphamide, SLE, Pulmonary hypertension
＜접수일 : 2001년 10월 18일, 심사통과일 : 2001년 11월 23일＞
※통신저자 : 김이진이우
울산광역시 동구 전하동 290-3 울산대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 052) 250-7020, Fax : 052) 251-8235, E-mail : [email protected]
서 론
전신성 홍반성 루푸스(이하 루푸스) 환자의 약 1 0 %에서 병발되는 폐고혈압은 심부전이나 급사를 초 래하여 환자의 반 이상을 2년 내 사망케 하는 심각한 합병증의 하나이다1 - 3 ). 발병 기전으로는 폐실질의 병 변이나 혈관염, 혈전증 및 혈전 색전증 등이 추정되는
데1 , 2 ), 원발성 폐고혈압(이하 P P H )과 임상 양상과 병
리 소견에서 많은 유사점을 보인다4 , 5 ). 현재까지도 확 정된 치료 원칙이 없어 P P H와 유사한 방법으로 조절 하는데 즉, 산소나 이뇨제 등의 대증 치료와 함께 혈 관 확장제인 칼슘 길항제, 안지오텐신 전환효소 저해 제(이하 ACE-inhibitor) 및 프로스타시클린(이하 P G I2) 등이 일차적으로 사용된다1 , 6 , 7 ). 또한 혈전과 관 련된 경우는 항응고제가 병용되며, 드물게는 폐장 이 식이 시도되기도 한다1 , 8 , 9 ). 그러나 이들의 치료 효과 는 일관적이지 못하며 더욱이 폐고혈압의 정도가 심 한 경우는 치료에 반응하지 않는 경우가 많다1 0 ). 최근
스테로이드나 cyclophosphamide, azathioprine과 같은 면역억제제를 사용하여 폐고혈압이 호전된 경우 가 외국에서는 소수 보고되었으나1 1 - 1 3 ), 아직 국내 보 고는 없다. 이들 약제의 치료 기전이 명확히 규명되지 는 않았으나 폐고혈압의 원인으로 면역 염증에 의한 손상이 의심된다면 사용을 고려해 볼 수 있다.
저자들은 폐고혈압이 병발된 루푸스 환자에게 일 차적으로 칼슘 길항제와 스테로이드를 투여하였으나 폐고혈압이 더욱 악화되었고, 이후 c y c l o p h o s- phamide 충격요법을 시행한 후 증상의 호전과 함 께 폐동맥 혈압이 현저히 감소된 것을 심도자술을 통해 증명하였기에 보고한다.
증 례
환이자 ; 3 6세 여자 주이소 ; 호흡곤란과 흉통
현병력 ; 환자는 2년 전부터 찬 곳에 노출되면 손가 락 끝이 하얗게 변하는 것을 제외하고는 건강하게 지
Fig. 1. Doppler echocardiographic findings. A . Doppler recording of tricuspid regurgitation shows peak velocity (Vmax) of 3.85 m/sec.
The estimated systolic pulmonary arterial pressure (SPAP) is 64mmHg. B . After 5 months therapy with vasodilator and cor- ticosteroid, the Vmax is increased to 4.7 m/sec. C . Six months of cyclophosphamide pulse therapy result in decrease of estimat- ed SPAP to 39mmHg.
A
C
B
내던 중 3개월 전부터 호흡곤란이 발생하여 인근 병원 에서 고혈압 진단 하에 치료를 받았다. 항고혈압제 투 여에도 불구하고 호흡곤란이 더욱 심해졌으며 내원 당 시에는 계단 한층을 오르기 어려울 정도로 숨이 차고, 가슴이 답답하며, 흉통이 나타났다(NYHA func- tional class III).
과거력 ; 심장이나 신장의 질환을 앓은 적은 없었 으며, 최근에 복용한 항고혈압제를 제외하고는 피임 약이나 식욕저하제 및 기타 약제를 복용하지 않았다.
가족력 ; 특이사항 없음
진찰 소견 ; 내원시 혈압 160/120mmHg, 맥박 7 2 회/분, 호흡 2 4회/분, 체온 3 7 . 0°C 이었다. 만성 병 색을 띄었고 양 볼에는 홍반이 관찰되었으나 구강 내 궤양은 없었다. 경정맥 확장은 뚜렷하지 않았으며 촉 지되는 임파절은 없었다. 흉부 진찰에서 호흡음은 정 상이나 현저한 P2 음과 함께 좌측 흉골연 부위에서 수축기 잡음(grade II/VI)이 청진되었다. 복부에서 장음은 정상이었고 간이나 비장의 종대 및 압통, 반발 통은 없었다. 말초 관절의 부종이나 열감은 없었고 신
경학적 검사에서도 이상 소견은 발견되지 않았다.
검사 소견 ; 말초혈액 검사는 혈색소 12.5g/dl, 백 혈구 2 , 8 0 0 / m m3, 혈소판 1 6 7 , 0 0 0 / m m3 이었으며 PT (prothrombin time)과 aPTT (activated par- tial thromboplastin time)는 정상 범위이었다. 생화 학 검사는 총단백 7.8g/dl, 알부민 3.3g/dl, BUN 1 8 . 6 m g /㎗, 크레아티닌 1 . 0 m g /㎗, 총빌리루빈 1.1mg/dl, AST 28 IU/L, ALT 18 IU/L이었다. 혈 청 검사에서 HBsAg 음성, anti-HBsAb 양성, VDRL 음성, 류마티스 인자 양성, 항핵항체 양성( 1 : 160, speckled type), anti-dsDNA 양성, anti Ro/SS-A 양성, anti La/SS-B 양성이었고, anti- R N P와 anti-Sm, ANCA 및 항인지질 항체는 음성 이었으며, 혈청 보체 C3 30.0mg/dl (60-116), C4 7.7mg/dl (10-40)이었다. 요 검사 상 단백( + + )과 잠 혈( + + )이 관찰되었고, 24시간 요단백은 3 6 1 m g이었다.
심폐 검사 소견 ; 폐기능과 단순 흉부 방사선 및 관류 폐스캔은 정상이었다. 심전도는 V 1부터 V 4에 걸쳐 T파 역전( i n v e r s i o n )을 보였으며, 심초음파 Fig. 2. Right cardiac catheterization findings. A . Right cardiac catheterization reveals a pulmonary arterial pressure of 68/34mmHg (mean 45). B . After 6 months treatment of cyclophosphamide infusion, right cardiac catheterization shows a pulmonary arterial pressure of 39/12mmHg (23).
A B
결과 좌심실의 크기와 수축력은 정상이고 심낭 이상 은 없었으나 우심실과 폐동맥의 확장과 함께 삼첨판 부전(grade I)이 관찰되었다. Doppler 상 p e a k velocity (이하 V m a x )가 3 . 8 5 m / s e c로 수축기 폐 동맥압(이하 SPAP) 예측치가 6 4 m m H g인 폐고혈 압 소견을 보였다(그림 1A). 우측 심도자술을 시행 한 결과, 폐동맥압이 68/34/45mmHg (수축기/이완 기/평균), 폐모세혈관 쐐기압(이하 PCWP) 10/4/8 m m H g이었으며 폐혈관 촬영에서 혈전 소견은 관찰 되지 않았다(그림 2 A ) .
경과 ; 환자는 루푸스에 병발된 폐고혈압으로 진단 되었고 nifedipine (60mg/day)과 p r e d n i s o l o n e ( 0 . 5 m g / k g / d a y )을 투여하였으나 증상이 더욱 심해졌 다. 치료 5개월 후 재시행한 심초음파 결과, 삼첨판 부전이 grade 2로 심해지고 Vmax 4.7 m/sec, SPAP 예측치가 9 3 m m H g로 폐고혈압이 악화된 소견 을 보였다(그림 1B). 이후 환자는 cyclophos- phamide 충격요법( 5 0 0 m g / m2, monthly)을 받았으 며 호흡곤란과 흉통이 서서히 호전되는 양상을 보였 다. 여섯 차례의 cyclophosphamide 충격요법 후 증 세가 호전되어 일상 활동이 가능해졌고(NYHA functional class I), 심초음파 상 SPAP 예측치는 3 9 m m H g이었으며(그림 1C), 심도자 결과에서 폐동 맥압이 3 9 / 1 2 / 2 3 m m H g으로 감소하였다(그림 2 B ) . 이후 환자는 3개월 간격으로 cyclophosphamide 충격 요법을 시행하고 있으며 증상의 재발없이 경과 관찰 중에 있다.
고 찰
본 증례는 스테로이드와 칼슘 길항제의 치료에 반 응하지 않았던 루푸스에 동반된 폐고혈압 환자에게 cyclophosphamide 충격요법을 시도하여 호전된 경 우이다. 폐고혈압은 루푸스 환자의 10% 정도에서 발생하는데, 뚜렷한 치료법이 없어 5년 생존률이 3 5 %에 불과할 만큼 예후가 불량하다2 , 4 ). 루푸스 발 병 후 폐고혈압이 진단되는 기간은 평균 2 . 4년이지 만 일부 환자는 다른 전신 증상보다 선행되기도 한다
1 4 ). 아직까지 정확한 병인이 규명되지 않았으나 발병
과 관련되는 요인으로는 루푸스 폐렴과 같은 폐실질 의 병변이나 혈관 수축, 혈관염 및 혈전 등이 있는데 실제로 많은 환자에서 폐의 이상 소견이 발견된다1 ).
폐고혈압이 있는 루푸스 환자의 3/4 이상에서는 레 이노 현상이 동반되는데3 , 1 0 ), 이는 폐고혈압이 없는 경우에 비해 현저히 높은 것이어서 폐고혈압이 혈관 수축과 관련이 있음을 추측케 한다. 또한 혈관 수축 물질인 endothelin (이하 E T )의 혈중 농도가 폐고 혈압 환자군에서 높으며, 혈관 내피의 E T - 1 mRNA 표현이 증가하였다는 결과3 ) 역시 혈관 수축 의 병인 가능성을 뒷받침한다. 그 외에도 항인지질항 체가 있는 경우는 혈전 형성이 원인으로 작용한다는 견해가 있으며1 , 9 ), 일부 환자의 조직에서 관찰되는 혈
관염1 4 ) 소견이나 antiendothelial cell antibody의
존재는1 5 )폐고혈압의 원인으로서 폐혈관의 면역적 손
상의 가설을 가능케 한다.
폐고혈압이 생긴 혈관의 병리 소견은 시기에 따라 차이를 보이는데, 급성기에는 섬유소양 괴사나 혈관 염을 보이다가 만성화가 되면 내막의 섬유화와 평활 근의 비후 및 탄성층의 변성 등이 관찰된다4 , 5 ). 특히 혈관염이 있는 경우, 혈관 내피에서 a n t i - D N A나 류마티스 인자가 포함된 면역복합체의 침착이 관찰 되기도 한다1 4 ). 그러나 이러한 소견은 폐고혈압이 없 는 환자의 일부에서도 나타나므로, 이들 항체의 병 인으로서의 역할 여부는 뚜렷하지 않다.
현재까지 루푸스에 병발된 폐고혈압의 특효약은 개 발되지 않았으며 혈관 확장제와 항응고제 및 심부전에 대한 대증 요법이 치료의 근간을 이룬다. 가장 널리 사 용하는 약제는 칼슘 길항제나 ACE-inhibitor, PGI2, 및 prostaglandin E1등인데, 이들은 폐혈관의 수축을 억제하여 효과를 발휘하는 것으로 치료 효과는 혈관 이 완의 가역성 정도에 좌우될 것으로 추정된다7 ). 하지만 많은 환자에서 이들 약제의 효과를 예측하기 어려우며 치료 결과도 만족스럽지 못한 경우가 많은데 특히 폐고 혈압의 정도가 심한 NYHA functional class III나 I V의 경우 더욱 그러하다1 0 ). 최근에는 스테로이드나 다 른 면역억제제를 치료에 시도하였다는 보고가 일부 있 는데, 그 중 혈관염이나 루푸스 폐렴 등이 동반되어 폐 혈관의 면역적 손상의 가능성이 있는 환자에게 스테로 이드와 cyclophosphamide 혹은 a z a t h i o p r i n e을 병합 치료하여 호전을 보인 경우가 있다1 1 - 1 3 ). 아직 폐고혈압 의 치료로 정립된 cyclophosphamide 투여 방법이 없 으므로 본 증례는 Groen 등1 1 )의 보고한 바와 같이 4주 간격으로 여섯 차례의 충격요법을 시행하였고 다시 3 개월 간격으로 투여 중에 있다.
다양한 요인이 폐고혈압과 관련된 만큼 환자 개개 인마다 병리 기전이 상이할 것으로 추측되므로 그에 따라 다른 치료 방침이 적용되어야 할 것으로 생각 된다. 특히 면역적 손상에 의한 폐고혈압이 의심되 는 경우라면 면역억제제의 사용을 적극적으로 고려 할 수 있다. 본 증례는 2년 전부터 레이노 현상이 있었고 혈청과 방사선 검사에서 폐실질의 병변이나 폐혈관 혈전의 증거는 없었으나 칼슘 길항제와 스테 로이드 치료에는 반응하지 않았고 이후 c y c l o p h o s- phamide 투여 후 극적으로 호전되어 면역적 손상 에 의한 폐고혈압의 가능성을 시사하였다.
요 약
루푸스에서 병발되는 폐고혈압은 불량한 예후를 시 사하는 심각한 합병증의 하나이다. 현재의 혈관확장제 와 항응고제 등의 치료 방법은 많은 경우에서 그 효과 가 만족스럽지 못하다. 최근에는 면역 억제제를 단독 혹은 병합 사용하여 효과를 보였다는 보고가 일부있는 데, 폐고혈압의 원인으로 혈관염이나 면역반응에 의한 손상이 의심된다면 이를 치료에 시도할 수 있다.
저자들은 스테로이드와 칼슘 길항제 치료에 반응 하지 않던 루푸스에 병발된 폐고혈압 환자에서 cyclophosphamide 충격 요법 후 현저한 증상의 호 전과 함께 혈역학적 개선을 증명하였기에 보고한다.
R E F E R E N C E S
11 ) Orens JB, Martinez FJ, Lynch JP. Pleuropul- monary manifestations of systemic lupus ery- thematosus. Rheum Dis Clin North Am 1 9 9 4 ; 2 0 : 1 5 9 - 9 3 .
12 ) Asherson RA, Higenbottam TW, Dinh Xuan AT, Khamashta MA, Hughes GRV. Pul- monary hypertension in a lupus clinic: Expe- rience with twenty-four patients. J Rheuma- tol 1990;17:1292-8.
13 ) Shen JY, Chen SL, Wu YX, Tao RQ, Gu YY, Bao CD, et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 1999;18:147-51.
14 ) Fayemi AO. Pulmonary vascular disease in systemic lupus erythematosus. Am J Clin Pathol 1976;65:284-90.
15 ) Haupt HM, Moore GW, Hutchins GM. The lung in systemic lupus erythematosus: Analy- sis of the pathologic changes in 120 patients.
Am J Med 1981;71:791-8.
16 ) Mahowald ML, Weir EK, Ridley DJ, Messner RP. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: effect of vasodilators on pul- monary hemodynamics. J Rheumatol 1985;12:
7 7 3 - 7 .
17 ) Robbins IM, Gaine SP, Schilz R, Tapson VF, Rubin LJ, Loyd JE. Epoprostenol for treat- ment of pulmonary hypertension in patients with systemic lupus erythematosus. Chest 2 0 0 0 ; 1 1 7 : 1 4 - 8 .
18 ) Anderson NE, Ali MR. The lupus anticoagu- lant, pulmonary thromboembolism and fatal pulmonary hypertension. Ann Rheum Dis 1 9 8 4 ; 4 3 : 7 6 0 - 3 .
19 ) Asherson RA, Oakley CM. Pulmonary hyper- tension and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1986;13:1-5.
1 0 ) Fahey PJ, Utell MJ, Condeni JJ, Green R, Hyde RW. Raynaud’s phenomenon of the lung. Am J Med 1984;76:263-9.
1 1 ) Groen H, Bootsma H, Postma DS, Kallenberg CGM. Primary pulmonary hypertension in a patient with systemic lupus erythematosus:
Partial improvement with cyclophosphamide.
J Rheumatol 1993;20:1055-7.
1 2 ) Morelli S, Giordano M, De Marzio P, Priori R, Sgreccia A, Valesini G. Pulmonary arterial hypertension responsive to immunosuppressive therapy in systemic lupus erythematosus. Lupus 1 9 9 3 ; 2 : 3 6 7 - 9 .
1 3 ) Pines A, Kaplinsky N, Goldhammer E, Olchovsky D, Frankl O. Corticosteroid respon- sive pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 1982;1:301-4.
1 4 ) Quismorio FP Jr, Sharma O, Koss M, Boylen T, Edmiston AW, Thornton PJ, et al. Immuno- pathologic and clinical studies in pulmonary hypertension associated with systemic lupus ery- thematosus. Semin Arthritis Rheum 1984;13:
3 4 9 - 5 9 .
1 5 ) Yoshio T, Masuyama J, Sumiya M, Minota S, Kano S. Antiendothelial cell antibodies and their relation to pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1 9 9 4 ; 2 1 : 2 0 5 8 - 6 3 .
