제 4장. 혈관확장제 및 협심증 치료제
학습목적:
항협심증 약물의 작용 및 작용기전을 이해하고, 협심증 원인유형에 따른 적절한 치료제를 선택한다.학습목표:
1. 기본적인 항협심증 약물(질산염제제, 칼슘차단제, 베타 차단제)의 심장 산소소비를 감소시키는 기전 설명 2. 협심증의 통증을 완화시키기 위한 치료방침 기술
3. 협심증 치료에 병합요법의 효과가 좋아지는 경우와 그 이유
혈관확장제
:Ca-통로 차단제,
K-통로 개방제(cromokalim, lemakalim, pinacidil, minoxidil, diazoxide), Cyclic nucleotide 증가 제제; (cAMP ↑; β-R 효능제, PDE 억제제,
cGMP ↑; nitroprusside, natriuretic peptides, nitrates), 교감신경 긴장도 혹은 수용체 억제제; 중추성 효능제, 말초 α-수용체 길항제 RAA system 억제제; Renin 억제제, ACEI, Ang II 길항제(ARB)
협심증 치료: Nitrates, Ca-통로 차단제; 혈관확장제제
β-수용체 차단제(not vasodilator, but useful in prophylaxis)
New group: 심근 대사 변경 약물(지방산 oxidation 억제제), 선택적 심박 억제제 등 statin 계; 죽상경화 질환의 장기간 치료에 매우 중요
Angina pectoris
: 심근의 허혈(ischemia)에 의한 대사물 축적에 따른 심한 흉통1) Type: Classic(죽상경화성); effort angina, or silent or ambulatory ischemia without pain 만성관상동맥질환 Variant(Prinzmetal, 관상혈관 연축), 및
Unstable type(ACS) ; 심외막 관상동맥 긴장도 증가 혹은 죽상경화판 근처 혈소판 응집 (급성 관상동맥증후군=ACS: UA/NSTEMI/STEMI)
2) 심근의 산소요구량(requirement 혹은 consumption)과 공급량 간의 불균형은 a. 관상동맥의 협착
b. 관상동맥 긴장도 비정상 c. 혈소판 응집 혹은 혈전 형성
d. 심장 work 증가(육체적 운동 및 교감신경 방출) 등에 기인한다.
3) 치료:
목표; 협심증 개선(통증 감소) 및 운동 내성 증가
(1) 운동형: 산소 요구량 감소; 심근 work 감소(nitrates & Ca-차단제, β-차단제)와 심근 대사를 ATP당 산소가 덜 필요한 기질로 바꿈 산소공급량 증가; nitrates 및 Ca-차단제
(2) (변)이형: 관상동맥 연축 역전; nitrates & Ca-차단제
(3) 불안정형: 항혈소판제, 항응고제, 혈관확장제, β-차단제, 지질저하제(statins), ACE억제제
협심증의 병태생리학:
심근 산소요구량 결정요소:
심근 산소 소비의 주요 3대 결정인자;
a. Wall stress or tension(벽장력); 심실내압, 심실 반경, 심실벽 두께
(심근 벽장력 = 전부하 및 후부하; 심실용적 및 동맥 저항에 영향 받음) 심근 벽장력 = @ 심실내압 x 심실반경 (Laplace 법칙)
b. 심장박동수 및 심근수축력;
Commonly used index = double product (= HR x systolic BP)
관상동맥 혈류 및 심근 산소공급 결정요소:
관상동맥혈류는
a. 관류압(대동맥 이완기 압력) 및 이완기(diastole) 기간에 직접 관련 b. 관상동맥 저항에 역비례
저항의 결정요소: 주로 내인성 인자(대사산물 및 자율신경 활성), 여러 가지 약물 대사성 자동조절(adenosine, lactic acid, H ion, K ion, 및 PG) ANS(교감신경 활성증가 -> 대사활성 증가 -> 관상혈류 증가) (그러나 cardiac work도 증가) 관상동맥 내피손상; 확장 능력(NO) 변동 및 혈관저항성 증가(CA)
혈관 긴장도 결정요소:
심근 벽장력 = 소동맥 및 정맥 긴장도에 의해 결정
Arteriolar tone; 말초저항과 동맥압 조절 - 동맥압이 systolic wall stress 결정
Venous tone; 소정맥 내 혈액 저류(격리) 및 정맥환류 조절 - 정맥압이 diastolic wall stress 결정 혈관민무늬근 수축과 이완 조절:
이완방법(그림 12-1, 12-2):
A. cGMP 증가; NO(effective activator of soluble guanylyl cyclase), Nitrates, Na-nitroprusside B. 세포내 칼슘 감소; Ca-통로 차단제
C. 혈관 민무늬근 세포막 안정화 혹은 탈분극 예방; K-통로 개방제(minoxidil, diazoxide) D. 혈관세포 내 cAMP 증가; β2-R 효능제와 fenoldopam(D1 agonist)
I. 협심증 치료제의 기초약리 1. 유기질산염
(organic nitrates)1) 화학:
Nitrate ester= - C -O- NO2; nitric acid의 polyol esters
Nitroglycerin(glyceryl trinitrate); 중등도 휘발성 액체 - 플라스틱 면에 흡착
(밀폐된 유리병에 넣어 냉장 보관함; 3개월마다 다시 처방) (Nitro= - C - NO2)
Isosorbide dinitrate; 고형(solids)
Nitrite ester= - C -O- NO; nitrous acid의 ester Amyl nitrite; 매우 휘발성이 강한 액체
모두 동일 작용 기전과 독성을 갖는다(∴ 치료 mode와 약물 선택은 약동학적 요소가 좌우).
NO(nitric oxide) 유리, 교차내성(cross-tolerance) 유도
2) 약동학:
a) Nitrates;
Nitroglycerin 및 isosorbide dinitrate
흡수: 생체이용률; 매우 낮다 (ex: isosorbide dinitrate 생체이용률 = < 10-20%).
설하 투여 => 초회통과 효과를 피해 유효치료 농도에 빠르게 도달
Nitroglycerin & isosorbide dinitrate: 효율적으로 흡수- 몇 분 내에 혈중 치료농도에 이름 투여 총량은 제한적(∴ 작용시간 15~30 min) 더 긴 작용이 필요하면 경구로 투여
볼(buccal) 및 경피용 제제: 서방형
대사: 간에서 organic nitrate reductase에 의해 단계적으로 nitrate가 제거되어 불활성화 됨 (지용성을 수용성 대사산물로 바꿈): 광범한 first pass effect
unchanged nitrate; 2~8분의 T1/2
partially denitrated form; longer T1/2 (up to 3 h)
dinitro 형; 상당한 혈관확장 효능(nitroglycerin 경구투여 시의 대부분의 치료효과 제공) Isosorbide mononitrate; Isosorbide dinitrate형의 활성형 대사물
glucuronide 축합 -> denitration to isosorbide-2-mononitrate & -5-mononitrate isosorbide-5-mononitrate{= 활성대사물(T1/2= 2~5 h)}; 생체이용률(100%)이 매우 좋다.
두 대사물 모두 혈관확장 및 항협심증 활성이 있고, 수용성으로 신장을 통해 배설됨
b) Nitrites:
Amyl nitrites; 휘발성이 큰 액체로 흡기를 통해 빠르게 흡수(초회통과효과를 회피) 깨지기 쉬운 유리 앰풀로 이용; 보호용 천으로 덮여 있음
불쾌한 냄새를 갖고 있고, 심한 혈압하강, 실신 및 빠른맥을 초래하여 현재 협심증에 사용되지 않고 있음
Sodium nitrites; more toxicologic agents - 방부제
3) 약력학:
(1) 민무늬근에서 작용 기전: 혈관민무늬근에 존재하는 nitrate 수용체와 상호작용(Nitrate R= SH 기) Nitrates -> glutathione-s-transferase에 의해 denitrated -> free nitrite 유리 -> NO로 전환 NO(혹은 S-nitrosothiol 유도체): guanylyl cyclase 활성화 -> cGMP 생성
a. cGMP dependent PK 자극 -> MLC phosphatase의 인산화 -> MLC 탈인산화 -> 혈관확장
b. PGE2 및 PGI2 생성을 촉진 c. 과분극 유도
(2) 조직별 약리작용: 기 존재하는 근육긴장도에 관계없이 모든 형태의 민무늬근을 이완시킴 a. 혈관민무늬근(정맥 > 큰 동맥 > 소동맥 및 precapillary sphincter;
일부는 반사반응 때문에 그리고 일부는 혈관마다 NO를 유리하는 능력이 다르기 때문) ① 정맥 이완: 협심증에서 질산염의 primary effect
정맥이 심하게 이완되면 정맥용량이 증가되고, 심실 전부하가 감소한다.
VR(심장 전부하) 감소 -> 좌심실 압력 및 용적 감소 -> 심근의 wall tension 감소 -> 산소 요구량 감소
(심장 크기 및 폐혈관 압력이 상당히 감소)
(심부전증에서 전부하가 높기 때문에 전부하를 감소시켜 CO에 대해 편익효과를 갖는다) 정맥 용량(capacitance) 증가 -> 심한 체위성 저혈압이 발생하여 실신을 일으킬 수 있다.
② 고용량에서 유연성 증가로 큰 동맥(대동맥 포함) 확장 -> 후부하 감소 -> 산소요구량 감소 측두동맥과 수막동맥 박동과 관련된 주율성박동(throbbing) 두통은 동맥 확장 때문 안면 및 목 부위 동맥 확장 -> 홍조
혈압 및 심박출량 감소 --> 창백, 쇠약(직접작용)
간접효과: 동맥압 감소에 따른 압수용체와 호르몬성 기전에 의해 발생하는 보상반응으로 구성 교감신경 반사 활성화(간접작용) -> 반사성 빈맥 및 수축력 증가
-> 산소 요구량 증가
RAA 계 활성화-> 염분 및 수분 축적(중간시간 혹은 장시간형 질산염에서 발생) 보상반응이 내성 발생에 기여
③ 심장외막 관상동맥 확장(관상동맥 연축 감소시킴);
정상인은 관상동맥 혈류가 증가하나(O2 supply), 협심증에서는 미약함 (collateral branch가 있으면 이 곁가지의 확장으로 혈액공급을 증가시킬 수 있음)
④ 정상조직으로부터 허혈 부위(심내막하)로 혈류 재분포 <- 심장 강 내의 수축기 및 이완기 압력 ↓ * 심장: NO에 의한 약한 심근수축 억제 효과
b. 기타 민무늬근 이완; 기관지, 위장관 및 비뇨생식기; 짧게 작용을 나타낸다.
발기조직; 발기 강화
c. 혈소판에 대한 작용: NO-유리 -> cGMP 증가 -> 혈소판 응집 감소(unstable angina) 그러나 심근경색증에서 생존 편익효과는 증명된 바 없음
d. 기타 작용;
Na-nitrites; 위장관 점막 자극, metHb 생성(산소 친화성이 매우 낮음), nitrosamine 생성 방부제로 사용(고기)
수유기 유아; nitrate -> nitrite(아질산); 혈색소(Hb)내 ferrous ion(Fe2+)을 ferric state(Fe3+)로 산화(MetHb) -> 가성청색증, 조직 산소부족 및 사망 cyanide 중독에 사용(그 외 Na2S2O3, hydroxocobalamin, methylene blue)
4) 독성 및 내성:
a. 급성 유해작용:
유기 질산염 주요 급성 독성(혈관확장 때문): 체위성 저혈압, 빠른맥 및 주율성 박동 두통(
throbbing headache; temporal & meningeal a.) 뇌압 상승 시에는 금기
b. 내성: 질산염의 지속적인 노출로 발생(장시간 작용제를 경구 및 경피 투여 시, 지속적인 정맥투여 시) nitroglycerin이 nitroprussides나 다른 nitrates에 비해 더 예민하게 발생
화약 공장 노동자: 고농도의 질산염(휘발성 유기질산염)에 노출 -> 내성 발생
월요일 아침에 두통 및 일시적인 현기증 유발 - 하루 정도 지나면 증상 소실(내성) - 노출이 없는 주말에 내성 소실되었다가 월요일에 증상 재발
의존성이 보고되었으나 생리학적(육체적) 의존성은 증명된 바 없다.
내성 발생기전; 아직 완전히 밝혀지지는 않음(multiple mechanisms)
① nitrate 수용체에 SH 결핍 결과(nitrate-유도 SH group의 산화) -> NO 유리감소 N-acetylcysteine(thiol 포함하는 화합물); 내성을 부분적으로 역전시킴
② oxygen free radical 생성 증가
③ CGRP(calcitonin gene-related peptide; 강력한 혈관확장제)의 이용도 감소 ④ 전신적 보상반응: 초기 반사성 교감신경 활성화
하루 이상지나 신경 호르몬(RAA) 활성화: 나트륨 및 수분 축적 내성을 예방하거나 감소시키기 위해 유지요법으로 투여되는 서방형 제제; 투여 사이에 최소 8시간의 nitrate-free-period 필요 (24시간 이상 작용하는 경피용 제제; full hemodynamic effect = 6-8h)
c. Nitrate 및 nitrite의 발암성:
Nitrosamine(R2-N-NO); 아민과 nitrates 및 nitrites의 조합으로 형성 동물에서 강력한 발암물질(인간에서 증명되지 않음), 그러나
식도와 위암의 발생빈도와 음식 내 질산염 함량(다른 음식문화) 간에 강한 역학적 상호관계 nitrosamine; tobacco & cigarette smoke에서도 발견
5) 임상 효과에 대한 기전:
(1) 운동협심증에 대한 질산염 효과:
정맥환류 감소 -> 심장 내 용적감소; 주요 혈류역학적 효과 동맥압 감소
--> 심실내압 및 좌심실 용적 감소; 벽장력 감소(Laplace 식)와 심근 산소요구량 감소와 관련 심외막 관상동맥 직경을 일관성 있게 증가 - 작지만 관상동맥 저항성 감소
(2) 변이형 협심증에 대한 질산염 효과:
심외막 관상동맥 민무늬근 이완과 관상동맥 연축을 경감함으로써 변이형 협심증에 유익 (3) 불안정형 협심증에 대한 질산염 효과: 정확한 기전은 불명확
심외막 관상동맥의 확장과 동시 심근산소 요구량 감소 혈소판 응집 감소
6) 질산염의 임상사용:
a. 설하; 급성발작의 긴급예방 및 치료
nitroglycerin, isosorbide dinitrate; 초회통과 효과(1st pass effect)를 피할 수 있다.
작용 시간이 20~30분으로 짧아 치료 유지용으로는 부적합
b. 경구; 협심증 발작에 대해 편리하고 장기간에 걸친 예방 - 내성 유발 가능성 느리게 흡수되는 형; Nitroglycerin, Isosorbide dinitrate, Erythrityl tetranitrate c. 정맥; 약효가 신속히 나타날 수 있지만, 투여 중단 시 혈류역학적 효과가 빠르게 소실.
용도; ① 관상동맥의 연축(spasm) 및 불안정형 협심증 치료 ② 관상동맥 우회술 중이나 후에 고혈압 조절
③ 급성 폐부전과 관련이 있는 폐성 고혈압 조절
d. Nitroglycerin ointment(2%) 및 discs; 점진적으로 흡수되므로 야간 협심증 관리 및 장기간의 예방 목적으로 사용
e. Buccal; 느리게 유리되는 제제를 통해 협심증 단기 예방에 이용 f. 흡입; amyl nitrite(초회 통과효과를 피할 수 있다)
* 기타 Nitro-vasodilators:
Nicorandil:
nicotinamide nitrate ester - NO에 의한 작용 pre- and after-load 감소coronary a. 확장
cardiac KATP-channel의 활성화 -> preconditioning -> myocardial protection
2. 칼슘 통로 차단제 1) 세포의 칼슘 조절:
①⑨ Na-Ca exchange(원형질 혹은 mitochondria 막) ② R-operated channel (by ligand-binding)
③ Voltage dependent Ca-channel(T 12-4); L, T, N, P, Q...
l-type channel: α1(pore-forming, DHP 계 차단제 결합 부위), α2, γ, δ subunit로 구성 Verapamil, diltiazem; DHP 결합부위 근처에 결합하여 allosteric affection ④ Stretch-operated channel
⑤⑦⑧ Ca-pump(원형질, 미토콘드리아, 혹은 SR 막); Ca-ATPase ⑥ Ca-유리 통로(SR); ryanodine 수용체(RyR1, 2, 3)
MITONa+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Na+
①
Ca2+
ATP
Ca2+
⑨
Ca2+ ④
② ROC
Ca2+
SR
⑤
⑥
⑦
CM ATP
③
⑧
IC EC
2) 화학:
칼슘 통로 길항제의
분류
:Type 1: a. Diphenylalkylamines; Verapamil 및 그 유사체(tiapamil, gallopamil) b. Benzothiazepine; Diltiazem
작용; ① 전도를 늦추고 불응성을 연장(방실 결절) ② 심근 수축력 억압
③ 강력한 관상동맥 확장제
Type 2: Dihydropyridine(DHP); Nifedipine(prototype), nitren., nicar., felo., amlo.
작용; ① 더 강력한 혈관확장제; 심박수를 반사성으로 증가시킴 ② 관상동맥을 확장시키나, 효력은 다양
③ 전도를 늦추지 않음(항부정맥 효과는 없음)
3) 약동학:
DHPs: ① 경구 투여로 활성 ② 높은 초회통과 효과(낮은 생체이용률) ③ 혈장 단백과 결합이 많다. ④ 광범한 대사
4) 약력학:
(a) 작용기전: 칼슘통로 차단(종류 다양) * 칼슘 통로 조정제(modulator) (1) 막전압
① Resting state; 시간 의존성 회복
② Open state; verapamil 및 diltiazem -> 우선적으로 작용 ③ Inactivated state; DHPs -> 더 높은 친화성을 나타냄 (2) 기타: 호르몬, 신경전달물질(CA), Inorganic ions(Co, Cd, Ni)
* 칼슘 통로 길항제의 특징: L-type 통로 차단(VDC) ① State 의존성(전위의존성; 탈분극 상태에서 고친화성)
② 입체선택성; L-verapamil이 더 강력한 차단제
③ 빈도의존성; 자극 빈도가 높을수록 효과가 매우 크다(낮은 빈도: 최소 혹은 효과가 없다) verapamil= nifedipine보다 훨씬 더 빈도 의존성을 나타냄
diltiazem= verapamil과 nifedipine 중간 정도
④ 칼슘통로 길항제간 allosteric interaction (nifedipine ⇔ diltiazem; + allosteric nifedipine ⇔ verapamil; - allosteric ⑤ 조직 선택성을 나타냄; 이유
a. 조직의 외부 칼슘 의존도 b. Ca-통로의 아형(subtype)
c. 전위 의존성 d. 빈도 의존성 등이 다르기 때문 (b) 조직별 약리작용: 심근과 민무늬근 = L-type calcium channel이 dominant type
(1) 민무늬근: 휴식기 긴장도 및 수축 반응에 대한 막 경유 칼슘 유입 의존도에 따라 다름 혈관= 칼슘 통로 차단제에 가장 예민하게 반응
(기관지, 위장관, 자궁 민무늬근도 유사하게 이완)
(arteriole > vein, ∴ 체위성 저혈압 발생이 흔하지 않음) 말초혈관 확장 -> 혈압 하강 -> 후부하 감소(운동형 angina에 유익) 관상동맥 확장 -> 심장으로 혈액 공급 증가(변이형 협심증)
혈관 선택성 (심장 작용에 비교한); DHPs > bepridil, diltiazem, 혹은 verapamil DHPs; 혈관마다 다른 효력을 나타냄
Nimodipine: 뇌혈관에 특히 선택적(α1 subunit 구조의 splice variants 때문) Diltiazem; women에 더 예민하게 혈압 하강작용
(2) 심근; 정상 기능 시 세포 내로의 칼슘유입에 매우 의존적
심장; ① 방실 결절의 전도속도 늦추고, 굴심방(SA) 결절의 pacemaker 발생 비 억압 ② 심근세포; 심근 수축력 감소(negative inotropic)
협심증; ①+② 효과로 산소 요구량 감소
허혈조건(심근경색); 막 탈분극 -> 칼슘 유입 증가 -> ATP-소모 효소 활성 증가
-> 세포내 에너지 저장 결핍 -> 허혈성 손상에 더 민감 ∴ Ca-통로 차단제= 부정맥 발생 빈도 및 경색 크기 감소(protective effect)
(3) 골격근; 억제되지 않음
(4) 지주막하 출혈(SH) 후 발생하는 뇌혈관 연축 및 경색;
Nimodipine; 뇌혈관에 높은 친화성 -> SH 뒤에 오는 질병 이환율 감소
출혈성 stroke가 있었던 환자에 사용 승인되었으나 recently withdrawn Nicardipine; stroke와 관련된 뇌혈관 연축 예방에 정맥 및 뇌동맥 내 주입
Verapamil; 혈관 선택성은 없어도 stroke에 동맥 내로 투여 hemorrhagic & thromboembolic stroke에서 뇌손상 감소(동물) (5) 기타 작용;
a. NT-유리 및 선분비 감소; 최소 작용(조직 선택성) Verapamil; insulin 유리 억제(용량이 더 필요)
b. in vitro에서 혈소판 응집 방해 및 동물에서 atheromatous lesion 발생 예방 및 감소 c. P170 gp(glycoprotein) 차단;
P 170 gp= 암 세포(및 기타 세포)에서 외인성 약물의 배출을 담당하는 당단백 차단하면 화학요법제에 대한 암세포의 저항성을 부분적으로 역전 verapamil 및 기타 차단제
d. 동물; osteoporosis, 번식 장애 및 남성 피임, 면역 조절, schistosomiasis 치료 등 연구
5) 독성:
① 심한 심장 억압; 심장 정지, 느린맥, 방실 차단 및 울혈심부전증
β-차단제를 투여 받는 환자; 칼슘-통로 차단제에 더 예민하게 반응(verapamil, diltiazem) ② 심근경색증 발생 빈도 증가 <- 교감신경 활성화 <- 급격한 혈압 하강;
속효성으로 작용하는 nifedipine에서 잘 발생
고혈압환자(± 당뇨병)에서 DHP계는 ACEI보다 심장에 대한 유해작용 위험성이 크다.
short-acting CCB - 심장 부작용 발생 위험성 증가시키는 잠재력 보유 - 피해야 함 ③ 기타 minor 독성; 두통. 피로. 홍조, 부종, 어지러움 및 변비(특히 verapamil 흔함)
6) 임상 효과에 대한 작용 기전;
① 심근 수축력 감소 -> 심근 산소 요구량 감소
② 심박수 감소 -> 심근 산소 요구량 감소; verapamil, diltiazem
③ a. 소동맥 긴장도 및 전신 혈관 저항성 감소 -> 동맥 및 심실 내압 감소 b. 비특이성 α-수용체 차단 효과(예; diltiazem > verapamil) -> 말초혈관 이완 ---> 좌심실 wall stress 감소 -> 심근 산소 요구량 감소
④ 국소의 관상동맥 연축 예방= 변이형 협심증 완화 기전 ; 공급량 증가
⑤ 부정맥 치료(심실상부 재귀성 부정맥 및 심방 전동과 조동 시 심실반응 감소);
verapamil, diltiazem
SA & AV node(slow response tissue) 억제
7) 임상 사용:
(1) 협심증 (2) 심실상부 빈맥: PSVT, 심방 조동 및 전동
(3) 고혈압 (4) 뇌출혈 후 뇌혈관 연축 (5) 말초혈관 질환: Raynaud's phenomenon
* 선택; (유해작용 및 약리작용 특성을 고려!)
Nifedipine; 방실결절(AV node)에 이상이 있을 때 더 안전
상대적인 혈압 하강이 커서 -> 비교적 낮은 BP를 가진 환자에서는 더 유해 (verapamil 및 diltiazem; less hypotension)
Verapamil 혹은 diltiazem+ β-차단제; AV 차단 및 심실 기능 억압 Verapamil 및 diltiazem; 심방성 빈맥, 조동 및 전동에 뚜렷한 장점 CHF 악화
명백한 심부전을 가진 환자; 모든 CCB가 심부전 악화(negative inotropic effect)
Amlodipine; 비허혈성 좌심실 수축기 기능장애로 인한 심부전 환자 - 사망률 증가 없음
Verapamil; digitalis 투여 받는 환자 주의(CHF) <- digoxin 혈중 농도 증가 (diltiazem 및 nifedipine도; digoxin 농도 증가시키나, less consistent)
빠르게 유리되는 속효성 약물; 불안정형 협심증에서 심장 유해작용 위험성 증가 서방형 및 장시간 작용제;
협심증을 조절하는데 유효, 특히 nitrates와 병합 치료와 협심증 혹은 고혈압 환자의 장기간 치료에 효과적임
Diltiazem; non-Q wave 심근경색증을 지닌 환자에서 경색 후 협심증 발생빈도 감소
3. β-아드레날린수용체 차단제
(운동 협심증 관리에 매우 유용) β-차단제의 편익효과는 혈류역학적 작용 탓:① 심박수, 혈압 및 수축력 감소 -> 휴식과 운동 중에 심근 산소요구량 감소 ② 심박수 감소; 이완기 관류시간 증가 -> 관상동맥 관류 증가
③ 허혈 심근으로 관상동맥 혈류의 유리한 재분포 협심증 완화 및 운동 내성 개선 기전:
심박수 및 혈압 감소와 그로인한 O2 소모(요구량) 감소; 가장 중요한 기전
silent 혹은 ambulatory ischemia 치료하는데 유효; 전체 허혈 시간(ischemic time) 감소 ---> β-차단제 = 심근경색 후 재경색 및 사망율 감소
바람직하지 않은 작용: 심박수 감소 -> EDV 및 ejection time 증가 -> 산소 요구량 증가 ->
β-차단제의 유익한 작용을 차감한다. (∴ 질산염과 동시에 사용하여 균형 유지) 금기사항: 천식 및 그 외에 기관지 연축 조건, 심한 느린맥, A-V blockade, 느린맥-빠른맥 증후군,
매우 불안정한 좌심실부전증
잠재적인 합병증: 피로, 운동 내성 손상, 불면증, 불쾌한 꿈, claudication 악화, 발기부전
4. 새로운 항협심증 약물
대사조절제(ranolazine, trimetazidine; pFOX 억제제); 심근에서 지방산 산화경로를 부분적으로 억제 LC-3KAT(long-chain 3-ketoacyl thiolase) 억제; 허혈 조직의 대사 상태를 개선
delayed rectifier K+ current 억제, late Na+ current의 억제 QT interval 연장
Ranolazine 치료작용의 1차 기전은 심근수축력 감소; Na-Ca- 교환기를 경유하여 Ca-유입을 촉진하는 late Na-current 억제 Bradycardic drug(ivabradine): SA node에서 과분극때 활성화되는 Na 통로(If)를 억제하여 심장박동수를 감소
협심증 치료:
운동협심증: nitrates, 칼슘통로 차단제, β-차단제
고혈압 + angina: 서방형 혹은 장시간 작용 Ca-통로 차단제나 β-차단제가 적합 정상혈압 협심증 환자; 장시간 작용 질산염
병합치료: 칼슘통로 차단제(DHP)+β-차단제, 혹은 두 개의 Ca-통로 차단제(nife+vera) 수술적 혈관개통: 관상동맥 bypassing graft 및 percutaneous coronary intervention 혈관연축성 협심증: 질산염과 Ca-통로 차단제(수술적 개통과 혈관성형술은 적용되지 않음) 불안정형 협심증/NONSTEMI, STEMI: 항혈소판제, 항응고제, PCI 필요시 - GPIIb-IIIa 억제제
