독성

(1)

– 독성 연구의 어려움

• 전임상 독성 연구의 결과를 바탕으로 사람에게 투여 했을 때 안전이 보장되지 않음  종(species)간의 차 이, 면역체계의 차이, 확인할 수 없는 개인적 반응 (두 통 등)의 차이 등

• 그럼에도 선택의 여지가 없으므로 여러 동물 종에서 인체에서 나타날 가능성이 있는 독성을 탐구

3) 독성(Toxicology) 연구

1

(2)

– 독성에 관한 자료

• 단회투여독성시험자료

• 반복투여독성시험자료

• 유전독성시험자료

• 생식발생독성시험자료

• 발암성시험자료

• 기타독성시험자료 (의존성, 항원성 등)

(3)

3.1.2.3 초기 제형 연구

– 용해도(drug solubility)

• 약물이 전신순환계로 흡수되기 위해서는 어느 정도 수용성이 필요

1) 프리포뮬레이션(preformulation) 연구

: 약물의 용해도, 분배계수, 용출속도, 안정성 등의 인자를 고려

– 분배계수(partition coefficient)

• 생체막을 투과하기 위해서는 어느 정도의 지용성이 필요

• 유상의 농도/수상의 농도

3

(4)

– 용출속도(dissolution rate)

• 약물이 매질에 녹아 나오는 속도 – 안정성(stability)

• 약물 자체의 물리화학적 안정성

• 안정성이 떨어질 경우 여러 첨가제를 첨가하여 안정 성 향상

(5)

– 시제품 제제의 설계

• 프리포뮬레이션 연구로부터 얻은 자료 + 투여용량, 제형, 투여경로 등을 고려하여 설계

• 보통 2상 임상시험 동안 최종 시판 제제를 선정하고 임상 3상 시험부터 적용

2) 제형연구 및 시제품 생산

– 임상시험용 의약품

• 시험약과 대조약 (위약 또는 시판중인 의약품)

• 서로 구별할 수 없도록 제조

– 공개시험 (open label test) vs. 눈가림시험 (blind test)

5

(6)

3.1.3 임상시험계획서 승인신청(IND 신청)

– IND(Investigational New Drug)

• 임상시험을 진행하기 위한 승인 신청

• 필요한 자료를 취합하여 임상시험계획서를 식품의약 품안전청에 제출하여 승인을 얻은 후 임상시험 진행 – 식품의약품안전청장은 임상시험계획승인신청서를

검토하여 적합하다고 인정될 경우 승인서 발급 – 임상시험은 식품의약품안전청장이 지정하는 임상

시험실시기관에서 실시

– 임상시험을 의뢰 받은 병원은 내부에 설치된 임상 시험심사위원회(IRB; Institutional Review Board)의 승인을 받는 절차 진행

(7)

3.1.4 임상시험

7

(8)

– 각 임상시험의 목적

• 임상 1상 : Dose finding

• 임상 2상 : Proof of Concept

• 임상 3상 : Comparative Efficacy

(9)

3.1.4.1 제1상 임상시험 단계(Phase I)

– 시험약물을 최초로 사람에게 투여하는 단계 – 건강한 지원자나 특정 환자군에서 실시

– 연구의 목적

• 초기 안전성, 내약성 평가

• 약동학적 평가

• 약력학적 평가

• 초기 잠재적 치료효과 평가

9

(10)

3.1.4.2 제2상 임상시험 단계(Phase II) – 치료적 유효성을 탐색하는 단계

– 치료가 가능한 용량과 투여 간격, 기간 등을 설정하기 위한 다양한 정보 수집  용량-반응 관계 탐색

– 철저한 선정기준에 의해 모집  비교적 균일하고 엄 격한 모니터링이 적용

– 목적

• 임상 3상에서 적용할 의약품의 용량 및 용법 결정

• 병용요법과 같은 다양한 치료요법 등 다양한 정보를 얻음

(11)

3.1.4.3 제3상 임상시험 단계(Phase III)

– 의약품의 안전성과 유효성을 확증하는 단계

– 임상 2상에서 얻은 용량-반응 곡선에서 적절한 용량, 치료방법을 선택하여 진행

3.1.4.4 제4상 임상시험 단계(Phase IV) – 품목허가 이후 진행

– 부가적인 약물간 상호작용, 용량-반응 또는 이상반응 추적관찰을 위한 임상시험 등

11

(12)

3.1.4.5 신약 허가신청

– 임상시험 종료 후 식품의약품안전청에 허가를 신청 – 제출 자료

• 기원 또는 발견 및 개발경위에 대한 자료

• 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료

• 안전성에 관한 자료

• 독성에 관한 자료

• 약리작용에 관한 자료

• 임상시험성적에 관한 자료

• 생물학적 동등성 시험에 관한 자료 등

(13)

– 신속심사제도

• 생명을 위협하는 질병 또는 비가역적 질병에 대해 임 상적인 효과를 기대할 수 있는 신개념 의약품의 경우  제출 자료의 일부를 시판 후 제출하도록 하는 제도

• 암, 후천성면역결핍증 등 생명을 위협하는 질병에 사 용되는 천연물 신약의 경우 연구 결과 안전성과 효력 및 용법∙용량을 입증할 수 있는 자료를 제출받은 경우  우선 심사하여 해당 질병의 보조제로 시판 후 임상

시험성적에 관한 자료 제출 등의 조건으로 신속하 게 허가 가능

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(14)

– Orphan drug

• 미국에서 매우 위급한 상황을 불러 일으키는 질병이며 효과적인 기존의 치료제가 없는 경우 허가촉진프로그 램(accelerated program for approval)이 가능

• 환자 수가 많지 않은 질병의 경우  임상 3상에서 대 규모 환자의 유치가 불가능함을 인정

• 세금 감면 혜택, 독점권의 연장 등의 혜택이 주어짐

(15)

3.2 신약개발과 특허

15

(16)

3.2.1 특허제도란?

3.2.1.1 개요

– 특허의 목적

• 발명을 보호, 장려하고 그 이용을 도모함으로써 기술 의 발전을 촉진하고 산업발전에 이바지함

• 발명자에게는 독점적, 배타적 재산권 부여. 발명을 공 개하여 산업발전에 기여

– 특허 제도의 특징

• 속지주의  발명자는 특허권을 행사하고자 하는 나라 각각에 출원하여야 함

• 출원한 날로부터 20년 보장

(17)

3.2.1.2 특허요건 – 특허의 목적

• 신규성 : 이미 알려진 발명과 비교하여 새로움을 갖추 어야 함

• 진보성 : 그 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식 을 가진 자가 특허출원 시의 알려진 발명으로부터 쉽 게 발명할 수 없는 정도의 창작의 난이도를 갖추어야 함

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(18)

3.2.2 물질특허의 도입과 신약개발

– 물질특허 도입

• 우리 나라의 경우 1987년에 물질특허제도 도입

• 1987년 이전에는 제조방법에 대한 특허만 인정하여 국내 제약기업들은 특허에 상관 없이 쉽게 복제품을 만들어 팔 수 있었음

– 물질특허 도입 후 변화

• 외국 제약회사의 신약을 라이선스 계약을 맺고 도입

• 또는 직접 신약개발에 투자를 시작  1999년에 한국 신약 1호인 SK케미칼의 항암제 선플라 탄생

(19)

3.2.3 의약분야에서의 특허 이슈

– 제약 산업의 특징

• 특허제도가 가장 활발하게 활용되는 기술 분야

• 특허 의존도가 매우 높다

 개발에 막대한 비용과 시간 소요, 개발된 의약품은 쉽게 복제 가능

• 시장에 출시될 때 다른 산업 분야에 비해 수명이 매우 길다

• 신약의 가격이 매우 빠르게 상승하고 있음  제네릭 의약품 등 여러 가지 이슈 발생

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(20)

– 제네릭 의약품

• 특허의 존속기간이 만료된 신약을 유효성분으로 하는 복제약

• 특허권이 없어 가격이 저렴, 신약과 효능이 동등  환 자들에게 저가에 우수한 약품 공급 가능  혁신신약 은 특허권으로 보호함과 동시에 특허권이 만료된 의약 품은 빠른 시일 내에 제네릭 의약품 출시 지원 칠요

(21)

– Hatch-Waxman 법

• 신약과 제네릭의 균형 발전을 위해 미국에서 1984년 제정

• 규정된 내용

① 축약형 신약신청(ANDA, Abbreviated New Drug Application) : 제네릭 의약품 개발사는 해당 신약의 임상자료를 원용할 수 있고 생물학적 동등성 (BE, Bioequivalence) 자료만 제출하여 허가 취득

② 최초 개발된 제네릭 의약품(군)은 180일 간의 독점권 인정

③ 특허권 존속기간 연장 제도

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(22)

– 특허권의 존속 기간

• 특허권을 적법하게 행사할 수 있는 법정 기간

• 특허권의 설정등록이 있는 날부터 특허 출원일 후 20 년이 되는 날까지

3.2.3.1 특허권 존속 기간 연장제도

– 특허권의 존속 기간의 연장

• 비임상, 임상시험, 허가 또는 등록 기간이 오래 걸리고 해당 기간동안은 특허발명을 실시할 수 없음

• 임상시험 기간(임상시험의 시작 ~ NDA 제출시기)의

½ + NDA 심사 기간  최대 5년 여장 가능

(23)

– 신약에 대한 특허권을 갖고 있는 다국적 기업들이 독 점적 권리의 연장을 위해 주로 활용

– 전략

3.2.3.2 에버그리닝 전략

• 염, 용매화물, 결정형, 광학이성질체 등을 활용한 새로 운 특허 등록

• 신약 성분을 포함하는 복합제 개발

• 경쟁 가능한 신약 후보물질의 특허권 구매 등

23

(24)

– 제약 업체가 제네릭 허가신청 시 신청사실을 원 특허 권자에게 통보하고 이에 대해 특허권자가 이의를 제기 할 시 특허 소송이 해결될 때까지 복제의약품의 제조 및 시판이 유보

– 특허 소송을 제기하더라도 최대 1년간만 자동 정지 – 제네릭 의약품의 출시 지연 목적으로 활용 가능

3.2.3.3 허가-특허 연계 제도

(25)

– 특허권자로 하여금 강제로 특허를 사용하도록 하는 제도

– 사용 예

3.2.3.4 강제 실시(compulsory license)

• 합리적 기간 내에 합리적 계약조건으로 권리자로부터 라이선스를 받을 수 없는 경우

• 국가비상사태 또는 긴급한 상황

• 공공의 비영리목적 등을 위해 정부가 발동

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