대한소화기학회지 2008;51:209-211 □ EDITORIAL □
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조기위암에서 현미부수체 불안정성의 역할
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과
김 재 준
The Role of Microsatellite Instability in Early Gastric Cancer
Jae J. Kim, M.D.Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
현미부수체 불안정성 (microsatellite instability)이란?
현미부수체란 염색체 내에 산재해 있는 단분절 반복 DNA 염기서열(short repetitive DNA sequence)을 말하며, 이 런 현미부수체의 길이는 사람마다 차이가 있다.1 현미부수 체 불안정성이란 같은 사람에서 정상조직과 암조직을 비교 하였을 때 암조직 내에서 현미부수체에 반복서열의 삽입이 나 탈락에 의해 길이의 차이가 발생하는 것을 말한다. 즉 현 미부수체 불안정성은 DNA 불일치교정 유전자(DNA mis- match repair system)의 이상에 의해 DNA 복제과정 동안에 발생되는 오류가 교정되지 못하게 되어 염기의 점돌연변이 축적이 가속화되면서 모든 유전자에 편재하는 반복적인 현 미부수체 서열의 길이가 변하는 현상이다. 현미부수체 불안 정성으로 인하여 유전자 복원시스템이 마비되면, 만성 염증 에 의한 스트레스를 해소할 능력이 감소하면서 종양이 발생 할 수 있다.2,3
현미부수체 불안정성은 일반적으로 두 가지 유형으로 구 분되는데 고도 현미부수체 불안정성(high-level MSI, MSI-H) 이란 측정한 현미부수체 표지자의 30% 이상에서 현미부수 체 불안정성이 있는 경우로 복제 오류 양성(replication error positive, RER＋)이라고도 하며, 저도 현미부수체 불안정성 (low-level MSI, MSI-L)이란 측정한 현미부수체 표지자의 30% 이하에서 현미부수체 불안정성이 있는 경우를 말하고, 현미부수체 불안정성이 전혀 없는 경우는 현미부수체 안정
성(microsatellite stable, MSS)이라고 한다. 1997년 NCI work- shop에서 채택한 International Guideline for Evaluation of MSI in Colorectal Cancer에 의하면 대장암의 경우 reference panel 로 BAT26, BAT25, D5S346, D2S123, D17S250를 포함시킬 것을 권하고 있지만 위암에서는 아직까지 측정해야 할 현미 부수체 표지자의 수나 종류에 대한 구체적인 합의사항은 없 는 실정이다.4 암세포에서 현미부수체 불안정성이 양성인 경우는 음성인 경우와 비교할 때 독특한 임상, 병리학적인 특성을 나타내고 예후 또한 다르다고 보고되고 있기 때문에 이를 임상에 적용하여 암의 조기 발견, 예후나 치료에 대한 반응을 예측할 수 있는 지표로 이용하기 위해 많은 연구가 진행되고 있다.
위암에서 현미부수체 불안정성에 대한 연구
최근 위암의 발암과정에서 현미부수체 불안정성의 역할 이 관심을 끌고 있으며, 현미부수체 불안정성과 위암의 임 상, 병리학적인 특성에 관한 다양한 연구들이 보고되고 있 다.5,6 그러나 위암에서의 현미부수체의 의미에 대해 아직 일치된 의견이 없으며 위암에서의 현미부수체 불안정성은 다양하게 보고되고 있다.5,7,8 이는 위암에서 RER 양성을 판 정하기 위한 현미부수체 표지자의 수나 종류에 대해 합의가 없는 실정이고, 산발 위암 환자를 대상으로 현미부수체 불 안정성을 검사하기에는 아직까지 비용 또한 문제가 되기 때 문에 이러한 문제점을 해결하기 위한 노력이 필요한 상황이
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다. 현재까지 다양한 연구에서 현미부수체 불안정성이 갖는 위암에서의 의미에 대한 보고들이 있었으나 대부분 진행 위 암을 대상으로 한 것이므로, 이번 연구에서처럼 내시경점막 하박리술로 치료받은 조기위암에서의 의미에 대한 연구는 많지 않은 실정이다.5,7 특히 내시경 기술의 발전과 암 검진 사업의 활성화로 조기위암의 발견 및 치료가 증가된 시점에 서 김 등의 조기 위암에서 현미부수체 불안정성의 임상적 의의 및 병리학적 인자와의 관계에 대한 보고는 주목할 만 하다.
일반적으로 고도 현미부수체 불안정성 산발 대장암은 유 전 비용종 대장암과 비슷한 임상, 병리학적인 특성을 보인 다고 한다. 하지만 위암에서는 현미부수체 불안정성의 유무 와 임상, 병리학적인 특성 간의 상관관계를 유추해 보기가 어려운데 그 이유는 동, 서양에서 사용하는 병리 분류법이 다르고, 대상 환자군의 이질성이 심하기 때문이다.9-11 고도 현미부수체 불안정을 보이는 것이 진정한 의미의 현미부수 체 불안정성 위암으로 인식되고 있는데 이들은 대부분 높은 연령층에서, 체부나 궁륭부보다는 전정부에 호발하고, 장형 (intestinal type)이 많고, 크기가 크고 팽창 성장을 하며, 위벽 침범의 깊이와 상관없이 림프절 전이가 적고, 비교적 예후 가 좋은 것이 특징이다.12-15
저자 등이 위암조직, 위암환자의 장상피화생조직, 위암이 없는 환자의 장상피화생조직에서 각각 현미부수체 불안정 성을 측정한 결과 고도 현미부수체 불안정성은 각각 26.7%, 13.3%, 6.7%였고, 저도 현미부수체 불안정성은 각각 50%, 40%, 37.8%로 현미부수체 불안정성은 위암이 없는 환자의 장상피화생조직에서도 검출됨을 알 수 있었다.12 위암에서 현미부수체 불안정성의 유무에 따라 독특한 임상, 병리학적 인 특성을 보이므로 분자생물학적인 기준에 따른 예후의 예 측이 가능할 수 있다. 일본의 연구에서 현미부수체 불안정 성의 유무에 따라 위암의 생존율을 비교하였을 때 고도 현 미부수체 불안정성군, 저도 현미부수체 불안정성군, 현미부 수체 안정성군에서 각각 70%, 10%, 0%의 8년 생존율을 보 고하고 있고, 포르투갈의 연구에서는 고도 현미부수체 불안 정성군, 저도 현미부수체 불안정성군 혹은 현미부수체 안정 성군에서 각각 70%와 30%의 5년 생존율을 그리고 최근 많 은 수의 환자를 대상으로 한 국내 연구에서도 특히 좀더 진 행된 병기(2 내지 3기)를 보고하고 있다.16-18 이와 같은 여러 가지 생존율 분석에서 저도 현미부수체 불안정성군은 현미 부수체 안정성군과 차이가 없었고 이 두 군과 고도 현미부 수체 불안정성군 간의 생존율은 확연한 차이를 보인다고 요 약할 수 있다. 가족 위암 환자들에서 현미부수체 불안정성 에 대한 몇몇 보고가 있으나 대상 환자수가 적어 어떤 결론 을 도출하기가 어려운 실정이다.19-21
향후 연구 방향
김 등의 이번 연구결과, 조기 위암의 특성상 기존의 진행 위암을 포함하는 연구들에 비해 현미부수체 발현율이 상대 적으로 낮았고, 현미부수체 불안정성인 경우 암의 위치와 성별에 따른 요인 외 다른 인자들과의 연관성을 찾을 수 없 었다. 이는 조기 위암의 경우 예후가 매우 양호하기 때문에 예후에 관여하는 인자를 파악하기가 쉽지 않은 듯하다. 많 은 수의 환자를 대상으로 많은 유전자 좌를 선택하여 연구 를 한다면 현재까지 보고된 연구에 비하여 보다 설득력이 있는 결과를 도출할 수 있을 것이다. 또한 장기적인 예후 평 가나 재발률에 관한 연구가 이루어진다면, 내시경점막하박 리술로 제거된 조기위암에 대한 현미부수체 불안정성의 임 상, 병리학적인 의의를 알 수 있을 것으로 기대한다. 아울러 위암의 발암기전을 이해하기 위하여 현미부수체 불안정성 외에 다양한 유전체 연구를 통하여 분자생물학적인 접근을 시도해야 할 것으로 기대한다.
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