전립선암
울산대학교 의과대학 내과학교실
이 재 련
전립섬암, 흔하지만 익숙하지는 않는 암
전립선암은 서구에 흔한 암종으로, 2012년 한해 동안 미 국에서 239,000명의 초진 환자가 발생하고 약 30,000명의 환 자가 전립선암에 의해 사망하여 남성 암-발생률 및 암-사망 률에 있어 2위를 차지합니다[1]. 최근 우리나라도 노인 인구 의 증가와 식생활의 서구화로 인해 전립선암이 빠른 속도로 증가하고 있습니다. 1999년부터 2009년까지 11년간의 추이 를 보면 연간 % 증가율이 13.4%에 달할 정도로 빠른 속도로 증가하였습니다. 2009년 한 해 7,351건의 전립선암 환자가 발생하여 전립선암 발생률은 24.8명(남성 인구 10만 명당)이 었고 1,235명의 환자가 전립선암으로 사망하였습니다. 2010 년 1월 1일을 산출 기준으로 우리나라의 10-년 전립선암 유 병자수는 약 30,000명에 달합니다[2].
전립선암의 가장 중요한 위험 인자는 연령입니다. 검시 (autopsy) 환자를 대상으로 한 연구에 의하면 80세 이하 남성 의 약 1/3에서 전립선암이 발견되었고 80세 초과 환자의 2/3 에서 전립선암이 발견됩니다[3]. 치사율이 높은 폐암 또는 대장암과 달리 전립선암은 높은 발병률에도 불구하고 전립 선암으로 인한 사망률은 상대적으로 낮습니다. 미국 남성의 경우, 전립선암의 누적발생률(life time risk)은 15.3%지만 전 립선암으로 인한 사망은 2.7%에 불과합니다[4]. 이러한 차이 는 진단이나 치료 방법의 발달로 인한 결과이기도 하지만, 임상적으로 무의미한 암의 진단이 증가하기 때문으로 알려 져 있습니다. 이러한 상황에서 조기 검진을 도입할 경우 과 진단(overdiagnosis), 즉 인위적으로 검사를 시행하지 않는 한 살아있는 동안에는 발견되지 않는, 임상적으로는 중요하지 않는 종양을 찾아낼 가능성이 더욱 높아질 수밖에 없습니다.
전립선암 진단 후 생존율은 여러 요인에 의해 좌우됩니 다. 그 중 가장 중요한 것은 진단 당시의 병기로서 전립선에 한정된 경우(T1-T2N0M0) 또는 국소 진행성의 경우(T3+ or N+) 5년 생존율은 100%에 육박하지만 원격 전이가 있는 경 우에는 29.3%에 불과합니다[4].
증상이 없는 환자를 대상으로 전립선암 존재 여부를 확인 하는 전립선암의 조기 검진을 통해 비교적 초기 전립선암을 찾아내어 치료한다면 전립선암에 의한 요로 폐쇄나 골격 전 이에 의한 암성 통증 등과 같은 이환율뿐만 아니라 전립선 암으로 인한 사망률을 낮출 수 있을 것으로 예측할 수 있습 니다. 이러한 조기 검진을 위해 가장 많이 적용되는 것이 혈 중 전립선 특이 항원(PSA) 측정입니다. 실제로 미국 NCI SEER 데이터에 의하면 혈중 PSA 검사가 도입된 후(1980년 대 후반에서 1990년대 초) 전립선암 발생률이 폭발적으로 증가하여 1992년 최고점에 도달하였습니다. PSA 검사로 발 견된 대부분의 암종은 전립선에 국한된 조기 암이었으며 이 러한 전립선암 진단의 증가로 근치적 전립선 절제술 또는 근치적 방사선 치료와 같은 국소 치료의 빈도가 증가하였고, 이는 전이를 동반한 진행성 전립선암의 발생률 감소와 전립 선암으로 인한 사망률 감소로 이어졌습니다[4].
전립선암의 진단
전립선암의 주된 조기 검진 도구는 PSA 측정과 직장 수 지 검사(digital rectal examintion, DRE)입니다. PSA는 전립선 암 특이 항원이 아니고 전립선 특이 항원입니다. 임상적으로 유의한 전립선암 환자에서 혈중 PSA 수치는 높게 나오지만 PSA 수치가 높다고 모두 전립선암이라고 할 수 없습니다.
전립선암이 아니더라도 양성전립선비대증, 전립선염, 전립
선 외상(자전거), 성관계 후 등에 의해서도 상승될 수 있습니 다. 또한 PSA 수치가 낮다고 전립선암이 없다라고 단정지을 수도 없습니다[5]. 전립선암의 조기 검진에 가장 많이 사용 됨에도 불구하고 전립선암 진단에 있어 PSA의 정확성 (accuracy)을 논하기는 무척 어렵습니다. 그 이유는 혈중 PSA 가 낮은 환자의 경우에는 직장수지검사가 정상이라면 조직 검사를 시행하지 않을 것이므로, 즉 PSA 수치검사 결과로 인해 확정 검사 시행 여부가 변하는 verification bias로 인해 민감도(sensitivity)는 과대평가될 소지가 있고 특이도(speci- ficity)는 과소평가될 수 있습니다[6]. 또한 다른 장기의 조직 검사와 달리 전립선 조직 검사는 그 자체의 위-음성률이 약 10-30%로 보고되고 있어 그 정확성을 평가하는 것은 더욱 어렵습니다[7]. 전통적으로 PSA 정상 수치는 4.0 ng/mL 이하 로 알려져 있고 이 수치는 전립선암 조기검진에 대한 3상 임 상연구에서 조직 검사를 시행하는 기준으로 받아 들여져 왔 습니다[8]. 미국암학회에서 시행 한 체계적 고찰(systemic re- view)에 의하면 전립선암 진단에 있어 PSA 4.0 ng/mL를 기 준으로 할 때 민감도는 21%, 특이도는 91%로 보고되었습니 다[9]. 특히 Gleason score 8이상의 고-위험군에 한정할 경우 민감도는 51%였습니다. 만약 PSA 상한선을 3.0 ng/mL로 정 한다면 민감도와 특이도는 68%와 85%로 보고 되었습니다.
이러한 정확성은 하부 요로 증상을 동반한 양성전립선비대 증을 가진 환자에서 더욱 낮습니다[10]. PSA 4.0 ng/mL를 기 준으로 할 때 양성 예측률은 약 30%이며 10 ng/mL를 기준으 로 하면 약 42-64%입니다[11]. PSA 기준을 10 ng/mL로 정한 다면 양성예측률을 올릴 수 있지만 이때 진단되는 전립선 암의 50%는 전립선암 피막을 침범한 암종(pT3+)으로 PSA 수치가 4-10 ng/mL인 환자에서의 피막 침범 비율 25% 미만 에 비해 완치율이 급격히 떨어집니다. PSA 검사의 정확성이 만족스럽지 않아 진단적 유용성을 높이기 위해, PSA veloc- ity, PSA density, free PSA, age-specific PSA range 등을 사 용하기도 하지만 여러 연구 결과 PSA 절대 수치에 비해 추가적인 유용성을 보여주지는 못하였습니다[12-16].
직장수지검사는 관찰자 간의 일치율이 낮고 특히 익숙하 지 않는 의료진에 의해 시행될 경우 전립선암의 조기 검진 에는 도움이 되지 않는 것으로 알려져 있습니다[17]. PSA 수 치가 높거나 PSA 수치가 정상이더라도 직장수지검사에서 이상 소견이 발견되면 전립선 생검을 시행합니다. 대부분의 상급병원에서 초음파 유도 하에 시행하게 되며 비뇨기과 또
는 영상 의학과에서 실시합니다. 전립선 생검은 다른 장기의 생검과 달리 blind biopsy 입니다. 이로 인해 특이도는 높지 만 민감도는 높지 않습니다. 민감도를 높이기 위해 targeted biopsy (TRUS guided, MRI-guided, MRI-TURS fusion)를 하기 도 하지만 초음파 또는 MRI에서 전립선암과 전립선 염증 또 는 출혈 등과 감별이 어려워 제한이 많습니다. 일반적인 생 검과 마찬가지로 전립선 생검은 절대 안전한 검사는 아닙니 다. 일부에서 혈뇨, 혈변, 통증, 급성 요폐색을 일으키기도 하고 소수지만 감염으로 인한 입원 (0.6-3.6%) 또는 폐혈증 을 초래하기도 합니다[18-20].
전립선암 조기 검진의 이득과 비용
그렇다면 모든 남성에게 이러한 전립선암 조기 검진을 권 고하는 것이 적절할까요? 이러한 질문에 대한 답은 분분합 니다. 그 이유는 전립선암 조기 검진에 의한 궁극적 이득이 검사 또는 치료에 동반된 위험/비용을 초과하는가에 대한 질 문에 쉽게 “네”라고 답하기 어렵기 때문입니다.
전립선암 조기 검진을 권고하는 것이 정당하다고 주장하는 전문가들은 1) ERSPC (European Randomized Study of Prostate Cancer) 11년 추적 관찰 결과 PSA 검사는 전립선암으로 인 한 사망위험도를 20% 감소시키고[21], 2) 전립선암의 screen- ing에 의해 발견되는 암종은 비교적 덜 진행된 상태에서 진 단되며 조기 치료 시 완치율이 높고, 3) PSA 검사 자체가 어 렵지 않고 혈액 검사만으로 충분하며 비교적 정확한 편이 다라는 점을 강조합니다. 반면, 전립선암 조기 검진을 권고 하는 것이 적절하지 않다라고 주장하는 학자들은 1) 비록 ERSPC의 결과 PSA 검사는 전립선암으로 인한 사망위험도 를 감소시키지만, 이를 위해 너무 과도한 비용을 동반한다는 점입니다. ERSPC결과를 요약하면 1,000명의 건강한 남성을 대상으로 2-4년 간격으로 PSA 검사를 하여 11년 추적 관찰 하여야 하고, 이를 통해 48명의 추가적인 전립선암이 진단되 고 치료 받아야 겨우 1명의 전립선암에 의해 사망을 예방한 다는 점입니다. 또한 PSA 검사 결과 4 ng/mL 이상으로 측정 되어 조직검사를 하면 단지 25%에서만 양성이며 75%에서 는 음성으로 보고 되는데, 조직 검사에서 음성으로 나오더라 도 임상적으로 유의한 암종이 없음을 배제할 수 없어 많은 환자가 불안감이나 우울증을 경험하며 이러한 환자의 불편 감 또한 간과할 수 없는 손실이라는 점, 2) 미국에서 시행한
대규모 3상 연구(PLCO Cancer Screening Trial)에서는 7-10년 추적 관찰 시 매년 PSA 검사와 DRE를 시행하더라도 전립선 암으로 인한 사망률을 감소시키지 못하는 점[22], 3) 조기 검 진에 발견되는 전립선암의 대부분은 초기암이며 이중 상당 수는 임상적 의미가 없는 암으로 사망을 초래할 가능성이 매우 낮다는 점. 즉 발견되었다고 꼭 치료할 이유가 없다는 점, 4) ERSPC 연구에서는 삶의 질에 대한 언급을 하지 않았 지만, 국소 치료와 관련된 발기 부전, 요-실금 또는 요-폐쇄, 방사선유발 장염 등 임상적으로 유의한 문제들을 내포하고 있다는 점, 그리고 5) 조기 진단된 환자의 80-90%는 국소 치 료를 시행 받으며 이러한 치료로 인한 부작용을 고려한다면 전립선암 조기 검진에 따른 사망률 감소로 인한 생존 기간 의 증가 중 삶의 질이 잘 보존된 생존기간의 연장효과는 매 우 미미하다는 점입니다.
결론적으로 비록 PSA 검사가 전립선암으로 인한 사망률 을 감소시킬 수 있지만, 그 감소의 폭(absolute risk reduction) 은 매우 적습니다. 반면 조기 검진에 수반되는 과-진단, 과-치료, 진단 및 치료에 따르는 부작용 및 그로 인한 삶의 질 악화를 고려할 때 과연 조기 검진을 시행하는 것이 이러한 비용을 극복할 만큼 이득이 있는가라는 의문을 가지게 됩 니다.
학회 권고안
미국 및 유럽의 정부 산하 의료 자문 단체 또는 학회의 주 장에는 조금씩 차이가 있습니다.
USPSTF (United States Preventive Service Task Force) 조기 검진에 동반된 위험성을 상회하는 이득이 없으므로 조기 검진을 시행하지 말 것을 권고합니다(grade D) [23]. 만 약 조기 검진을 요청하는 남성이 있다면 조기 검진을 시행 하기 전 조기 검진에 동반된 이익과 그로 인한 손실에 대한 충분한 정보를 제공 하도록 권고하고 있습니다(http://www.
uspreventiveservicestaskforce.org/prostatecancerscreening.htm).
ACS (American Cancer Society)
미국 암학회는 전립선암 조기검진의 시행의 결정에 당사 자가 적극적으로 참여할 것을 권고하고 있습니다[9]. 단 이 러한 참여를 위해서는 조기검진에 의한 이득과 그에 따르는
위험성에 대한 충분한 정보를 획득하고 이해가 선행되어야 함을 강조하고 있습니다. 이를 위해 다양한 교육 자료를 제 공하고 있습니다. 만약 전립선암 조기 검진을 하는 것을 결 정하였다면 아래와 같은 방법을 추천하고 있습니다.
1) PSA 검사는 50세부터 시작, 고 위험군의 경우 40-45세 시작(흑인, 형제 또는 부친의 전립선암 가족력, 특히 65세 이하의 나이에)
2) PSA 수치가 2.5 ng/mL 이상이며 매년 PSA 검사를 시 행하고 그 이하라면 2년에 한 번 시행
3) PSA 수치가 4 ng/mL 이상의 경우 전립선 조직 검사 권고, PSA 수치가 2.5-4.0 ng/mL인 경우에는 연령, 인종, 가 족력, 직장수지검사 등을 고려한 전립선암 위험도 계산 (http://deb.uthscsa.edu/URORiskCalc/Pages/uroriskcalc.jsp) 및 개인의 결정에 근거하여 추가 검사 진행할 것 4) 여명이 10년 미만인 경우에는 조기 검진을 권하지 말 것.
AUA (American Urologic Association)
AUA 역시 충분한 이해를 바탕으로 조기 검진 결정 과정에 적극적으로 당사자가 참여할 것을 권고하고 있습니다[24].
만약 조기 검진을 한다면 아래 사항을 고려하여야 합니다.
1) PSA 검사는 55-69세부터 시작, 40세 이하에서는 조기 검진을 하지 말 것을 권고하며 정상 위험군이라면 40-54세, 70세 이상 또는 여명이 10-15년 미만인 경우 에는 조기 검진을 권하지는 않음.
2) PSA 검사는 매년 시행하는 것보다 2년에 한 번 시행하 는 것이 더 선호됨. 하지만 PSA 결과치에 따라 달라질 수 있음.
3) 조직 검사 결정을 위해 PSA 수치 이외 PSA 검사에서 유래 된 다양한 결과, 예를 들어 free PSA, PSA density, PSA velocity 또는 PCA3 등을 추천할 만한 충분한 근 거는 없음. 단 조직 검사를 권고하는 PSA 절대치를 권 고하지는 않음.
NCCN (National Comprehensive Cancer Network) NCCN 역시 전립선암 조기 검진 전 전문가와 조기 검진의 이득과 위험성에 대해 충분히 상의 후 원하는 경우에 한해 시행할 것을 권합니다[25]. 만약 조기 검진을 받는 것으로 결 정하였다면 아래와 같이 시행합니다.
1) PSA 검사는 50세부터 시작, 고 위험군의 경우 40-45세
시작
2) 검사 주기는 연령과 혈중 결과에 따라 차등 적용 (1) 40-50세 PSA > 1.0 ng/mL 초과 또는 50세 이상에서는
매년 시행
(2) 40-50세, PSA < 1.0 ng/mL 5년에 한번 3) 조직 검사 기준
(1) PSA가 2.5 ng/mL 이하이고 PSA velocity 0.35 ng/ml/year 이하라면 매년 추적 검사만 시행
(2) PSA 2.5 ng/mL 이하지만 PSA velocity가 0.35 ng/
ml/year 이상이거나 PSA 2.5-4.0인 경우에는 조직 검 사를, PSA 4-10인 경우에는 일반적으로 조직 검사를 추천하지만 조직 검사 또는 그 결과로 인한 치료에 따른 위험성이 높다면 free PSA 검사하여 10% 이하 인 경우 조직 검사를 시행합니다. PSA가 10이상인 경우에는 조직 검사를 권고.
UKNSC (United Kingdom National Screening Committee) 전립선암 조기검진을 권하지 않습니다.
ESMO (European Society for Medical Oncology) 2012년 consensus conference에서 채택된 ESMO 권고안에 의하면 집단을 대상으로 한 조기 검진을 시행할 근거는 없 으며 충분한 이해를 바탕으로 한 개인의 참여 및 결정에 근 거한 조기 검진을 권합니다[26]. 만약 전립선암 조기 검진을 시행한다면 50세 이하 및 70-75세에서는 조기검진을 권할 근거가 부족하고 75세를 초과하는 경우 이득에 비해 위험이 더 높아 시행하지 말 것을 권합니다.
전립선암 예방할 수 있는 방법은?
비타민 또는 셀레니움
비타민 E와 셀레니움의 경우 세포 분화를 촉진시켜 전립 선암 발생 위험성을 줄일 수 있을 것으로 예상되었으나 3상 연구에서 그러한 효과가 없는 것으로 확인되었으며 비타민 E는 도리어 전립선암의 발생을 높이는 것으로 보고 되었습 니다[27].
항-남성 호르몬 약제
대규모 3상 연구에서 finasteride (ProscarⓇ) 또는 dutasteride
(AvodartⓇ) 경구 복용은 위약에 비해 전립선암의 발생 위험 을 25% 감소시킨다고 보고 되었습니다[28,29]. 하지만 이러 한 약제 복용 시 전체 전립선암의 발생도는 감소하더라도 임상적으로 더 중요한 분화도가 불량한 전립선암 발생률은 더 높아졌습니다. 미 FDA에서는 이를 근거로 전립선암을 예 방할 목적으로 이 약제를 복용하는 것을 금지하였습니다. 이 러한 약제들은 PSA 혈중 농도를 약 50% 감소시키므로 PSA 검사를 시행한 경우 이를 감안하여야 합니다.
결 론
서구에 비해 PSA 검사가 광범위하게 시행되고 있지 않아 많게는 20%에서 국소 진행성 또는 전이성 전립선암으로 진 단되는 국내 현실을 감안할 때 무조건 강한 어조로 전립선 암 조기 검진을 권하지 않는 것이 능사라고 판단되지는 않 습는다. 조기검진으로 인해 전립선 특히 생존율은 증가할 수 있지만, 그 생존율 증가는 미미하고, 차라리 PSA 검사 및 결 과의 부정확성, PSA 검사 이후 조직 생검과 관련된 합병증, 국소 치료와 관련된 다양한 문제점들에 대해 충분한 상의 한 후, 개인의 선호도에 따라 조기 검진 시행 여부를 결정하 도록 하는 것이 바람직할 것으로 판단합니다. 또한 조기 검 진 결과 초기암으로 임상적 유의성이 미미할 때에는 수술이 나 방사선 치료보다는 적극적 감시를 우선적으로 고려해 보 는 유연성을 가질 때 비로소 삶의 질 및 기능이 유지되면서 전립선암 특이 생존율이 증가되는 결과를 가지고 올 것으로 생각합니다.
관련 당국과 학회의 노력과 협조가 절실히 필요한 상황입니다.
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