Address reprint requests to Dae Yul Kim, M.D., Ph.D.
Department of Rehabilitation Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine 88, Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul, Korea, 138-736
TEL: 82-2-3010-3793, FAX: 82-2-3010-6964, E-mail: [email protected] 투고일: 2013년 11월 12일, 수정일: 2013년 12월 3일, 게재확정일: 2013년 12월 3일
서 론
신경근육접합은 운동신경과 골격근을 잇는 중요한 조 직으로 연접전막(presynaptic membrane), 연접틈새 (synaptic cleft) 그리고 연접후막(postsynaptic membrane)으로 구성된다.1 이 복잡한 구조를 통하여 신경활동전위(nerve action potential)가 전달되면 신 경끝에서 아세틸콜린(achtylcholine, Ach)이 분비되고 이것이 연접후막의 아세틸콜린 수용체에 결합하면 활동
전위가 유발되어 근수축을 하게 된다. 이 과정을 신경근 육전달(neuromuscular transmission)이라고 하며, 여기에 이상이 있는 질환을 신경근육접합질환(neuro- muscular junction disorders)이라고 한다. 신경근육 접합질환의 병태생리학적 기전을 이해하기 위해서 정상 신경접합의 구조 및 생리를 이해하는 것이 중요하다.
이에 본 종설에서는 신경근육접합의 구조 및 생리에 대 해 기술하고, 이에 연관된 질환의 진단을 위한 전기진 단학적 검사 방법에 대해 다루고자 한다.
신경근육접합의 구조 및 생리와 전기진단학적 검사
울산대학교 의과대학, 서울아산병원 재활의학과
김대열
– Abstract –
The Anatomy, Physiology, and Electrophysiologic Study of Neuromuscular Junction
Dae Yul Kim, M.D., Ph.D.
Department of Rehabilitation Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
The principal components of neuromuscular junction (NMJ) include the presynaptic terminal, synaptic space and postsynaptic muscle end-plate. This complex structure converts nerve action potentials into muscle contraction. One must understand normal NMJ anatomy and physiology in order to interpret the pathophysiological mechanism of NMJ disorders such as Myasthenia Gravis (MG) or Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS). In any patients with symptoms of possible the NMJ disorder, one should perform repetitive nerve stimulation (RNS) as part of the electrodiagnostic (EDX) evaluation. This review provides the outline of the anatomy and physiology of NMJ and it also focuses on the EDX evalu- ation of NMJ disorder. Therefore, the goals of this article are the link NMJ physiology and the patient’s clinical examination to EDX planning to test.
Key Words: Neuromuscular junction, Anatomy, Acetylcholine, Repetitive nerve stimulation, Singer fiber EMG
1. 신경근육접합의 구조 및 생리
신경근육접합의 주 구성요소는 운동신경말단, 연접전 막, 연접틈새, 연접후막을 포함한다. 연접후막은 근육종 판(muscle end plate)이라고 알려져 있다(Fig. 1).2 아세틸콜린은 연접전 말단에 있는 연접소포에 저장되어 있다. 각 소포는 약 5,000개에서 20,000개의 아세틸콜 린 분자가 들어 있고, 이것을“quanta”라고도 한다.
Quanta는 세가지 종류로 분류되는데, 즉시 배출 가능 한(immediately available) 것으로 1,000개의 quanta 정도이며, 가동용(mobilization)으로 10,000 개의 quanta 정도이며, 저장용(reserve)으로 300,000 개의 quanta로 구성된다.3 즉시 분비 가능한 quanta 는 신경이 탈분극될 때 아세틸콜린이 분비되며, 가동용 에서 보충된다. 저장용 quanta의 아세틸콜린은 직접 분비에 사용되지는 않는다. 연접소포는 연접전 신경말 단막에 결합하여 아세틸콜린을 세포외유출을 통해 연접 틈새로 분비시킨다. 연접틈새에 분비된 아세틸콜린은 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase)에 의해 acetic acid과 choline으로 분해된다. 다시 신경끝으로 흡수되어 콜린아세틸전환효소(choline acetyltrans- ferase)에 의해서 다시 아세틸콜린으로 합성된다.1 근 육의 운동종판에는 일차 및 이차 연접주름이 있어 신경 말단과 운동종판 사이를 연접틈새라고 하며, 각각의 연 접주름에 있는 틈새를 일차 및 이차 연접틈새라고 한 다.4 이차연접주름은 능선부분과 깊은 부위로 나누어지 는데, 주름형태의 맨 꼭대기에는 아세틸콜린 수용체가, 가장 깊은 부분에는 전압작동나트륨채널(voltage gated Na+ channel)이 고농도로 위치한다.
운동신경말단의 탈분극이 일어나면 전압작동칼슘통로 (voltage gated Ca2+ channel)들이 연접전 active zone에서 열리게 된다. 칼슘이 신경끝으로 유입되면 연 접소포에 저장되어 있는 아세틸콜린 분비를 위한 연접
소포의 일련의 과정(tethering-docking-membrane fusion-exocytosis)을 가지게 된다.5 이러한 과정은 수 용성 N-ethylmaleimide-sensitive factor attach- ment protein receptors (SNARE)라고 불리는 단백 질 복합체에 의해 야기된다.6 분비된 아세틸콜린은 연 접틈새로 번져서 연접후막에 위치한 nicotinic 아세틸 콜린 수용체(acetylcholine receptors, AchR)에 결 합한다.
아세틸콜린 수용체는 5개의 아단위로 구성된 당단백 질로 중앙에 중심통로를 형성한다. 5개의 아단위는 2개 의 α단위, 각각 1개의 β, δ, ε아단위로 구성된다. 휴 식상태에는 이온 채널이 닫혀 있으나, 아세틸콜린이 α 아단위에 결합하여 아세틸콜린 수용체의 통로가 열리면 나트륨 이온이 근육세포내로 들어와서 연접후막이 탈분 극되어 전파하게 된다.7
신경말단의 연접소포에서 아세틸콜린이 자발적으로 배출되는 것을 quantum이라고 하며, 하나의 소포에서 배출되는 아세틸콜린의 분자는 약 10,000개로 이로 인 해 생성되는 전위를 미소종판전위(miniature end- plate potential, MEPP)라고 한다.8 탈분극이 일어나 서 칼슘 통로가 활성화되면, 약 50개 이상의 소포에서 아세틸콜린이 배출되고, 연접후막의 아세틸콜린 수용체 에 결합하여 근막의 국소적인 탈분극을 일으키는데 이 때 발생되는 전위를 종판전위(endplate potential, EPP)라고 한다.9 정상인에서 종판전위는 근육섬유의 활동전위를 일으킬 최소한의 전위인 역치전위보다 커서 항상 근육수축을 일으키게 된다. 종판전위와 역치전위 의 차이를 안전계수(safety factor, safety margin) 라고 하며,10 보통 7-20 mV 정도가 되는데, 정상 신경 접합의 안전계수는 충분히 크다고 할 수 있으며, 생리 적 조건에서 신경을 저빈도 반복 자극할 때 배출되는 아세틸콜린의 양은 감소하여 안전계수는 감소되나, 신 경근전달의 차단이 일어날 정도로 감소되지 않는다.
2. 신경접합질환의 전기생리학적 진단
신경접합질환의 전기진단학적 평가는 신경전도검사, 침근전도검사, 반복신경자극검사와 단일섬유근전도검사 를 들 수 있다.11
1) 신경전도검사 및 침근전도 검사
감각신경활동전위는 신경접합질환에서는 일반적으로 정상이나, 램버트-이튼 근육무력증후군(Lambert- Eaton myasthenic syndrome, LEMS)에서 부종양 증후군(paraneoplastic syndrome)에 의해 감각신경 병증의 형태로 나타날 수 있다. 운동신경전도검사에서 중증근무력증(Myasthenia Gravis, MG)은 복합근육 활동전위(Compound muscle action potential, Fig. 1. Anatomical and Physiological Features of the Neuro-
muscular Junction.
CMAP)의 진폭이 정상이거나 감소할 수 있으나, LEMS에서는 주로 감소한다. 복합근육활동전위의 진폭 이 낮을 때 10초간 최대근육 수축을 한 후 자극을 하면 수축 전에 비해 진폭이 100% 이상 증가하는 소견을 LEMS에서 볼 수 있다.12
침근전도 검사는 진단에 명확하지는 않지만, 심한 MG에서 비정상적 자발전위와 함께 근육병증에서 나타 나는 짧은 지속기간, 작은 진폭의 다상성 운동 활동전 위 및 조기점증양상의 소견을 보일 수 있다. 특징적으 로 연속적인 분석(triggered analysis)에서 jiggles을 관찰할 수 있는데, jiggles은 불안정한 근육단위활동전 위로 다양한 진폭과 모양을 보이는 것을 말한다. 이 소 견은 근섬유활동전위의 숫자와 동시화(synchroniza- tion)가 다양하기 때문이다.6
2) 반복신경자극검사
MG나 LEMS 등의 신경근육접합질환진단에 신경전 도검사에서 신경근육접합질환이 의심되면 반복신경자극 검사를 시행해야 한다.
- 반복신경자극검사의 기술
아세틸콜린에스터라제 억제제를 복용하는 환자에서 우선 안전하다면, 검사하기 적어도 12시간 전에 끊어야 한다. 검사할 근육들과 사지는 움직임을 최소화할 수 있도록 최대한 고정해야 하는데, 복합근육활동전위의 정량적인 변화를 보는 검사에서 움직임에 의해 기록전 극이 정상적으로 부착되지 않을 때 잘못된 복합근육활 동전위의 파형을 얻을 수 있으므로“Jolly test board”
등을 이용하여 고정해야 한다. 근위부 근육은 효과적으 로 고정하기가 어렵다. 그리고 검사하는 근육의 온도는 최소한 32도 이상을 유지하도록 해야 하는데, 근육의 온도가 떨어지면 연접전막 신경종말에서 아세틸콜린의 분비가 촉진되고, 34도 이하에서는 아세틸콜린에스터라 제 활성도가 낮아져 아세틸콜린의 가수분해 속도가 느 려져 아세틸콜린에 대한 감수성이 증가되는 한편, 자극 후 신경말단에서 칼슘이온의 소멸되는 속도가 감소하기 때문에 전반적으로 신경근육전달의 효율은 개선되어 결 과의 위음성을 얻게 된다.13 즉 낮은 온도에서는 MG에 서 단일자극의 복합근육활동전위 진폭이 증가하며, 운 동후탈진(postexercise exhaustion)이 감소하게 된 다.
일반적으로 환자가 임상적으로 근위약이 있는 근육을 선택하는 것이 중요하다. 흔하게 검사하는 팔의 근육은 새끼두덩근육(abductor digiti minimi)이나 엄지두덩 근육(abductor pollicis brevis)이며, 근위부에서는 등 세모근(trapezius), 어깨세모근(deltoid), 이두박근 (biceps)를, 얼굴에서는 눈둘레근(orbicularis oculi), 입둘레근(orbicularis oris), 코근(nasalis)을 선택할
수 있다. 기술적으로 용이하고, 상대적으로 환자가 편 한 새끼두덩근육과 같은 수부내재근을 검사하지만, 만 일 반복신경자극검사에서 원위부에 이상이 없을 때는 검사의 예민도를 높이기 위해서 근위부 근육을 검사해 야 한다.14 검사해야 될 근육은 근위약의 패턴에 따라 선택되어야 한다. MG와 상하지 또는 몸쪽 근육의 위 약을 가진 환자에서는 등세모근이 가장 민감한 부위며, 연수 증상(bulbar symptom)이 주된 증상인 환자에서 는 얼굴근육을 포함하는 것이 필수적이다.15 Muscle specific kinase (MuSK) 양성인 MG 환자에서는 얼 굴근육이 이상을 보이는 경우가 많으므로, 얼굴근육이 가장 민감한 곳이다.16 안구증상만 있는 MG 환자는 상 대적으로 반복신경자극검사에서 음성이 나오는 경우가 많으므로 얼굴근육에 단일섬유근전도 검사를 하는 것이 좋다. LEMS 환자에서는 근위부 하지 근육의 위약이 종종 발견되지만, 원위부 손근육에서 반복신경자극검사 를 시행한다.
- 반복신경자극검사 프로토콜
신경자극은 운동신경전도검사와 마찬가지로 반드시 최대상자극(supramaximal stimulation)을 해야 한 다. 반복신경자극검사는 근육의 휴지기의 복합근육활동 전위를 얻은 다음 우선 2,3,5 Hz의 저빈도자극으로 5- 10개의 복합근육활동전위를 구한다. 첫번째 복합근육활 동전위의 크기(면적 또는 진폭)를 100%로 하고 네번째 나 다섯번째의 복합근육활동전위 크기를 측정하여 10%
이상 감소한 경우 저빈도자극에서의 비정상적인 감쇠반 응이라고 정하고 있다. 5번 자극 이후에는 복합근육활 동전위 진폭이 다시 증가할 수 있어서 U자 모양으로 나타날 수 있는데, 이는 이차 아세틸콜린 저장소에서 분비가 일어나기 때문이다.17 5Hz 이상의 자극 빈도는 피해야 되는데, 연접전 신경 끝에서 칼슘이 축적되어 가성촉진(pseudofacilitation)이 일어날 수 있다. 즉 근섬유활동전위의 동시화로 인해 복합근육활동전위 진 폭의 증가가 있지만, 동시에 지속기간은 감소되어 전체 복합근육활동전위의 면적은 동일하다고 할 수 있다.
이후 피험자 스스로 최대 근력으로 10-30초간 지속적 인 근육 수축을 하게 한 직후 또는 영아나 인지가 떨어 지는 환자의 경우 스스로 근육수축을 못할 때는 20- 50Hz의 고빈도 자극을 2-10초간 시행할 수 있다. 하지 만 가능하면 심한 통증 때문에 고빈도 자극은 피하는 것이 좋다. 근수축 또는 고빈도 자극 직후 저빈도자극 (5회)를 가하고 추가적으로 5분간 30-60초 간격으로 자극을 가하여 감쇠반응 즉 운동후 탈진(postexercise exhaustion)을 평가한다.18
LEMS나 botulism 환자의 반복신경자극검사에서 10초간의 근수축은 복합근육활동전위 진폭의 증가를 볼 수 있다. 이를 운동후 촉진(postexercise facilitation)
이라고 부르며, 정상인에서 15% 정도에서 진폭의 증가 를 볼 수 있는데, 이는 가성촉진이라고 한다.
- 질환에 따른 반복신경자극검사의 소견(Table 1)
가) MG
휴지기 복합근육활동전위는 정상이거나 약간 감소되 어 있으며, 반복신경자극검사는 저빈도 자극에서 10%
이상 감쇠 현상을 관찰할 수 있다. 30-60초간의 근수축 후 감쇠현상의 회복이 보일 수 있는데, 보통 20-50%의 운동후 촉진이 나타난다. 이후 2-4분 후 다시 감쇠현상 이 나타나는 운동후 탈진이 관찰된다. 반복신경자극검 사의 민감도와 특이도는 전신 MG인 경우에는 각각 79%, 97%이며, 안구 MG에서는 각각 29%, 94%로 알려져 있다(Fig. 2).19
나) LEMS
복합근육활동전위 진폭은 보통 감소하며, 반복신경자 극검사에서 10% 이상의 감쇠현상이 관찰된다. 10초의 근수축 후에 휴지기 복합근육활동전위 진폭에 비해 100% 이상의 증가인 운동후촉진 소견이 보이며,(Fig.
3) 이는 20-30초간 지속된다. 이후 1분 간격으로 5분 간 저빈도자극에서 운동후탈진 소견이 관찰된다.
LEMS에서 100% 이상의 운동후촉진 소견의 민감도는 85%이고, 특이도는 100%이다.20
다) Botulism
복합근육활동전위 진폭은 정상이나 낮을 수 있으며, 반복신경자극검사는 다양한 결과를 보일 수 있다. 10초 간 근수축 후에 운동후촉진 소견이 40%의 진폭 증가가 보일 수 있고, 이후 20분간 지속될 수 있다. 하지만, 운동후탈진 소견은 관찰되지 않는다.21
3) 단일섬유근전도검사
단일섬유근전도검사는 보통 손가락폄근(extensor digitorum communis)이나 얼굴 근육에서 시행할 수 있는데, MG를 진단하는 가장 민감한 검사라고 할 수
Table 1. The Findings of Nerve Conduction Study and Repetitive Nerve Stimulation in Various Neuromuscular Junction Disorders
SNAP CMAP at rest Low frequency RNS After 10 sec MVC RNS after 30-60 sec MVC MG Normal Normal/Reduced >10% decrement PEF, repair of decrement PEE, most decrement
at 2-4 min
LEMS Variable Reduced >10% decrement PEF, 100% increment PEE, abnormal decrement Botulism Normal Normal/Reduced Varialbe PEF, 100% increment, No PEE
last up to 20 min
SNAP: sensory nerve action potential, CMAP: compound motor action potential, RNS: repetitive nerve stimulation, MVC: maximal voluntary contraction, MG: myasthenia gravis, PEF: postexercise facilitation, PEE: postexercise exhaustion, LEMS: Lambert-Eaton myasthenic syndrome.
Fig. 2. Abnormal decremental responses in repetitive nerve stimulation at 3 Hz in a patient with myasthenia gravis (y-axis: 2 mV/division: x-axis: 2 msec/division).
Fig. 3. Postexercise facilitation after 10 seconds maximal voluntary contraction in patient with Lambert-Eaton Myasthenic syndrome (y-axis: 5 mV/division: x-axis: 2 msec/division).
있다.19 하지만, 신경근육접합질환에 특이도는 낮은 편 이어서 신경병증이나 근육병증에서도 이상소견을 보일 수 있다. 따라서 신경근육접합질환을 진단할 때 RNS 나 항체검사가 명확하지 않거나, 안구근육에 국한된 경 우 단일섬유근전도검사를 고려할 수 있다. 기록전극은 구심성 침전극(concentric needle)을 사용할 수도 있 지만, 단일섬유 전극(single fiber EMG needle)을 사용하여 근섬유활동전위를 구한다. 고역 통과 여과장 치(high-pass filter)는 저빈도인 원위전위를 없애기 위해 500Hz로 맞춘다.
단일섬유근전도검사에서 근섬유밀도(fiber density), 지터(jitter) 및 신경근육차단(blocking)이 측정하는 중 요한 인자이다. 특히 지터와 신경근육차단이 신경근육접 합질환에서 중요한 소견인데, 종판전위가 근육섬유활동 전위의 유발에 필요한 문턱전위에 도달하여 근육섬유활 동전위가 생성될 때까지의 소요되는 시간의 변이를 지터 라고 하는데, 이는 평균연속차이(mean consecutive difference)라는 척도를 통해 평가한다.22 질환의 중증 도가 심해지면 신경근육전달이 실패되어 차단(block- ing)으로 나타난다. 이 검사는 신경근육접합질환뿐 아 니라 근위축가쪽경화증(amyotrophic lateral sclero- sis)과 같은 신경인성질환이나 근육디스트로피와 같은 근육인성질환에도 이상소견이 보여서 뛰어난 민감도에 도 불구하고 실제 임상에서 적용할 수 있는 영역은 제 한적이다. 결론적으로 임상적으로 근위약이 있는 근육 에서 단일섬유근전도검사 소견이 정상이라면 MG와 같 은 신경근육접합질환은 배제할 수 있겠다.(Fig. 4)
결 론
신경근육접합은 신경과 근육 사이의 시냅스를 이루는 복합적인 구조로 다양한 자가면역학적질환이 발생할 수
있다. 이러한 신경근육접합 질환의 임상적 특징뿐 아니 라 전기진단학적 소견을 이해하는 것이 중요하다. 특히 반복적 신경 자극 검사에서 근육의 선택이 중요하며, 임상적으로 위약이 있는 근육 및 특히 근위부 근육을 검사하는 것이 중요하다. 단일섬유근전도검사는 자주 시행되지는 않으나, 민감도가 높은 검사이기 때문에 다 른 모든 검사에서 이상 소견이 보이지 않을 때 고려할 수 있다.
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