중병신경근육병

Received: September 24, 2017 / Accepted: October 27, 2017 Address for correspondence: Nam-Hee Kim, MD, PhD

Department of Neurology, Dongguk University Ilsan Hospital, College of Medicine, Dongguk University, 27 Dongguk-ro, Ilsandong-gu, Goyang 10326, Korea

Tel: +82-31-961-7214, Fax: +82-31-961-7212, Email: [email protected]

중병신경근육병

동국대학교 의과대학 신경과학교실

김 남 희

Critical Illness Neuromyopathy

Nam-Hee Kim, MD, PhD

Department of Neurology, College of Medicine, Dongguk University, Goyang, Korea

KEYWORDS Intensive care units, Critical illness, Polyneuropathies, Ventilator weaning

Neuromuscular weakness occurs very commonly in critically ill patients and is a common cause of failure to wean from the ventilator and decreased limb movements. A rational approach to weakness will help to identify the causes of neuromuscular weakness in the intensive care unit (ICU). The most common acquired causes of weakness in the critically ill patient in the ICU are critical illness neuromyopathy (CINM) including critical illness polyneuropathy and critical illness myopathy. The majority of survivors with CINM have persistent functional disabilities and a reduced quality of life.

There are needs for new therapeutic strategies to prevent or minimize CINM in critically ill patients. This article will focus on the diagnostic strategy of CINM, identified risk factors, several proposed pathomechanisms and their clinical implications.

서 론

중환자실에 입원한 환자들은 전신의 근위약과 인공호흡 기 떼기(weaning)가 힘든 양상의 신경근육질환을 종종 경험 하게 된다. ¹ 이러한 상황은 길랭-바레증후군(Guillian-Barre syndrome, GBS), 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral scle- rosis), 중증근무력증(myasthenia gravis), 척수병(myelopathy) 등 다양한 신경근육질환이 원인이 되어 나타날 수도 있으 나, 중환자(crtitical illness)와 연관되어 새로이 발생한 신경 근육질환을 고려해야 한다. ^2-5 Olsen ⁶ 은 긴 혼수상태의 환자 에서 발생한 말초신경병을 최초로 보고하였고, 이후 Bolton 등 ⁷ 은 중환자실에 입원한 패혈증(sepsis)이나 다발장기부전

(multiple oragan failure) 환자에서 발생되는 중환자다발신

경병(critical illness polyneuropathy, CIP)의 개념을 정립하였

다. MacFarlane와 Rosenthal ⁸ 은 스테로이드와 신경근육차단

제 (neuromuscular blocking agent, NMBA) 치료를 받은 급성

호흡부전 환자에서 발생한 근육병을 최초 보고하였고 , 이후

Lacomis 등 ⁹ 이 중환자근육병(critical illness myopathy, CIM)

의 명칭을 제안하였다 . 이러한 두 가지 형태의 신경근육질

환이 중환자실에서 발생되는 근위약의 주요 원인이다 . 현

재 , 중환자와 연관되어 발생하는 신경근육질환을 중환자다

발신경병과 중환자근육병으로 크게 분류한다 . 그러나 실제

로는 근육과 신경이 동시에 침범되는 경우가 흔하여, 근육

병이나 신경병으로 명확히 나누기가 어려운 경우가 많기

Table 1. Critical illness associated neuromuscular diseases (Modified from Bolton and Colleagues

)

Condition Iincidence Electrophysiological finding Laboratory Muscle biopsy Pprognosis Polyneuropathy

Critical illness polyneuropathy

Common Axonal degeneration of motor and sensory fibers

Nearly normal CK Denervation atrophy Variable

Neuromuscular transmission defect Transient

neuromuscular blockade

Common with NMBAs

Abnormal repetitive nerve stimulation studies

Normal CK Normal Good

Critical illness myopathy Thick-filament

myopathy

Common with steroids. NMBAs, and sepsis

Abnormal spontaneous activity

Mildly elevated CK Loss of thick filament (myosin)

Good

Rhabdomyolysis Rare Near normal Marked elevated CK,

Myoglobinuria

Normal or mild necrosis

Good

Necrotizing myopathy Rare Myopathy Greatly raised CK,

Myoglobinuria

Marked necrosis Poor

Cachetic myiopathy Common Normal Normal CK Normal or type II fiber

atrophy

Variable

Combined

polyneuropathy and myopathy

Common Indicate combined

polyneuropathy and myopathy

Variable CK Denervation atrophy and myopathy

Variable

Modified from reference 1 and 10.

CK, creatine kinase; NMBAs, neuromuscular blocking agents.

때문에, ^10-12 이를 합하여 중환자신경근육병(CINM) 또는 중

환자다발신경근육병(critical illness polyneuromyopathy)이라

고 한다 . ^13-17 이 외에도 “intensive care unit-aquired weakness

(ICU)”, ¹³ “ICU-acquired paresis (ICU)”, ¹⁸ “critical illness myopathy and/or neuropathy”, ¹⁰ “critical illness neuro- muscular abnormalities” ¹⁹ 등의 다양한 명칭으로 불린다. 이 러한 CINM은 중환자에서 흔히 발생하며, 이로 인해 중환 자실 재원기간이 길어지고, 회복된 이후에도 운동기능에 상 당한 제한을 주어 재활 치료의 추가적 부담을 주는 등 중환 자의 예후에 있어서 상당한 문제를 야기한다. 따라서 이의 정확한 진단, 예방 및 치료의 필요성이 점차 중요하게 대두 되고 있으며, CINM의 위험요인, 병리 소견, 전기생리검사 등에 대해 많은 연구들이 이루어지고 있다. 이에 중환자에 서 발생되는 CINM에 관련된 최신 지견들을 정리하고자 한 다.

본 론

1. 발생률(incidences)

전향적 연구들에 의하면 , 최소 1주일간 중환자실에서 치료 를 받는 환자의 25-87%에서 CINM이 발생한다. 4,5,11,13,15,20,21

각 연구들 사이에서 발생률이 차이 나는 이유는 환자들을 CINM으로 포함시킨 기준이 연구들마다 차이가 있었기 때 문이다 . 패혈증 환자들만 대상으로 한 연구에서는 CINM의 발생률이 더 높아져 68-100%로 보고된다. 13,15,17,22 대부분의 환자들은 50세 이상인데, 소아에서는 드물게 발생하며 이는 패혈증의 발생이 성인에 비해 현저히 낮기 때문이다 . ¹¹ 2007 년의 메타분석연구에 의하면 , ²⁰ 당시까지 보고된 1,421명의 중환자에서 CINM의 발생률은 약 57% (9-87)이다. 이 중 CIM, CIP의 분류를 명확히 하고 있는 5개의 연구들만 분석 하여 보면 종류별 발생비율이 CIM 20% (0-30), CIP 13%

(3-82), CINM 9% (5-53)로 CIM의 발생빈도가 가장 높다. ²⁰

2. CINM의 진단과 임상적 특징

앞서 간단히 언급하였듯이 CINM과 감별해야 할 다양한 다른 신경계 질환이 있으나, 본문에서는 CIP와 CIM으로 구 분하여 각각의 임상적, 병리적 특징 및 진단을 위한 전기생 리학적 특징을 주로 기술하였다(Table 1).

1) 중환자다발신경병 (1) 임상적 특징

감염, 사고, 수술, 화상 등의 다양한 원인에 의해 호흡부

전과 패혈증 증상을 조절하기 위해 5일 이상 중환자실에 입

Figure 1. Approach to patient with intensive care unit (ICU) ac- quired weakness. CNS, central nervous system; GBS, Guillain- Barre syndrome; MG, myasthenia gravis; ALS, amyotrophic lat- eral sclerosis; PM, polymyositis; NMBA, neuromuscular blocking agent; NCS, nerve conduction study; EMG, electromyography;

NMJB, neuromuculsr junction block; CMAP, compound muscle action potential; SNAP, sensory nerve action potential; MUP, motor unit potential; CIP, critical illness polyneuropathy; CIM, critical illness myopathy; DMS, direct muscle stimulation; MFCV, muscle fiber conduction velocity; CINM, critical illness neuro- myopathy.

원하여 있는 50세 이상의 환자에서 대칭적 근위약이 발생 하여 인공호흡기를 떼기가 어려운 것이 전형적 임상양상이 다. 팔보다 다리 근위약이 더 심하게 나타나며, 안구 및 얼 굴근육마비는 드물다. ^11,19 근위부 근위약으로 심한 위약이 발생하는 경우도 가끔 있으나, 위약이 심하지 않은 경우 대 체로 원위부(distal)의 근위약이 더 두드러지게 관찰된다. ^10,17 근육량 감소가 30%의 환자에서 나타난다. ²³ 건반사는 초반 에는 정상인 경우가 많고 질환이 진행되면서 점차 감소되 는데, 패혈증에 따른 뇌병증 등 중추신경계 이상과 동반되 는 경우 건반사는 보존될 수 있다. ^11,16 경미한 감각 장애가 나타나나 의식저하가 있는 환자에서는 평가하기 어려운 경 우가 많다. ¹¹ CIM보다 발생빈도가 적으며, 상당수의 CIP 환 자에서 CIM과 같이 동반되는 양상으로 나타난다. ^15,17,20

(2) 전기생리학적 특징

축삭형 (axonal) 손상의 양상으로, 복합근육활동전위(compound muscle action potential, CMAP)와 감각신경활동전위(sensory nerve action potential, SNAP)의 진폭이 모두 감소된다. ^10,15 전기생리검사의 이상 소견 중에서 CMAP 진폭 감소가 전 신염증반응증후군(systemic inflammatory response syndrome) 발생 2주 내 가장 먼저 나타난다. ²⁴ 초기 3일 내에 패혈증 환 자의 63%에서 전기생리적 이상 소견이 나타났고 이러한 환 자군에서 치사율이 높았다는 보고도 있다. ²⁵ 근전도에서는 비정상 자발 전위가 관찰되고, 운동단위전위(motor unit po- tential, MUP)는 다상성(polyphasic)으로 관찰되는데, CIM이 동반된 경우에는 MUP가 작게 관찰되기도 한다. ^1,5,10 한 연 구에 의하면 CINM의 90%가 전기생리학적으로 CIP와 CIM의 동반 형태이며 CIP 단독 형태는 5% 정도였다. ²⁵ 검 사 시기에 따라 전기생리학적 소견이 다르게 나타날 수 있 으며, 특히 SNAP는 초기의 CIP에서는 정상이고, 병이 진 행되면서 이상 소견이 나타나고, CIP가 회복되면 다시 정 상화된다. ¹ 따라서 시간차를 두고 감각신경검사를 하는 것 이 CIM과의 감별에 도움이 될 수 있다. ¹ 횡격막신경전도검 사와 호흡근육근전도검사는 CIP가 인공호흡기분리곤란의 주요 원인임을 명확히 하기 위해 시행하기도 한다. ^1,23 횡격 막신경검사상 잠복기는 정상이나 진폭은 감소되어 나타나 며, 임상적으로 호전됨에 따라 진폭이 점차로 정상화된 다. ^1,5

(3) 병리적 특징

신경섬유의 소실과 축삭의 변성, 말단부위신경이 더 심 하게 침범된 소견을 보이며, 신경재생 부위가 일부 관찰되 기도 한다. ¹ 전각세포의 염색질융해와 후근신경절세포의 소

실 등이 관찰되기도 하며 이는 말초신경의 축삭변성을 시 사하는 소견이다 . ¹ 근육조직에서는 급성 또는 만성의 탈신 경변화가 관찰되고 때때로 근육병성 변화가 동반되기도 하 는데 , CINM 환자 중 신경병성 변화가 37%, 근육병성 변화 가 40%, 동반된 변화가 23%로 보고된 바 있다. ²⁶ 늑간신경 또는 횡격막신경의 축삭변성과 호흡근육에서 탈신경성 위 축이 관찰되며 이는 호흡부전의 발생을 뒷받침해준다 . ²⁷ 임 상 소견과 전기생리검사로 CIP가 있는 것으로 진단되었으 나 실제 신경병리 소견을 보면 정상으로 나타나는 경우도 많다. ¹⁰ 이는 너무 초기에 신경을 검사하였거나 운동신경이 훨씬 심하게 손상되는데 감각신경을 검사해서일 수도 있지 만, 기능적 변화가 구조적 변화에 선행하기 때문일 것으로 추정되며 , 특별한 다른 원인이 의심되지 않는 한 진단을 위 해 신경생검은 거의 시행하지 않는다. ^1,10

(4) 진단 및 감별진단(Fig. 1)

임상양상과 전기생리검사 소견이 진단에 중요하다 . ¹ 임상

양상이 CIP와 매우 유사한 다발말초신경질환인 GBS와의

감별이 어려워 종종 곤란을 겪는다. ^1,5 특히 Campylobacter

는 CIP와 감별이 더욱 어렵다. GBS에서 뇌신경마비가 더

흔하게 온다는 점과 신경전도검사상 탈수초양상의 변화가

나타난다는 점 , 관련된 혈청 항체들과 뇌척수액검사상 단백 질의 상승이 관찰된다는 점, 또한 자율신경계 장애, 순목반 사(blink reflex)에서 이상 소견, 횡격막신경검사에서 주로 잠복기가 연장된 소견으로 나오는 점 등이 감별에 도움된 다. ⁵ 신경근육차단제의 연장된 작용으로 마비가 있을 때도 CIP나 CIM으로 오인될 수 있는데, 반복신경자극검사를 하 여 CMAP가 점차 감소되는 소견을 보일 경우 쉽게 감별될 수 있다. ¹ CIM과의 감별이 가장 어려운데, CIP와 CIM이 동 반되어 나타난 경우가 많고, 중환자에서는 협조가 안 되어 정확한 신경생리검사가 힘들며, 진단을 위해 침습적인 근생 검을 중환자에게 시행하기 곤란하기 때문이다. ²⁸ 근육효소 수치(creatine kinase, CK)의 상승이 약간 도움이 될 수 있고, CMAP 지속기간(duration) 연장, 감각신경검사상의 이상 여 부가 CIM과의 감별에 중요하다. ^5,10 그러나 환자가 부종 등 이 있으면 정상인 감각신경도 진폭이 작게 나올 수 있으므 로 유의해야 한다. ²⁸ 근전도검사에서 MUP의 감소 소견이 도움이 되나 중환자로 대부분 의식이 나빠서 협조가 안 되 어 정확한 측정이 어렵다. ²⁸ 이에 감별을 위해 몇 가지 검사 가 고안되었고 이 중 직접근육자극검사법 (direct muscle stim- ulation, DMS)이 감별진단을 위한 검사로 최근 추천된다. ²⁹

(5) 치료

전신염증반응증후군이 발생하지 않도록 하는 것이 제일 중요하며, CIP와 자주 동반하여 발생하는 CIM은 스테로이 드와 신경근육차단제가 관련되므로 반드시 필요한 경우에 만 최소 용량으로 최소시간 동안 사용하는 것이 추천된다. ¹ 일단 CIP의 진단이 내려지면 ① 기저의 패혈증이나 다발장 기부전을 치료하고, ② 인공호흡기 떼기의 어려움을 적절 히 조절하고, ③ 물리치료나 재활치료를 시행하도록 한다.

그리고 CIP에 대해 직접적으로 조절하는 약물을 고려해야 하는데 아직까지 뚜렷한 효과를 보이는 약물이 없는 실정이 다. ^1,21 최근 고혈당이 있을 경우 인슐린으로 엄격하게 혈당 을 조절한 군에서 훨씬 발생률을 줄였다는 보고들이 있어 고혈당이 동반된 중환자의 치료에서 염두에 둘 필요가 있겠

다. ^30,31 면역글로블린 정맥주사(intravenous immunoglobulin

G, IVIG)에 대한 일부 소규모의 연구가 있는데, 첫 번째 연 구에서는 뚜렷한 효과가 없는 것으로 나왔으나, ³² 이후 다발 장기부전 환자를 대상으로 시행된 연구에서는 그람음성 패 혈증에서 IVIG로 초기 3일 내로 치료하면 CIP를 예방하는 효과가 보고되었다. ³³ 또한 IVIG가 패혈증의 치료 보조제로 사용되기도 하며, 사망률을 줄인다는 보고도 있는 바, 향후 치료제로서의 전망이 있으나, 아직은 더 많은 연구가 필요 한 실정이다. ¹ 이 외에도 패혈증의 초기 진행단계를 막기

위한 약물이 시도된 적이 있으나 결과는 그리 좋지 않았 다. ³⁴ 세균의 내독소에 대한 monoclonal and polyclonal 항체, TNF-α에 대한 monoclonal 항체, interleukin-1 수용체에 대 한 항체, 혈소판활성인자수용체에 작용하는 BN502, 산화성 손상에 관여하는 N-acetylcysteine, 혈장치환술 등이 시도된 적이 있으며 , 이 중 혈장여과치료로 각종 사이토카인 등을 제거하여 효과가 있었다는 보고가 있다 . ^1,34

2) 중환자근육병 (1) 임상적 특징

발생빈도는 CIP보다 더 흔한 것으로 알려져 있으며, 대체 로 CIP보다 좀더 빨리 회복된다. ^10,12,35 병리 소견과 임상양상 이 다양하여 , 명칭 및 아형의 분류가 연구마다 조금씩 다르 게 기술되어, 분류에 있어 다소 혼란이 있다. 굵은근육미세섬 유근육병 (Thick filament myopathy), 괴사근육병(necrotizing myo- pathy), 횡문근융해(rhabdomyolysis), 악액질근육병(cachectic myopathy) 등 중환자에서 발생할 수 있는 근육병을 모두 포 함시켜 CIM이라고 분류하는 것이 일반적이다. ^1,9,17 좁게는 굵은근육미세섬유근육병만을 CIM으로 지칭하기도 한다.

또한 일부에서는 굵은근육미세섬유근육병과 괴사근육병만 을 묶어서 CIM으로 정의하는 경우도 있다. ^13,17 이 외에도 급성스테로이드근육병 (acute steroid myopathy), 급성스테로 이드 /판큐로늄근육병(acute steroid and pancuronium myo- pathy) 등도 CIM 안에 포함될 수 있다. ⁹ 주요 임상양상은 사지의 이완성 마비와 목굴곡근의 위약이 두드러지며, 종종 얼굴근육과 호흡근육의 위약이 동반되어 인공호흡기를 떼 기가 어려워진다. ^9,14 근위부가 원위부에 비해 더 위약이 심 하고 , 감각은 정상이며, ¹⁵ 동안근육 마비는 매우 드물지만 보고된 적은 있다. ³⁶ 건반사가 감소되거나 정상적으로 나타 나며 , 근육통은 드물게 있을 수 있다. ⁹

(2) 전기생리학적 특징

신경전도검사상 대체로 CIP와 비슷하게 CMAP의 진폭이 감소되지만, 지속기간이 증가하며, SNAP는 정상인 것이 차 이점이다 . ^9,10 CMAP는 전기자극을 받은 근섬유 전도반응들 의 합으로, CIM에서는 근섬유의 전도속도가 감소하며, 근 초 (sarcolemma) 막의 흥분도가 감소되는데, 이 결과로 정상 근섬유 전도반응과 비정상 근섬유 전도반응이 합해져 결국 전체적으로 CMAP 지속기간은 증가된다. ^1,5,18,36 그러나 때로 는 조직이 부어서 SNAP가 다소 작게 나오는 경우도 있

다 . ^28,37 근전도에서 비정상 자발전위가 관찰되며, MUP의 크

기가 감소되고 지속기간이 짧은 것을 확인하는 것이 감별에

중요하나(Fig. 1), 의식저하로 협조가 안되어 MUP를 제대로

구하지 못하는 경우가 많다. ²⁸ 이에 직접근육자극검사가 CIM과 CIP의 구별에 유용하게 사용될 수 있다. ^18,21,29 CK가 감별에 도움이 되기도 하는데, 괴사근육병형에서는 현저하 게 상승되며, 일반적 CIM의 경우에는 약간 상승된 소견이 보이며, CIP에서는 대부분 정상 소견을 보인다. ¹⁷

(3) 병리 소견

전형적인 CIM의 병리 소견은 굵은근육미세섬유인 미오 신(myosin)의 소실과 근신경섬유의 위축이다. ^1,12,38 근위축은 제2형 근섬유의 위축이 주로 나타나고, 때로는 제1형 근섬 유가 위축되기도 하며, 두 가지 근섬유 모두 위축이 보이는 경우도 있다. ^1,2,9,23 전자현미경에서 굵은근육미세섬유의 선 택적 소실이 관찰된다. ^1,38 현저한 근섬유 괴사가 관찰되면 괴사근육병으로 분류한다. ^1,12 횡문근융해인 경우 근육생검 소견은 정상이거나 경미한 미오신 소실 또는 경미한 근괴 사가 보일 수 있다. ^1,11 괴사근육병 형은 CIM 중 9-55%의 비 율로 보고되며 스테로이드와 신경근육차단제를 사용한 경 우와 중증 다발장기부전에서 자주 발생한다. ^1,10,39 CIM의 각 아형에 따라 회복속도와 정도가 차이 나므로, 이를 분류하 는 것은 환자의 예후를 예측하는 데 도움이 된다. ^1,35

① 굵은근육미세섬유근육병

CIM의 대표 유형으로 좁은 의미의 CIM에 해당한다. 심 한 천식 환자에서 호흡곤란으로 인공호흡기를 사용하게 되 면서 스테로이드와 신경근육차단제를 같이 사용하는 경우 잘 발생하며, 장기이식 후의 중환자실 환자에서도 종종 관

찰된다. ^1,17,40 이 외에 패혈증이나 다발장기부전 등에서도 발

생한다. ^1,10 근생검에서 굵은근육미세섬유가 선택적으로 소 실됨이 관찰된다. ^1,10 더 진행되면 근육괴사가 일어나기도 하여 급성괴사근육병의 초기단계라는 의견도 있다. ¹⁷ 일반 적으로 CIP보다 회복이 훨씬 빠른 경향을 보인다. ¹ 이러한 CIM을 예방하는 것은 신경근육차단제를 되도록 사용하지 않는 것이고 특히 스테로이드와 병행투여는 매우 주의하여 야 한다. ^1,17 CK는 대체로 정상 범위이며, 예후는 대체로 양 호하여 수주에서 수개월 후 대부분 완전히 호전된다.

② 횡문근융해증

중환자에서 신경근육차단제와 스테로이드를 사용하는 상황에서 발생할 수 있다. ³⁷ 근위약, 근육통, 침범된 근육의 부종이 나타난다. 깨진 근육세포에서 칼륨이 방출되어 고칼 륨혈증과 저칼슘혈증이 발생하여 부정맥과 신부전을 유발 할 수 있으며 , CK가 10,000 IU/L 정도로 높게 상승한다. 또 한 미오글로빈뇨증이 발생하고, 전기생리검사에서는 비정

상 자발파가 주로 관찰된다. 근조직검사에서는 대부분 정상 소견이나, 일부 염증 소견이 없이 약간의 근섬유의 괴사와 미오신의 소실이 보일 수도 있다. 임상 경과는 대개 빠르게 완전히 호전된다. ¹

③ 급성괴사근육병

횡문근융해가 심화된 형태라고 할 수 있다. ⁴¹ 다양한 감 염, 화학물질 등의 자극으로 유발되며 CK가 현저히 상승하 고 , 미오글로빈뇨증이 발생하며, 전기생리검사에서 심한 근 육병의 소견을 나타낸다. 근조직검사에서 근섬유의 괴사가 뚜렷하다 . ^1,41 아주 심한 경우는 근력의 회복이 잘 안 되기도 한다 . ^1,42 스테로이드의 종류나 용량과는 무관하나 신경근육 차단제의 사용 기간이 이러한 양상의 근육병을 일으키는 중요한 위험요인이다. ¹⁷ 괴사가 기능부전인 장기의 수와 비 례한다는 보고도 있다. ⁴⁰

④ 악액질근육병

영양결핍이나 기아 상태에서 근육의 위약과 소모가 관찰 된다 . 거식증이나 비만위절제술 후에 발생한 보고가 있으 며 , ‘악액질근육병’나 ‘불사용위축(disuse atrophy)’이라고 명명한다. ^1,43,44 전기생리검사에서는 ‘정상’이며 CK도 정상 이다 . 근생검에서는 정상이거나 제2형 근섬유가 위축된 소 견을 보인다 . ^1,43,44

(4) 진단 및 치료

전기생리검사와 CK 소견이 CIM 진단에 있어서 가장 중 요하다 (Fig. 1). ¹ CIM의 진단이 내려지면 스테로이드 주사 나 신경근육차단제는 사용을 피하는 것 좋다. ¹ CIM을 확인 하기 위해 근생검을 항상 해야 할 필요는 없으며, 염증성 근육병이 의심되거나, 조직검사의 소견이 치료방침에 크게 영향을 줄 수 있는 경우에는 근생검을 고려하도록 한다. ¹

3) CIP와 CIM의 동시 발현

CINM 환자 중 CIP와 CIM이 동반된 경우는 23-45%로 보고되었다 . ^4,10,26 스테로이드와 신경근육차단제를 많이 사 용하는 경우에 CIM의 발현이 잘 되므로, 동반 발현의 빈도 또한 높을 수 있다 . ¹ CIP와 CIM의 동반된 경우 예후는 다양 하게 나타난다. 임상양상이나 CK보다는 근조직의 괴사 여 부에 따라 예후가 차이 나는 것으로 알려져 있다. ¹

4) 연장된 신경근연접차단(prolonged neuromuscular junction blockade)

중환자에서 인공호흡기 사용을 용이하게 하고 산소소비

를 줄이고 뇌압을 조절하기 위하여 진정제와 함께 신경근 육차단제가 종종 투여되며, 대부분 간이나 신장 대사를 통 해서 몸에서 배출되며, vecuronium이나 pancuronium의 대 사산물은 신장을 통해 배출된다. ^9,17 고용량의 신경근육차단 제가 신장기능저하 환자에게 투여되면 신경근육연접차단이 연장되어 수시간 동안이나 차단될 수 있으며, 신경근육차단 제를 중단하여도 수일에서 길게는 수주간 연접차단이 발생 할 수 있다. ^45,46 신부전이 가장 중요한 위험요인이며, 이 외 에도 고마그네슘혈증, 대사성 산증, aminoglycoside 또는 clindamycin 계열의 항생제와 신경근육차단제와 병행 투여 등이 위험요인으로 알려져 있다. ^1,17

3. CINM의 위험요인(risk factor)

CINM는 아직까지 특별한 치료 약물이 없으므로 예방이 중요하며, 따라서 이의 유발요인, 위험요인의 이해가 매우 중요하다. ¹ CINM을 최초로 보고한 Bolton 등 ⁷ 은 패혈증에 따른 전신염증반응증후군이나 다발장기부전이 연관된 것으 로 제시하였고 , 현재에도 가장 중요한 위험요인으로 간주되 고 있다. ^1,16,17 위험요인에 대한 연구마다 대상 환자군이나 적용한 진단기준이 달라 그 결과들은 다소 차이가 있지만, 최근까지 알려진 내용들을 전반적으로 정리하였다.

1) 병의 위중도(severity of illness)

대부분의 연구에서 인공호흡기를 오래 유지할수록 , 중환 자실에 입원 기간이 길수록, 즉 병의 위중도가 심할수록 CINM의 발생률이 올라간다. ^1,10,13 위중도를 파악하는 척도로 Acute physiology and chronic failure evaluation (APACHE) III, Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), Simplified acute physiology score (SAPS)-2 등이 쓰이고 있으며, 이 척 도들의 위중도가 증가될수록 발생률이 높아진다. ^20,47

2) 고혈당

고혈당은 대부분의 연구에서 위험요인으로 보고되고 있 다. 1,10,13,20,22

고혈당을 보이는 중환자에서 집중적인 조절을 통해 혈당을 80-110 mg/dL로 유지한 군과 통상적으로 180-200 mg/dL로 조절한 군을 비교한 연구에서, 통상적 혈 당 조절군에서 적극적으로 혈당을 조절한 군보다 CINM이 2.6배 많이 발생되었다는 결과가 있다. ⁴⁸ 이후에도 인슐린으 로 적극적 혈당치료를 한 군과 그렇지 않은 군을 비교한 여 러 연구들에서 비슷한 결과를 나타내었다. 4,22,25,27,31,32,48 메타 분석에 의하면 , 인슐린으로 적극적으로 혈당을 조절하는 요 법이 통상적 조절요법에 비해 CINM의 발생률을 유의하게

감소시키며 , 입원 기간과 인공호흡기 사용기간도 줄인다. ⁴⁹ 향후 CINM의 예방적 치료로서 인슐린의 사용이 추천될 가 능성이 높으며 , 이를 위해 좀 더 구체적인 연구가 필요하겠 다 . ^1,17,20

3) 패혈증

여러 중한 병 중 특히 패혈증 환자의 50% 이상에서 CINM가 발생되는 바, 이는 매우 강력한 위험요인이다. ²⁰ 전 신염증반응증후군이라고 표현하기도 하며 , 이는 다발장기 부전을 일으킨다 . ^22,50 메타분석에서, 입원 1주일째 전신염증 반응증후군인 경우 3.7배, 인공호흡기 사용 이후 30일째 전 신염증반응증후군은 2.5배의 CINM의 발생 위험성이 있 다 . ²⁰

4) 스테로이드

2007년 메타분석에서는 스테로이드가 무려 15배로 CINM 발생률을 높인다는 결과를 보여주었으며 강력한 위험요인 으로 보고하였다 . ^4,20 그러나 2014년 메타분석에서는 분석에 포함된 연구가 적고 , 포함된 연구 대상이 균일하지 못해서 인지 CINM의 위험도가 통계적으로 유의하게 높게 나오지 않았다 . ⁴⁹

5) 신경근육전달차단제(NMBA)

천식 환자에서 신경근육차단제 사용 후 CINM 발생이 처 음 보고된 이후로 대규모 연구를 통해 연관성이 확인되었 다 . ^8-10 메타분석에서 신경근육차단제가 16배로 CINM 발생 률을 높인다고 하며, 역시 강력한 위험요인이다. ^20,51

6) 기타 약물

Aminoglycoside, midazolam, metronidazole, furosemide 등 의 약물이 관련 있을 것으로 의심되나 아직까지 명확한 연관 성을 보여 주는 연구 결과는 없다. ²⁰ 이 중 Aminoglycoside는 최근 2008년 연구에서 통계적으로 유의하게 CINM의 위험 요인으로 보고되었다. ⁴⁷

7) 신장이식

신장이식은 3.4배의 위험성이 있다고 하나, 어떤 연구에 서는 오히려 CINM 발생의 위험성이 떨어진다고도 하며, ^4,51 메타분석에 의하면 신장이식은 1.9배의 위험성이 있다. ²⁰

8) 영양부족

중환자에서는 대부분 대사가 항진되는데, 쥐 실험에서

보면 영양을 적절히 공급하여도 조직에서 단백질 생성이

줄어들고 , 따라서 골격근의 분해대사가 일어나 중환자근병증 을 유발한다. ¹⁷ 메타분석에 의하면 비경구영양공급은 CINM 의 발생을 5배로 높인다. ^20,51

9) 기타

여성과 고령에서 CINM의 발생률이 증가된다. ^4,17,20,52 메 타분석에 의하면 여성인 경우 4.6배의 위험성이 있고, ^4,20 고 령과 청년층을 비교한 연구에서는 대체로 고령에서의 발생 률이 높은 경향을 보인다. ^1,20 또한 2008년에 보고된 위험요 인에 관한 연구 결과에 의하면 그람음성세균 감염이 가장 뚜렷한 독립 위험요인이며, 그람음성세균에 의한 내독소 (endotoxin)의 작용이 중요한 기전일 것으로 추정하였다. ⁴⁷

4. 병인기전

패혈증 그 자체가 가장 중요한 병태생리적 요인일 것으 로 간주된다. 1,12,47,51,53 패혈증에서는 미세혈류순환의 장애가 나타나고, 말초신경의 혈관자동조절능의 장애가 생겨서 외 부의 자극에 민감하게 된다. ^1,12,53 또한 패혈증에서 분비되는 사이토카인이 미세혈관의 투과도를 증가시킨다. ^1,53 미세혈 관의 투과도가 증가된 상태에서 신경근육차단제나 amino- glycoside 등의 항생제를 투여하면 말초신경의 축삭에 대한 직접적 독성작용이 더 심하게 일어난다. ¹ 고혈당과 저알부 민혈증이 신경섬유의 부종을 조장하고 이에 따라 미세혈관 사이의 거리가 증가되어 저산소성 손상을 유발한다. ^1,10,47,53 면역조직화학검사상 E-selectin이 말초신경 혈관내피세포에 서 발현이 증가되고, 이는 미세순환을 방해하며, ^10,54 근육이 나 신경조직에서 염증관련 사이토카인을 분비하는 활성화 백혈구가 관찰된다. ^1,10,26 근육에서는 미토콘드리아의 기능 장애가 관찰된다. ^10,12,55 또한 환자의 혈청에서 저분자량의 독소가 발견되었는데 이 또한 병의 기전에 관련될 것으로 추측된다. ^1,56

동물 실험에 의하면 신경을 절단해버린 근육에 스테로이 드를 주면 미오신결핍 근육병이 발생된다. ^1,57 이를 감안하 면 인간에서 신경근육차단제에 의해 탈신경화된 근육에 스 테로이드가 작용하면 ‘미오신-결핍 근육병’이 일어날 수 있 을 것으로 추정한다. ¹ 근섬유에 탈신경화을 유도하고 스테 로이드를 주면 근육의 흥분도가 소실되는데, 소디움채널의 비활성화와 소디움채널의 숫자 변화, 안정막전위의 탈분극 화 등이 관련된다. ^10,58 환자의 근육에서 미오신 mRNA의 감 소와 같이 단백질의 감소도 관찰되는데, 미오신의 선택적 감소가 유전자 해독단계의 변화에 의한 것임을 시사하는 소견이다. ^57,59 CIM 환자의 근육에 대한 미세배열(microarray)

연구에서는 신경성 위축과 근육성 위축에 모두 동일한 ubiq- uitin ligase 경로가 관련되며, CIM에서 TGF-β/MARK 경로 가 활성화된 것이 관찰되었으며, 이는 향후 치료제 개발의 방향성을 제시하고 있다. ^1,12,60 위축된 근섬유에서 칼파인 (calpain)의 발현이 증가되는데 이는 세포내 칼슘의 불균형 이 미오신 소실에 영향을 주고 있다는 점을 시사한다 . ⁶⁰ TNF-α는 근섬유의 정막 전위를 감소시키고 근육단백질의 분해를 촉진시킨다. ^4,15 자율신경계의 변화도 있는데, 패혈증 쇼크의 80%에서 심전도의 QRS 진폭이 감소하였으며, 다른 원인에 의한 쇼크에서는 이러한 소견이 관찰되지 않는다. ^1,25 또한 패혈증에서 회복되면 정상화된다 . ^1,25 이 외에 심장의 R-R interval과 교감신경피부반응(sympathetic skin response) 이 패혈증 환자에서 유의하게 이상 소견을 나타낸다 . ^1,61

5. CINM의 새로운 검사기법

대부분 환자의 의식이 저하되어 검사 협조가 안 되어 MUP를 측정하기 어렵고, 따라서 CIP와 CIM을 구별하기가 어렵다. 이에 몇 가지 검사기법이 개발되어 이용되고 있다.

1) 직접근육자극법

앞에서 간략히 언급하였던 검사로, 근육을 직접 자극하 여 근섬유의 활성도와 전위를 구하는 방식이다 . 표면전극이 나 단극(monopolar) 침전극으로 검사하고자 하는 근육의 인 대에서 약간 근위부에 위치시키고 전기자극하여, 해당 근육 의 단일수축(twitch)을 관찰한다. 단일수축이 발생한 지역 내에 자극 지점과 3-4 cm 정도 거리 근위부의 지점을 정하 여 기록전극으로 동심(concentric) 침전극을 위치시킨 후 다 시 인대 부근에서 자극을 주어 파형을 얻는다. 신경자극시 에도 기록전극은 같은 곳에 위치시켜서 검사한다. 신경병에 서는 신경자극시의 CMAP 진폭이 감소되나 근육자극시의 진폭은 정상적이고 근육병에서는 신경자극 시나 근육자극 시 모두 진폭이 감소되게 나타나는 점을 이용하여 , 그 비율 이 신경자극 진폭 대비 근육자극 진폭의 비율이 0.5보다 크 면 근막활성도 이상(근육병)으로 정의한다. ²⁹ 이러한 검사기 법은 CIP와 CIM의 구별에는 유용하지만 두 질환이 동시에 있는 경우는 해석이 어렵다. ³⁷

2) 근섬유전도속도(muscle fiber conduction velocity, MFCV) ⁶²

직접근육자극검사법을 변형하여 검사하는 형태로 비율

이 아닌 정확한 수치로 기록되므로 향후 많은 이용이 기대

되는 검사이다 . 근육병의 경우에는 근섬유전달속도가 느려

지고, 신경병의 경우는 정상으로 측정된다. 근육 힘살(belly) 의 말단부에서 단극 침전극을 이용하여 전기자극을 주고 자극지점의 5 cm 근위부에서 동심 침전극으로 파형을 기록 한다. 여러 개의 근섬유가 자극되어 각각의 파형을 얻을 수 가 있으며 이들의 잠복기를 측정하여 거리로 나누면 근섬 유의 속도를 구할 수 있다. ⁶² 이 수치는 CMAP 지속기간과 함께 CINM 환자의 임상적 중증도를 반영할 수 있으며, 향 후 CIM과 CIP의 감별과 중증도를 확인하는 전기생리검사 로의 역할이 기대된다. ⁶²

3) CMAP 지속기간

CIM 환자에서 신경전도검사를 하면 CMAP 진폭이 현저 히 감소되고 지속기간은 현저히 연장되는 소견이 관찰된

다. ^1,10,62 근섬유막의 흥분도 이상이나 말단운동신경의 탈수

초성 변화가 이러한 CMAP의 분산을 일으킬 수 있는데, CINM의 병리 소견상에서는 신경말단의 탈수초성변화는 관찰되지 않으므로 , 근섬유막의 흥분도의 문제에서 기인하 는 것으로 생각된다. ^1,10,62 즉 여러 근섬유들의 전달속도가 느려짐에 따라 분산이 일어나서 CMAP의 지속기간이 연장 되는 것으로 이것은 근육병을 시사하는 소견이다. ^1,10,37

4) 기타

이 외에도 운동단위수추정법(motor unit number estima- tion)에서 근육병은 정상, 신경병에서는 감소 소견을 보임으 로써 진단에 도움을 받고자 하는 시도들이 있었으나, 시간이 많이 걸리고 기술적인 문제로 인해 잘 사용되지는 않는다. ³⁷

6. 임상경과 및 예후

예후에 관한 연구는 대부분 3개월에서 6개월 정도 추적 관찰한 결과이며, 8년까지 추적관찰을 한 연구도 있다. ^1,13,13 퇴원시 대부분의 CINM 환자들은 심한 근위약이 있지만 시 간이 지남에 따라 점차로 회복되며, 특히 상지부터 회복이 시작되는 경향이다. ²⁰ 추적 관찰 결과 68% (36-94)의 환자 에서 도움 없이 걸을 수 있게 회복이 되며, 28% (6-36)의 환 자가 심한 근위약의 후유 증상이 남았다. ^13,50,52 3개월 후 추 적연구에 의하면, 47%에서 임상적 이상이, 73%에서 전기 생리검사에서 이상이 관찰되었다. ^20,50 CINM은 재활 기간을 길게 하고, 감각 증상, 근위약, 심한 장애를 유발하는 것으 로 알려져 있으나, 구체적으로 삶의 질이나 기능적 장애 등 에 대해 대규모로 연구된 결과는 아직 없다. ²⁰ 병원내 사망 률이 CINM에서 훨씬 높게 나타나는데 36-55%까지 보고된

다. ^20,40,51 메타분석에 의하면 CINM이 병원 사망률을 7.1배

높인다 . ^20,51 중환자실에서 인공호흡기 떼기가 힘든 경우가

약 30% 정도에서 관찰된다. ^1,20 인공호흡기를 떼었을 때 실 패로 정의되는 경우는 호흡수가 분당 35회 이상, 폐 환기량 이 5 mg/kg 미만, 호흡성산증이 발생될 때이다. ¹ 성공으로 판정되는 경우는 6-24시간 동안 인공호흡기 없이 자발 호흡 을 유지한 경우이다. ¹ 실패한 경우 더 흔한 원인인 심장, 호 흡기 , 흉곽의 문제를 먼저 배제한 후 CINM을 고려해야 한 다. ¹ CINM이 발생하면 인공호흡기를 연장하여 사용할 위 험이 15-24배 증가하고, 연장된 기간이 평균이 11.6일이었 다. ^20,51

결 론

중환자실에서의 전신적인 근위약과 호흡기 떼기가 힘든 증상의 주요한 원인인 CINM은 중환자의 치료와 예후에 있 어 매우 중요한 의미를 지닌다. 이러한 CINM의 정확한 감 별과 신속한 진단을 통해 환자의 치료방침이 달라질 수 있 으며 , 더 나아가 예후가 달라질 수 있다. 따라서 CINM에 대 한 명확한 이해가 중요하며, 아직까지 진단, 병태생리기전, 위험요인 , 치료 등에 있어 구체적으로 더 많이 밝혀져야 하 는 분야로서 향후 많은 연구들이 이뤄질 것으로 예상되며, 이를 통해 향후 중환자 예후의 획기적 개선을 기대해본다.

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