췌장이식후 급성거부반응의 조기지표로 뇨 아밀라제의 의의

Vol. 12, No. 2, November, 1998 □ 원 저 □

서 론

췌장이식은 새로운 면역억제제의 개발, 수술술기 의 발전 그리고 다양한 임상경험 등으로 서구에서 는 인슐린 의존형 당뇨병의 치료로 인정되고 있다.

그러나 췌장이식후 발생하는 거부반응의 빈도는 타 장기에 비해 매우 높으며 여러 이식센터에서 70～

80%로 보고하고 있다.1～3) 췌장이식후 거부반응은 이식췌장소실의 가장 중요한 원인이 되며 전체 이 식췌장소실의 40%로 보고되고 있다.4) 따라서 거부 반응의 조기진단과 효과적인 치료는 췌장이식의 성 공적인 장기생존에 중요한 과제가 되고 있다.

타장기와 달리, 췌장이식은 거부반응의 진단이 어 려우며 혈당조절이 안되는 경우는 이미 진행된 거 부반응 상태로 이식췌장이 비가역적 손상을 받은

췌장이식후 급성거부반응의 조기지표로 뇨 아밀라제의 의의

울산대학교 의과대학 서울중앙병원 외과학교실

장 혁 재・김 송 철・한 덕 종

= Abstract =

The Significance of Urine Amylase in the Early Diagnosis of Allograft Rejection after Pancreas Transplantation

Hyuk Jai Jang, M.D., Song Cheal Kim, M.D. and Duck Jong Han, M.D.

Department of General Surgery, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, Seoul, Korea

Pancreas transplantation has became an accepted form of therapy for insulin dependent DM (IDDM).

However, rejection remains the major cause of graft loss in pancreas allografts. To overcome the immunologic graft loss following pancreas allograft, early reliable method for rejection is crucial. The purpose of this study was to evaluate the significance of urine amylase (UA) levels as a reliable and sensitive indicator of pancreas allograft rejection retrospectively.

Over a 15-month study period from August ' 97 to Cotover ' 98, 9 pancreas transplants with bladder drainage were performed at our center. Among which 6 pancreas transplantation alone (PTA) and 3 simultaneous pancreas-kidney transplantation (SPK) were performed. The diagnosis of rejection was based on clinical criteria (fever, tenderness, leukocytosis) and serology such as, a reduction in UA level.

Rejection was developed in 5 patients (56%), including 4 PTA and 1 SPK recipients. Mean UA level during normal allograft function was 89,365 U/L, whereas level heralding rejection was 14,760 U/L (P＜

0.05). After steroid pulse therapy, first rejection episode result in 100% reversal of rejection and the UA level returned toward normal (mean 95,437 U/L). However more than one rejection episode resulted in poor outcome (all the graft were lost). Overall, reversal of rejection occurred in 63% of cases, with 2 PTA and 1 SPK lost due to rejection. Monitoring pancreas-allograft function by UA allows for the timely diagnosis and successful treatment of pancreas-allograft rejection. For more than one rejection episodes, more potent immunosuppressants are through needed to be improve the graft survival.

Key Words: Pancreas transplantation, Urine amylase, Rejection

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상태가 된다. 췌장관 문합술식으로 췌장-방광문합술 이 도입되면서 소변으로 배출되는 췌장 외분비액의 검사를 통해 거부반응의 조기진단에 중요한 진보가 이루어 졌다. 췌장-신장 동시이식인 경우는 대부분 의 거부반응이 신장에서 먼저 나타나거나 동시에 나타나므로 신기능이 췌장 거부반응의 조기지표로 서의 역할을 하는 장점이 있다. 그러나 췌장단독이 식의 경우는 거부반응의 증상 및 증후가 애매하여 조기예측이 어렵다. 이 경우는 췌장-장관 문합술에 서 췌관 배액관을 통해 췌외분비액을 분석하거나 췌장-방광문합술시 소변의 외분비기능 검사를 통해 이식췌장의 기능을 판단하여 거부반응을 조기 진단 할 수 있다. 거부반응시 뇨 아밀라제치가 대부분 감 소되어 거부반응의 조기지표로서의 역할이 입증되 었다.5～9) 뇨 아밀라제치는 고혈당이 시작되기 전까 지 지속적으로 감소하고 뇨 아밀라제치의 감소에서 고혈당이 나타나기까지의 기간은 면역억제의 강도 에 영향을 받는다.7)

타장기이식에서는 거부반응의 가장 정확한 방법 으로 조직검사를 시행하게된다. 췌장이식의 경우는 타장기와 달리 조직검사시 발생할 수 있는 췌장루, 출혈 등의 합병증의 위험성으로 일반적으로 시행되 지는 못하여 왔다. 그러나 췌장이식의 경우도 조직 검사가 거부반응 진단에 “gold standard”이며 최근에 들어서는 조직검사의 시행이 늘고 있다. 뇨 아밀라 제검사는 조직검사를 시행하는 시기를 정하는 지침 이 된다. 뇨 아밀라제이외에 혈중 amylase, human anodal trypsin, pancreas specific protein 그리고 urine cytology 등이 거부반응의 진단에 이용되고 있다.

저자들은 본원에서 경험한 췌장이식후 거부반응 의 양상과 거부반응시 그리고 거부반응 치료 시에 뇨 아밀라제치의 변화를 관찰하여 뇨 아밀라제치의 의의에 대하여 분석하고자 한다.

대상 및 방법

1992년 7월부터 1998년 10월까지 시행한 21예의 췌장이식환자 중 1997년 7월이후 시행한 췌장이식 환자 9예를 대상으로 이식후 기능군, 거부반응군으 로 나누어 뇨 아밀라제의 특징을 후향적으로 분석 하였다.

뇨 아밀라제측정은 8시간간격(8PM～4AM, 4AM～

12MD, 12MD～8PM)으로 소변을 모아서 liter당 unit (U/L)로 농도를 측정하고, 당시 소변 양으로 시간당 unit(U/h) 그리고 24시간 소변 총unit(U/24h)를 계산하 여 시간당 활성도 측정을 통해 신장-췌장 동시이식 시 초기 다량 뇨분비에 따른 hydration(희석)에 의한 영향을 보정하였다.

입원시는 뇨 아밀라제을 8시간간격으로 매일 2～

3회 측정하였고 인슐린사용을 중지하면 1회 측정하 였다. 외래검사시는 8시간(8PM～4AM) 소변의 아밀 라제 농도와 시간당 활성도를 퇴원후 1개월까지 주 1회, 6개월까지 월 2회 그리고 그 이후에는 월 1회 검사하였다.

시간당 활성도: U/L(농도) Urine output(L)

÷시간(hour)=U/h(시간당 활성도)

거부반응의 진단은 임상적인 기준(미열, 압통, 백 혈구 증가)과 뇨 아밀라제의 농도 및 활성도 감소와 혈중 아밀라제 증가가 동반된 경우로 판정하였고 일부에서 조직검사로 확증하였다.

결 과

1) 공여자와 수여자의 특징 및 수술술식

Table 1. Donor profile in pancreas transplant

・Age(yrs) 18～32(23)

・Sex(M：F) 6：3

・Cadaveric donor

Head trauma(TA) 6

CVA 1

Brain tumor 2

・Pancreas shipped

Yes 1

No 8

・Preservation solution

HTK 8

UW 1

・CIT (mean) 3.55～10.55(6.20)

CIT: cold ischemic time, UW: University of Wisconsin, HTK: histidine tryptophan ketoglutarate.

고 전 예에서 뇌사자로 부터의 공여이었다. 뇌사의 원인은 두부손상이 6예, 뇌종양이 2예 그리고 뇌졸 중 1예이었다. 타병원에서 분배된 경우가 1예이었고 보존액은 HTK(histidine tryptophan ketoglutarate)용액 을 8예에서 UW(University of Wisconsin)용액을 1예 에서 사용하였다. 냉허혈시간은 평균 6시간 20분이었 다. 간공여를 동반 시행한 경우는 6예이었다(Table 1).

수여자는 전 예에서 인슐린 의존형 제 1형 당뇨 병이었고 평균나이는 26세이고 남녀비는 5：4이었 다. 당뇨병의 평균유병기간은 10년 5개월이었고 평 균 인슐린요구량은 47.2단위이었다. 당뇨병으로 의 한 합병증은 신장병변 및 신부전이 4예, 망막병변이 5예 그리고 신경병변이 2예이었다. 수술술식은 신장 -췌장 동시이식이 3예, 췌장단독이식이 6예이었고 전 예에서 췌장-방광문합술을 시행하였다(Table 2).

2) 이식수술후 환자관리

수술후 예방적 면역억제제는 FK506(tacrolimus)과 prednisone, azathioprine을 전 예에서 사용하였다. 전 예에서 OKT3를 예방적으로 사용하였고 azathioprine 대신 MMF(mycophenolate mofetil)를 사용한 경우는 4 예이었다. 거부반응의 치료제로서 methylprednisolon

을 사용하거나 OKT3를 사용하였다. 술후 예방적 항 생제를 투여하였고 췌장단독이식의 경우는 이식췌 장내의 동맥 혹은 정맥의 혈전에 대비한 항응고제 및 항혈소판제를 사용하였다. 이식수술후 합병증은 외과적 합병증이 56%이고 내과적 합병증이 67%이 었다. 이식췌장의 3개월 생존율은 86%이었고 6개월 생존율은 72%이었으며 전 예의 환자가 생존하였다 (Table 3).

3) 술후 합병증

내과적 합병증으로 급성거부반응이 5예(56%)에서

Table 2. Recipient profile in pancreas transplant

・Age(yrs) 18～37(26)

・Sex(M：F) 5：4

・Cause of DM

IDDM 9

NIDDM 0

・Duration of DM(yrs) 2～18 (10.4)

・Insulin requirement(u/day) 28～100 (47.2)

・DM complication

Nephropathy 4

Retinopathy 5

Neuropathy 2

・OP procedure

SPK 3

PTA 6

PAK 0

・Drainage method(Ductal reconstruction)

ED 0

BD 9

ED: enteric drainage, BD: bladder drainage.

Table 4. Medical complication following pancreas trans-

Complication No Graft loss Rejection

Acute rejection 5 2 Chronic rejection 0 0 Infection

Pulmonary infection 1 0

UTI 2 0

CMV graft duodenitis 1 0 Others

Metabolic acidosis 2 0

Total 11 2

CMV: cytomegolovirus, UTI: urinary tract infection

Table 3. Postop course in pancreas transplantation

Immunosuppressant OKT3

Yes / No 9/0

FK506 9

MMF 4

Graft survival

3M 86%

6M 72%

Patient survival

3M 100%

6M 100%

Complication

Surgical 56% (5/9) Medical 67% (6/9)

발생하였고 술후 감염증은 폐렴 1예, 요로 감염 2 예, 이식췌장 및 십이지장 CMV(cytomegalovirus)감염 1예, 그리고 대사성 산증이 2예에서 발생하였다 (Table 4). 외과적 합병증으로 혈뇨 2예, 이식췌장염 1예, 췌장관-방광 문합부누출이 3예, 복강내 국소 농 양이 4예이었다. 이중 급성거부반응으로 2예에서 이 식췌장을 소실하였고 1예는 이식십이지장 CMV감염 에 의한 지속적인 혈뇨와 방광경하에 조직생검후 발생한 췌장관-방광 문합부누출로 인한 범발성 복막 염으로 이식췌장을 적출하였다(Table 5).

4) 급성거부반응과 이식췌장 생존율

급성거부반응은 5명(56%)에서 8회 발생하였으며 거부반응의 치료는 전 예에서 steroid 충격요법을 시 행하였고 1예에서는 OKT3를 병용 치료하였다.

거부반응의 치료로 5회(63%)에서 구조되었고 첫

번째 거부반응이 온 경우는 전예에서 steroid 충격요 법에 반응을 하였으나 1회 이상 거부반응이 온 3예 의 경우는 재 steroid 충격요법에 반응하지 않았다.

이식췌장의 생존율은 거부반응이 없었던 군은 100%

이었고 거부반응이 있었던 군은 40%이었다(Table 6).

Fig. 1. Changes in urine amylase levels as successful pancreas allograft.

Table 5. Surgical complications following pancreas trans-

Complication No Graft loss

Hematuria 2 0

Graft thrombosis 0 0 Graft pancreatitis 1 0 Pancreatic leakage 3 0 Intraabdominal infection(abscess) 3 1

Bleeding 0 0

Total 9 1

Table 6. Impact of rejection on graft survival

No (%) Rejection rate 5/9(56%)

Acute rejection 8 Chronic rejection

Rejection reversed 5/8(63%) First rejection 5/5(100%) More than one rejection 0/3(0%) Graft survival

Non rejection 4/4(100%) Rejection 2/5 (40%)

Table 7. Urine amylase levels in non rejection patients

Baseline (insulin off) Maximum Urine amylase

(U/L) 115,576 45,386 195,142 58,694 (U/24h) 257,183 69,435 421,880 106,736 Values are means SE

Mean days of off insulin: POD #25

5) 술후 거부반응에 따른 뇨 및 혈청 아밀라제

거부반응이 없던 군의 평균 수술후 인슐린 사용 기간은 25일이었고 당시 뇨 아밀라제치의 평균은 115576 U/L이고 24시간의 평균은 257183 U/24h이었 다. 뇨 아밀라제 최대치의 평균은 195142 U/L이고 24시간 최대치의 평균은 421880 U/24h이었다(Table 7)(Fig. 1).

거부반응군에서 뇨 아밀라제치의 평균치는 거부 반응전에 89395 U/L, 268569 U/24h이었고 거부반응 시 14760 U/L, 53774 U/24h로 1/5～1/6로 감소한 소 견을 보였고 거부반응치료에 반응한 경우는 95437 U/L, 210610 U/24h로 5～6배 증가된 소견을 보였다.

혈중 아밀라제치는 거부반응전 평균 95 U/L에서 거 부반응시 871 U/L로 증가하였고 치료후 114 U/L로 감소하였다(Table 8)(Fig. 2). 거부반응이 한 번 이상

온 경우는 첫 번째 거부반응시는 steroid 충격요법에 구조되어 뇨 아밀라제가 증가하였으나 두 번째 거 부반응시는 steroid 충격요법에 반응하지 않아서 구 조에 실패하였고 뇨 아밀라제도 계속적으로 감소하 였다(Fig. 3).

6) 거부반응군과 비거부반응군의 비교

거부반응군과 비거부반응군의 수여자 평균연령은 23, 28세, 남녀비는 2：2, 3：2로 유사하였다. 조직

항원 적합도 검사상 거부반응군은 평균 0.6개, 비거 부반응군은 1.5개의 항원이 공여자와 일치하여 두군

Table 8. Urine amylase levels in rejection patients

Baseline Rejection Post therapy Urine amylase

(U/L) 89,365 14,760 95,437 (U/24h) 268,569 53,774 210,610 Serum amylase

(U/L) 95 871 114

Fig. 2. Changes in urine and serum amylase levels as function of allograft rejection. Successful antirejection therapy

Fig. 3. Changes in urine amylase levels in second allograft

사이에 차이가 있었으며 췌장단독이식군이 췌장-신 장 동시 이식군에 비하여 거부반응의 빈도가 많았 다(Table 9).

술식별로 거부반응의 빈도 및 치료의 반응률로 췌장-신장동시 이식군에서는 33%, 50%이고 췌장단 독이식군은 50%, 67%이었다(Table 10).

거부반응이 발생한 시기는 첫 번째 거부반응이 온 경우는 평균 술후 36.8일(10～100일)이었고 1회 이상 온 경우는 평균 술후 98일(90～104일)이었다.

거부반응시 FK506의 평균혈중농도는 9.85 ng/ml(5.4～

13.1 ng/ml)이었고 FK506을 cyclosporine A로 교체를 3명에서 시도하여 그중 2예는 거부반응발생으로 다 시 FK506을 사용하였으며 1예에서만 교체하였다.

7) 거부반응시 조직검사소견

조직검사는 2예에서 시행되었으며 그중 1예는 첫 번째 거부반응으로 인슐린사용없이 혈당조절이 되 며 뇨 아밀라제가 감소한 상태에서 시행되었으며 췌장의 acina세포에 국소적으로 임파구 침윤과 괴사 소견이 있고 주위 혈관 및 islet세포에는 이상소견이 없는 경도의 거부반응소견을 보였다. 다른 1예는 두 번째 거부반응으로 뇨 아밀라제의 감소와 함께 혈 당이 상승하여 인슐린을 사용한 상태였으며 췌장관 의 상피세포 및 외분비세포에 임파구 침윤과 주위 혈관에 vasculitis, endothelitis가 있고 췌장도세포 손 상이 동반된 중증의 거부반응소견을 보였다.

고 안

췌장이식은 이식후 장기 생존이 신장, 심장 그리

고 간이식에 비하여 낮은 성적을 보여왔으나 최근 에 들어서 새로운 면역억제제의 개발 및 수술술식 의 발전 등으로 타장기에 버금가는 성적을 보이고 있다.10～15) 췌장이식술의 술기상 여러 문제점은 해결 되가고 있어 현재 거부반응이 관심의 촛점이 되고 있다. 췌장이식후 발생하는 거부반응은 종종 진단시 이미 이식췌장이 비가역적 손상을 받은 상태이다.

거부반응은 급속하고 예측하기 어려우며 비가역적 인 특징을 가지고 있다.9) 저자들은 1992년부터 췌 장이식을 시행하였고16,17) 초창기 12예는 수술적 합 병증 및 거부반응의 빈도가 높고 또한 경험부족 등 으로 서구에 비해 낮은 성적을 보였으나 최근 시행 한 9예에서는 수술적 합병증의 빈도가 줄고 세심한 술후 관리 등으로 서구와 유사한 결과를 보이고 있 다. 그러나 수술후 발생하는 거부반응의 빈도는 여 전히 높고 치료가 용이치 않아 이에 대한 분석이 필요하게 되었다.

췌장이식후 거부반응의 빈도는 췌장-신장 동시이 식시는 78%, 췌장단독이식시는 92%로 보고11,14)되고 있으나 최근 FK506, MMF 등의 새로운 면역억제제 가 개발되면서 그 빈도가 감소하는 추세이다.11,15) 저 자들의 경우도 초창기에는 90%에서 거부반응이 발 생하였으나 최근 시행한 예에서는 56%로 감소하였다.

췌장-신장 동시이식의 경우는 동일 뇌사자로부터 공여 받으므로 이식된 신장은 췌장의 면역상태에 관한 중요한 단서가 된다. 여러 연구에서 신장의 거 부반응이 췌장의 거부반응에 앞서서 나타나거나 동 시에 나타나는 것으로 보고7,18,19)되고 있으며 혈중 크레아티닌의 상승이나 신장조직검사가 거부반응 진단의 기준이 된다. 동시 이식된 신장과 별개로 췌 장만 독립적으로 거부반응이 발생하는 경우도 보고 되고 있으나 이와 같은 경우는 드물다.20) 따라서 췌

Table 9. Chacteristics of rejection and nonrejection group

Nonrejection (4) Rejection (5)

Mean age 23 28

Sex (M：F) 2：2 3：2

PTA：SPK 2：2 4：1

Nephropathy 2 2

HLA match (mean) 1.5 0.6 Mean CIT (hr) 7.46 5.48 CIT: cold ischemic time, SPK: simultaneus pancreas- kidney transplantation, PTA: pancreas transplantation alone

Table 10. Impact of rejection on SPK vs. PTA

SPK (3) PTA (6) Rejection rate 1/3(33%) 4/6(67%)

Acute rejection 2 6 Rejection reversed 1/2(50%) 4/6(67%) Graft survival 2/3(67%) 4/6(67%) SPK; simultaneus pancreas - kidney transplantation, PTA; pancreas transplantation alone

장과 동시에 이식된 신장은 췌장 거부반응의 진단 적 기준을 제공할 뿐 아니라 거부반응으로부터 췌 장을 “보호하는 효과”를 가지게 된다.

췌장단독이식의 경우는 췌장-신장 동시이식과 달 리 이식신장을 통한 거부반응의 진단이 불가능하여 비가역적인 거부반응의 빈도가 매우 높고 이로 인 하여 생존율도 췌장-신장동시 이식 보다 20～30%

낮은 것으로 보고되고 있다.4,14,20,21) 많은 실험적 또 는 임상적 연구를 통해 췌장단독이식이 췌장-신장 동시이식에 비해 거부반응의 빈도가 높고 정도가 심한 것으로 보고14,20,21)되었고 또한 혈당이 증가하면 이미 거부반응의 말기라는 사실이 증명되었다.22,23) 따라서 이식후 거부반응으로 고혈당이 발생하면 거 부반응의 구조율은 20～30%에 불과하다. 여러 연구 에서 췌장의 내분비 세포보다 외분비 세포가 거부 반응에 예민하며 고혈당에 선행하여 외분비 기능이 감소하는 소견이 증명되었다.23～25) 이러한 소견은 췌 장이식후 거부반응의 조기지표로 혈중 amylase, hu- man anodal trypsin, pancreas specific protein 등을 이 용할 수 있는 근간을 마련해 주었다.26～29) 췌장관 문 합술식이 개발되면서 췌장-방광 문합술인 경우는 뇨 아밀라제를 통해 보다 쉽고 정확하게 췌장의 외분 비기능을 측정할 수 있게 되었다. 특히 췌장-방광 문합술인 경우 영구적인 뇨 아밀라제 측정이 가능 하고 뇨 cytology를 통해 백혈구와 상피세포 측정을 통해 거부반응의 진단이 가능하고 방광경을 통한 조직검사가 가능하여 거부반응의 조기진단에 새로 운 전기를 가져왔다. 저자들의 경우도 췌장-신장 동 시이식의 경우는 33%, 췌장단독이식은 67%에서 거 부반응이 발생하여 췌장단독이식에서 거부반응의 발 생빈도가 높았다.

거부반응의 진단은 임상 기준 즉 미열, 이식부위 압통, 장패색 및 복부동통 등과 검사상 혈중 크레아 티닌의 상승(췌장-신장동시 이식후), 백혈구 증가, amy- lase, lipase, anodal typsinogen 등이 증가하고 뇨 아밀 라제, pH의 감소, 고혈당, radionuclide scan(99mTc- labeled DTPA)상 perfusion 감소, 뇨 cytology 양성소 견, 그리고 이식신장, 십이지장, 췌장의 조직검사상 양성소견 등이 있어 대개 위의 여러 검사를 통해 복합적으로 결정하게된다. 그러나 거부반응과 췌장 염 및 감염에 대한 감별은 상황에 따라 쉽지 않다.

영상검사로 복부 전산화 단층 촬영과 복부 초음

파는 췌장염, 허혈성변화와 거부반응의 감별이 어려 우며 이식췌장주위의 삼출액이 고인 경우 등 해부 학적 변화의 관찰에는 도움이 된다. Radionuclide scan(99mTc-labeled DTPA)는 췌장의 생리적 상태를 평 가하는데 가장 좋은 방법으로 알려져 있고 거부반 응시 perfusion이 감소되거나 보이지 않거나 경계가 불분명해지는 특징을 보인다. 그러나 췌장염에서도 이와 유사한 소견을 보이고 정상기능시도 췌장이 보이지 않는 경우가 있으므로 임상적 소견 및 다른 검사상 소견을 동시에 판독하여야 한다.

혈청검사로 췌장이식후 혈중 amylase의 상승은 흔 히 보게 되는데 단지 거부반응으로만 오는 경우는 드물며 췌장-신장 동시이식보다는 췌장단독이식에서 거부반응의 유용한 지표로 이용되고 있다. 혈중 amylase보다 췌장에 민감한 혈중 anodal trypsinogen 과 pancreas specific protein도 거부반응의 조기지표로 이용되고 있다.27～29) 고혈당은 거부반응의 말기현상 이므로 혈당의 미세한 상승도 다른 원인 배제될 때 까지는 거부반응을 의심하여야하며 혈중 C-peptide치 와의 동반관계를 고려하여야 한다. 그러나 혈당 및 혈중 C-peptide는 거부반응의 조기지표로는 제한된 가치를 지닌다.

췌장관을 방광에 문합하는 술식이 개발되면서 뇨 아밀라제검사를 통한 직접적인 췌장의 외분비 기능 의 평가가 가능해졌다. 여러 임상적 연구를 통해 췌 장이식후 초기 거부반응시 뇨 아밀라제가 감소하는 소견이 밝혀졌다.9,26,27) 뇨 아밀라제의 측정은 뇨 아 밀라제의 농도검사(unit/liter)나 뇨 희석상태에 따른 보정이 가능하여 정확한 검사로 보고된 시간당 활 성도 검사(unit/hour)를 시행하고 있다. 뇨 아밀라제 의 농도와 활성도 감소는 거부반응과 명백한 인과 관계를 보이며 이러한 변화는 성공적인 거부반응치 료후에 다시 원상태로 돌아가게 된다.

저자들이 경험한 췌장이식후 거부반응은 특별한 임상증상 없이 급속하고 반복적이며 그 빈도가 높 은 특징을 보였으며 거부반응의 진단은 뇨 아밀라 제의 급격한 감소시 혈중 아밀라제의 증가가 동반 되는 경우를 기준으로 혈중 백혈구 증가양상를 관 찰하였고 필요한 경우 Doppler 초음파를 시행하여 이식췌장의 혈류상태 및 혈전유무를 확인하였고 radionuclide scan을 통해 perfusion감소를 확인한 경 우도 있었으며 2예에서는 췌장 조직검사를 시행하

였다.

뇨 아밀라제 검사에서 농도와 시간당 활성도 측 정의 시간단위는 12시간 간격으로 시행한 보고8,26)가 있으나 저자들은 8시간 간격으로 시행하였다. 뇨 아 밀라제를 통한 거부반응의 진단은 거부반응전 수치 에서 45%, 50% 이상 감소한 경우를 기준으로 한 보 고30,31)가 있으며 거부반응전 수치 자체의 25%로 기 준을 한 보고15)도 있다. 저자들의 경우는 거부반응 시 뇨 아밀라제의 감소가 거부반응전 수치 자체의 16.5%～20%로 급격한 감소가 있었으며 혈중 아밀라 제치는 거부반응 전 보다 9.2배 증가하는 양상을 보 였다. 저자들이 경험한 거부반응시 뇨 아밀라제의 변화는 2～3일동안 급격하며 지속적인 큰 폭의 감 소양상을 보여 거부반응 진단에 어려움은 없었다.

반면에 혈중 아밀라제의 증가는 술후 이식췌장염시, 췌장-방광 문합부 누출시, 원인 없이 증가는 예들이 있어 단독으로 거부반응진단에는 이용되기는 어려 우며 거부반응시 뇨 아밀라제 감소와 동반된 경우 에는 유용한 진단법이 될 것으로 생각되며 저자들 의 경우도 거부반응시 대부분에서 뇨 아밀라제 감 소와 함께 혈중 아밀라제의 증가가 동반되었다. 거 부반응과 감별을 요하는 경우는 췌장염, 이식췌장 혈전, 그리고 감염 등이 있으며 이식췌장 혈전의 경 우는 뇨 아밀라제가 술후 증가하지 않고 Doppler 초 음파 검사를 시행하여 감별이 가능하다. 췌장염인 경우는 혈중 아밀라제는 증가하나 뇨 아밀라제의 변화 없는 경우에 감별이 가능하다. 그러나 혈중 아 밀라제가 증가하여 복부 전산화 검사상 췌장-방광문 합부 누출에 의한 췌장염이 의심되는 환자에서 뇨 아밀라제가 동시에 감소하는 경우는 진단에 어려움 이 있으며 결국 조직검사를 통해 확인하여야 한다.

조직검사는 췌장이식 초창기에는 췌장루, 출혈 등 의 합병증이 우려되어 일반적으로 사용되지는 못하 였으나 최근에는 기술적 발전과 경험축척 등으로 거부반응진단에 가장 중요한 검사가 되었다. 검사방 법은 Doppler 초음파 검사 나 전산화 단층 검사하에 경피적으로 시행하거나 췌장-방광문합술의 경우는 방광경하에서 이식십이지장을 통해 시행할 수 있다.

경피적 조직검사는 최근 안전하게 시행되고 있으며 69예를 시행한 보고30)에서 단 2예에서만 복강내 출 혈이 발생하였고 1예는 자연 지혈이 되었고 다른 1 예에서만 개복을 필요로 하였다. 췌장조직은 88%

(61/68)에서 얻을 수 있었으며 거부반응으로 조직검 사를 시행한 기준은 뇨 아밀라제가 40～50% 감소한 경우를 대상으로 하였고 이중 79%에서는 거부반응 으로 진단되었고 20%에서는 거부반응 소견이 없었 으며 2%에서는 급성 췌장염으로 진단되었다. 최근 에 들어서 많은 이식센터에서 조직검사는 기본적인 거부반응검사로 시행되고 있으며 특히 췌장단독이 식의 경우는 일반적으로 시행하고 있다. 저자들의 경우도 최근에 들어서 조직검사를 시도하고 있다.

조직검사상 초기 급성 거부반응의 소견은 임파구가 외분비 췌장 내에 국소적으로 침윤되고 혈관 주위 에도 침윤되는 소견을 보이며 중등도의 거부반응시 는 임파구가 acinar 세포에 여러 부분에 침윤되며 췌 관 상피세포의 손상과 주변 중소정맥에 endothelitis 가 동반되나 도세포는 보존된다. 심한 거부반응의 경우는 췌장 acinar 세포와 췌관 상피세포의 손상과 동반되어 외분비세포에 전반적으로 임파구 침윤이 발생하고 주변 중소정맥에 endothelitis가 동반되고 결과적으로 섬유화, acinar 세포의 소실 그리고 도세 포 침윤과 파괴에 의해 고혈당이 발생한다. 저자들 은 2예의 조직검사를 시행하였고 그중 1예는 초기 소견을 다른 1예는 심한 거부반응의 소견을 보였다.

이식 십이지장의 거부반응도 발생할 수 있으며 궤 양, 천공, 출혈 등이 나타나며 조직검사상 십이지장 점막과 근층이 소실되고 점막하층에 염증세포 침윤 이 특징적이다. 이식 십이지장의 거부반응후 췌장의 거부반응이 발생하나 십이지장의 거부반응과 별개 로 췌장의 거부반응이 발생할 수 있다.

거부반응의 치료는 대부분의 이식센터에서 steroid 충격요법이나 항임파구항체(OKT3, ALG, ATG)로 투 여한다. 저자들의 경우도 전 예에서 일차적으로 steroid 충격요법을 시행하였고 1예에서 OKT3를 동 시에 사용하였다. Steroid 충격요법을 시행하는 경우 는 말초 인슐린 저항성의 유도로 인하여 혈당 상승 이 동반되므로 치료의 효과를 판정하기가 어렵다.

반면에 항임파구항체 치료는 혈당상승의 부작용이 없는 장점이 있다. 뇨 아밀라제의 감소를 거부반응 진단의 기준으로 조기치료를 시행하면서 이식췌장 의 생존율은 매우 향상되었고 고혈당 이후 치료를 시작한 경우 보다 매우 효과적이었다. 술후 항임파 구항체를 예방적으로 사용한 경우는 거부반응시 steroid 충격요법을 우선 시행하고 충격요법에 저항

성이 있거나 반복적인 거부반응 그리고 조직검사상 중등도 이상인 경우는 항임파구항체 치료를 일차적 으로 사용한다. 저자들의 경우도 반복적인 거부반응 시는 steroid 충격요법에 반응하지 않아 항임파구항 체 치료의 필요성을 야기하였다.

거부반응에 있어 최선의 치료는 예방으로 FK506 과 MMF 등의 새로운 면역억제제가 개발되면서 거 부반응의 빈도가 감소하고 있다. 췌장-신장 동시이 식에서는 면역억제제로 cyclosporine, predinisolone, aza- thioprine 사용한 경우 거부반응의 빈도는 78%이었고 cyclosporine대신 FK506를 투여한 경우는 35%～49%

로 감소하였고 azathioprine 대신 MMF를 사용한 경 우는 31%, 그리고 FK506과 MMF를 동시에 사용한 경우는 16～18%로 크게 감소하였다.10～15) 췌장단독 이식의 경우도 cyclosporine 사용한 경우 거부반응의 빈도는 92%, cyclosporine대신 FK506를 투여한 경우 는 40%～73%, FK506과 MMF를 동시에 사용한 경 우는 67%로 감소되었다.10～15) 저자들의 경우도 cy- closporine을 사용할 때는 90%의 거부반응의 빈도를 보였으나 FK506을 사용하면서 56%로 감소하였다.

췌장이식은 많은 임상경험과 술식의 발전 그리고 새로운 면역억제제의 개발 등으로 서구에서는 현재 1만예 이상 시행되었고 최근 연 1천예 이상 시행하 고 있다.21) 이식장기 생존율은 췌장-신장 동시이식의 경우는 1년 생존율이 90% 이상 보고11)되고 있으며 5년, 10년 생존율도 췌장의 경우 78.1%, 67.2%, 신장 의 경우는 80.3%, 66.6%로 좋은 성적이 보고11)되고 있다. 이와 같은 결과는 술기의 발전과 거부반응의 조기진단과 치료에 기인된 결과로 생각된다. 췌장- 신장 동시이식에서는 거부반응의 빈도가 감소함으 로 췌장-방광 문합술에 비하여 합리적 수술술식인 췌장-소장 문합술로의 전환이 늘고 있는 추세이다.11) 저자들의 경우도 췌장-방광 문합술후 난치성 혈뇨를 2예에서 경험하여 1예에서는 이식췌장을 소실하였 고, 요로 감염 2예, 심한 대사성 산증을 2예에서 경 험하였다. 그러나 췌장-소장 문합술은 뇨 아밀라제 를 통한 췌장의 기능판정과 거부반응의 조기발견이 어려워서 경험이 부족한 우리 현실에서는 아직은 시기상조인 듯하다. 저자들의 경우도 6개월 이식췌 장 생존율이 72%로 서구에 비해 다소 낮은 성적을 보였으나 초창기에 비해 수술적 합병증에 의한 이 식췌장소실이 감소하고 거부반응의 빈도도 감소하

고 거부반응의 구조율이 증가하여 향후 서구와 같 은 성적을 기대하여 본다.

결 론

1992년부터 1998년까지 총 21예의 췌장이식을 시 행하였고 그중 97년 이후 시행한 9예를 대상으로 이식후 발생한 거부반응의 특징과 뇨 아밀라제의 변화에 대하여 살펴보았다. 수술술식은 췌장단독이 식 6예, 췌장-신장 동시이식 3예이었고 전 예에서 췌장관-방광문합술을 시행하였다. 술후 면역억제제 는 FK506(tacrolimus), predinisone, azathioprine을 기본 으로 하고 OKT3를 예방적으로 사용하였다.

술후 급성거부반응은 5명(56%)에서 8회 발생하였 고 구조요법으로 steroid 충격요법을 전 예에서 시행 하여 5회(63%)에서 구조되었고 첫 번째 거부반응이 온 경우는 전 예에서 steroid 충격요법에 반응을 하 였으나 1회 이상 거부반응이 온 경우는 재 steroid 충격요법에 반응하지 않았다. 이식췌장의 생존율은 거부반응이 없었던 군은 100%이었고 거부반응이 있 었던 군은 40%이었다.

거부반응과 거부반응치료에 따른 뇨 아밀라제치의 변화는 뇨 아밀라제 평균치가 거부반응전에 89395 U/L이었고 거부반응시 14760 U/L로 1/5～1/6로 감소 한 소견을 보였고 치료에 반응한 경우는 95437 U/L 로 5～6배 증가된 소견을 보였다.

췌장이식후 거부반응은 비특이적이며 발생빈도가 높고 특히 1회 이상 거부반응이 온 경우 구조요법 에 대한 반응률이 낮았다. 술후 뇨 아밀라제검사는 이식췌장의 기능판정과 거부반응의 조기발견 및 치 료평가에 유용한 의의를 보였다. 따라서 향후 췌장 이식의 성적향상을 위해서 거부반응의 예방 및 세 심한 환자관리를 통한 거부반응의 조기발견과 반복 되는 거부반응시 보다 강력한 면역억제제의 사용이 필요할 것으로 사료된다.

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