Received: June 3, 2015 / Accepted: June 13, 2015 Address for correspondence: Seung Hyun Kim, MD, PhD
Department of Neurology, Hanyang University College of Medicine, 222 Wangsimni-ro, Seongdong-gu, Seoul 133-791, Korea Tel: +82-2-2290-8371, Fax: +82-2-2296-8370, E-mail: [email protected]
근위축측삭경화증의 인지장애와 행동장애
인제대학교 의과대학 부산백병원 신경과a, 한양대학교 의과대학 신경과b
오성일a, 김승현b
Cognitive and Behavioral Impairment in Amyotrophic Lateral Sclerosis
Seong-il Oh, MDa, Seung Hyun Kim, MD, PhDb
aDepartment of Neurology, Busan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan; bDepartment of Neurology, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea
KEYWORDS Amyotrophic lateral
sclerosis,
Frontotemporal dementia, Cognition,
Behavior
Cognitive and behavioral impairment in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is now well recognized that there is clinical, pathological and genetic overlap between ALS and frontotemporal dementia (FTD). Although the cognitive and behavioral status of most patients is not yet fully recognized, roughly up to half of patients with ALS develop cognitive and behavioral impairments and a smaller subgroup of ALS patients, who impaired more severely in cognitive function and behavior, meet the criteria for the FTD (ALS-FTD). Deficits are characterized by executive impairments, extending to changes in language and social cognition, then implying a clinical spectrum linking ALS and FTD. Understanding of cognitive and behavioral impairment in ALS will improve clinical management for patients and their carers and provide valuable clues to encompass the heterogeneity of cognitive and behavioral impairments in ALS and other neurodegenerative diseases.
서 론
근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)은 뇌의 운동피질, 뇌간, 척수 및 전각세포에서 상위 운동 신 경원과 하위 운동 신경원의 신경퇴행성 변화에 의해 주로 근육의 위축(amyotrophy)과 근력 저하, 근섬유다발수축 (fasciculation)과 같은 운동 관련 증상이 주로 발현하는 질 환이다(Fig. 1).1-3 최근 약 20년간의 많은 연구를 통해 운동 관련 증상 이외에 인지기능, 안구운동 조절기능, 추체외로 및 소뇌기능, 감각기능, 자율신경 조절기능 등의 다양한 신 경계통의 증상을 나타내는 다계통질환(multisystem disorder) 으로 받아들여지고 있다(Fig. 2).3,4
이 중에서 인지행동장애가 가장 활발하게 연구되고, 신 경퇴행성질환의 연구에서 중요한 분야가 되고 있다. ALS 환자의 일부에서 전두측두치매(frontotemporal dementia, FTD)가 공존한다는 연구 결과 등을 통해 ALS와 FTD의 관계가 우연에 의해 발견되는 개별적 질환 관계가 아닌 하나의 스펙트럼(spectrum) 또는 연속체(continuum)로 받 아들여지고 있으며(Fig. 3),5-7 또한 ALS와 FTD와 연관성 외에도 ALS와 파킨슨병(Parkinson’s disease) 또는 파킨슨 증후군(Parkinsonism), 알츠하이머병과의 연관성을 발견할 수 있었다. ALS에서 운동신경계 이외의 신피질에서 신경 퇴행성 변화로 인해 다양한 인지기능 장애가 나타나고, ALS를 포함한 신경퇴행성질환의 임상적, 유전학적, 병리
Figure 1. Spectrum of ALS/MND. ALS, amyotrophic lateral scle- rosis; MND, motor neuron disease; fALS, familial amyotrophic lateral sclerosis; UMN, upper motor neuron; LMN, lower motor neuron; PLS, primary lateral sclerosis; PMA, progressive muscu- lar atrophy; PBP, progressive bulbar palsy; HSP, hereditary spastic paraparesis; BFA, benign focal amyotrophy; BAD, Brachial amyotrophic diplegia; MMN, multifocal motor neuro- pathy; SMA, spinal muscular atrophy; FTD, frontotemporal de- mentia; PD, Parkinson’s disease.
Figure 2. Motor and extra-motor involvement in ALS (modified from Swinnen et al., 2014).3 ALS, amyotrophic lateral sclerosis.
Figure 3. Continuum between ALS and FTD.37 ALS, amyotrophic lateral sclerosis; FTD, frontotemporal dementia.
학적 이질성(heterogeneity)에 대한 이해를 확장할 수 있게 되었다.1,8,9
이러한 이해에 도움이 되고자 본 종설에서는 ALS에서 발생하는 인지행동장애를 통해 개별적인 질환이 아닌 ALS-FTD 연속체의 의미, 인지행동장애의 역학, 임상양상, 검사 방법, 그리고 현재의 전반적인 관리와 미래에 요구되 는 내용을 알아보고자 한다.
본 론
1. 근위축측삭경화증-전두측두치매 연속체 (ALS-FTD continuum)
운동 관련 증상이 주로 나타나는 ALS 중 일부 환자들 에서 발견되는 FTD의 존재에 대한 연구는 19세기 이후로 몇몇 연구에서 보고되었고,5,10,11 정신병 증상이 있는 환자 들을 장기간 추적 관찰을 하게 될 때에 발견되는 ALS에 부합되는 근위축을 포함한 운동 관련 증상의 발생을 통해 ALS와 FTD의 관계에 대한 설명이 시도되고 있었다.12
먼저 두 질환의 공존이 우연에 의한 발생으로 FTD에 비해 정신병증상이 초기에 더 많이 발현된다는 점과 언어 능력에서 일반적인 FTD에 비해 이해력이 더 많이 손상된 다는 점을 통해 개별적인 질환으로 설명하기도 한다.12 그 러나 최근 밝혀지고 있는 ALS와 FTD, 그리고 ALS-FTD 의 병리학적, 임상적, 그리고 유전학적인 근거들에 의해 개별적인 질환의 우연적이 발생이 아닌 하나의 질환 스펙 트럼에서 설명할 수 있는 질환으로 받아들여지고 있다.
1) 임상적 설명
ALS에서 발생하는 인지기능 장애는 집중력저하, 단어 생성 저하와 같은 전두엽기능 장애가 주로 나타나고 시공 간감각 능력과 기억력 등의 비전두엽기능에서 잘 보존되 는 형태를 보인다.13,14 인지기능 장애의 빈도는 개별적인 연구마다 다양하지만 10%에서 75%의 범위로 나타나지만, Ringholz 등에서는 약 절반의 환자에서 인지기능장애를 보이며, 15%의 환자는 FTD의 진단기준을 만족하였다.15 ALS에서 동반되는 FTD의 형태는 일반적인 FTD의 분류 와 동일한 행동변이형 전두측두치매(behavioral variant FTD, bvFTD), 의미치매(semantic dementia, SD), 진행성비 유창성실어증(progressive nonfluent aphasia, PNFA)의 양 상으로 분류할 수 있다.10
Mitsuyama 등에 의해 FTD 환자에서 ALS로 발전하는 환자들을 보고 한 이후로 많은 임상의에게 인식이 되기 시작하였고,16,17 Cambridge와 Sydney의 61명의 환자를 통 해서 병리학적으로 FTD로 확진된 환자의 15%에서 FTD- ALS로 발전된 것을 알 수 있었고, 이를 통해 FTD-ALS 환 자의 공통된 특징을 유추할 수 있었다. 이 환자들을 통해 언어장애의 특징 중 명사 인식보다는 동사 인식에서 손상 이 심한 것이 공통점으로 알 수 있었고, 정신병증상이 높 은 빈도로 나타나는 행동장애의 양상도 비슷하였다.13,18
ALS와 FTD의 개별 질환 연구를 통해 ALS에서 FTD의
Table 1. Clinical, pathological and genetic features of the ALS/FTD spectrum19
Disorder ALS ALS/FTD FTD
Clinical features Muscle atrophy Dysphagia Dysarthria Spasticity Hyperreflexia Babinski’s sign Fasciculation Respiratory failure
Disinhibition Apathy
Change in personality
Unusual verbal, physical, or sexual behavior
Loss of semantic understanding Apraxia Hallucinations
Pathology Ubiquitin inclusions TDP-43 inclusions FUS inclusions
Ubiquitin inclusions TDP-43 inclusions FUS inclusions
FTD-Tau FTD-TDP FTD-FUS Genes mutated C9orf72
SOD1 TARDBP FUS OPTN PFN1 MATR3 TUBA4A TBK1
C9orf72 TARDBP FUS VCP SQSTM1 UBQLN2 CHCHD10
PGRN C9orf72 MAPT CHMP2B
Although the clinical signs of ALS and FTD are discordant, there is an overlap in the pathological and genetic markers in these diseases;
Furthermore, patients who represent shared clinical as well as either genetic or pathological markers of disease are currently recognized as having ALS/FTD.
ALS, amyotrophic lateral sclerosis; FTD, frontotemporal dementia; TDP, TAR DNA-binding protein; FUS, fused in sarcoma.
특징을 확인하고 FTD에서 ALS의 특징을 공유하는 환자 들을 발견할 수 있었고, 이를 통해 ALS와 FTD를 각각의 질환이 아닌 연속적인 스펙트럼으로 이해할 수 있다. 명백 한 치매로 진행된 FTD에 비해 인지장애와 행동장애가 경 미한 상태로 ALS with cognitive impairment (ALSci)와 ALS with behavior impairment (ALSbi)로 ALS와 FTD의 임상적 특징이 혼재된 중간 형태로 설명되기도 한다(Fig. 1).
2) 병리학적 설명
치매가 동반된 ALS에서 전반적인 cerebral cortex의 병 리학적 이상소견이 발견되고, 반대의 경우로 Bagh 등의 연구에서 30명의 전두측두치매 환자의 70%에서 일차운동 피질의 위축을 보이고, Gustafson 등의 연구에서는 20명의 전두엽 손상이 있는 환자 중 3명에게서 근섬유다발수축 또는 ALS가 발견되었다.12
Ubiquitin-positive inclusion이 있는 FTLD(FTLD-U)와 ALS에서 발견된 TDP-43 inclusion으로 인해 다수의 ALS 와 FTD에서 공통된 병리소견을 발견할 수 있었고,19-21 최근 에는 TDP-43-negative ubiquitin-positive FTLD (FTLD-U)에 서 환자에서 FUS inclusion의 발견으로 bvFTD와 ALS- FTD의 일부를 병리학적 근거를 통해 설명할 수 있다.19,21 위의 결과를 통해 공통적으로 ALS, FTD, 그리고 ALS-FTD
에서 발견되는 이상 단백질 축적이 ALS와 FTD의 관계를 설명하는 근거로 설명된다(Table 1).
3) 유전학적 설명
전체 ALS 환자 중 약 10%가 가족성 유전으로 발병하고 ALS의 발병과 관련된 주요 유전자가 20개 이상이 발견되 고 있다.9,22 주요 유전자 중 ALS와 FTD에서 공통으로 발 견되는 유전자 돌연변이를 통해 두 질환 간의 유전학적 연결에 대한 이해를 높이게 된다. 2011년 ALS와 FTD의 9 번 염색체 단완(9p21)에서 발견된 C9orf72유전자가 유럽 과 미국 인구를 대상으로 한 연구에서 ALS, FTD, ALS/FTD 에서 가장 흔한 공통 유전자로 밝혀지게 되었으며 이를 통해 두 질환 간의 유전학적 관계에서도 연속체(continuum) 의 의미를 가지게 되었다. 기존에 밝혀진 원인 유전자를 포함한 C9orf72 유전자의 발견은 두 질환을 공통된 병리 기전과 표현형을 나타내는 하나의 스펙트럼으로 이해하는 데에 도움이 되었다. 두 질환을 하나의 스펙트럼, 공통된 병리기전으로 이해하고 질병의 표현형을 밝혀내는 데에 도움이 되었다(Table 1).1,19,23 그러나 외국에서는 새로운 원 인 유전자가 발견되었지만, 국내에서는 ALS, FTD, ALS-FTD 에서 C9orf72 유전자 돌연변이가 발견되지 않아 외국과 우 리나라의 유전자의 구성에서 인종적인 차이가 있다는 것
을 알 수 있었다.24-26 그러나 이러한 유전적 배경의 차이가 있음에도 불구하고 국내 ALS 환자의 인지행동장애 분포 가 해외 연구와 유사하게 나타나고 있기 때문에6 인지행동 장애 유발하게 되는 새로운 원인 유전자의 발견이 요구되 고 있다.
2. 역학 및 경과
ALS와 FTD와의 관계에 대한 연구가 많이 진행되었지 만 ALS에서 발생하는 인지행동장애에 대해서는 아직까지 정확한 유형, 진행 경과의 정도, 유병률과 발생률 등이 서 술되지 않고 있다. 각 연구의 구성된 환자의 모집 형태와 피험자 수, 검사에 실시한 신경심리검사의 차이, 진단에 사용된 기준과 신경심리검사 결과의 절단값(cut-off value) 의 차이, 모집되는 환자의 다양한 질병의 시기 등에 따라 검사 결과가 다양하게 보고되고 있다.10,13,14,27
이러한 제한 점에도 불구하고 ALS의 인지행동장애는 전반적으로 50%
에 해당하지만, 적게는 10%에서 많게는 70%까지 다양하 게 보고된다. 인지장애와 행동장애의 심한 악화로 치매에 치매 단계에 이르는 환자들은 대부분 FTD의 양상을 띄게 되고 그 비율은 약 5%에서 41% 정도로 다양하게 보고되 고 있다.6,10,14,27,28
FTD 이외의 치매환자들은 알츠하이머병, 혈관성치매 등으로 진행될 수 있고 주로 알츠하이머병의 인지행동장애 의 양상이 0.6%에서 2%정도까지 보고되기도 한다.6,29,30
치매단계에 이르는 환자는 대부분의 연구에서 ALS-FTD, plus syndrome, executive or non-executive, FTD로 분류되 어 연구되고 있으며, 다른 분류의 치매 양상에 대해서는 정확한 서술이 부족하다.
ALS에서 발생하는 인지장애와 행동장애는 운동 관련 증 상이 발생하기 1-2년 전부터 발생한다고 알려져 있지만 Murphy 등의 전향적 연구에서는 운동관련 증상보다 인지 행동장애가 7.7년(범위: 2-12년) 먼저 발생한다는 연구가 발표되기도 하였다. 이러한 운동증상과 인지행동장애의 발생시점의 선후관계는 환자의 보고나 연구 방법 등에 의 해 다양하게 나타날 수 있다.11,12 질병의 진행 시기와 관련 된 인지행동장애의 변화를 살펴보면, ALS-FTD의 발병 초 기에 행동장애와 정신병증상(delusion, hallucination) 등이 발생하며, 질병이 경과함에 따라 인지장애는 악화되지만, 정신병증상은 비교적 적게 보고되며 이로 인해 비교적 질 병이 진행한 상태에서는 신경과 의사가 정신병증상을 발 견하기 어렵게 된다.12
ALS의 진행 경과 내에서 인지장애의 변화를 동반하는 지에 대해서는 아직 의견이 분분하다. 6개월에서 12개월 에 걸쳐 증상의 변화가 크지 않다는 연구가 발표되기도 하였지만,31,32 Elamin 등에 의해 발표된 연구를 포함하여 6 개월 간의 관찰 기간 동안 인지기능의 변화도 같이 동반 되는 것을 확인할 수 있었고, 이러한 변화는 이미 인지기 능의 장애가 있는 환자에서 장애가 없는 군에 비해 더 많 은 변화가 나타난다.33-35
3. 인지장애와 행동장애의 임상 양상
대부분의 연구에서는 공통적으로 실행기능 장애가 나타 나게 되고 기억력 또는 언어기능의 저하에 대해서는 특징 적인 손상으로 확인되지 않는다. 인지장애와 행동장애의 검사는 정밀하고 전체의 인지기능영역을 검사하는 종합적 인 신경심리검사로 진행되고 있으며 각 영역의 검사를 통 해 인지장애와 행동장애의 유형을 분류하게 된다.
1) 실행기능 또는 전두엽기능 장애
실행기능은 상위의 인지과정을 조절하고 다양한 형태의 기술 및 문제해결 능력에 연관되며 행동조절과 동기유발 에도 중요하다. 실행기능 장애는 문제해결과 의료기관 기 반 연구와 인구기반 연구 모두에서 ALS에서 나타나는 가 장 특징적인 인지장애의 형태이다. 언어 유창성 검사가 ALS에서 나타나는 인지장애를 민감하게 측정할 수 있는 방 법이며, PET 검사나 기능적 MRI (functional MRI, fMRI) 를 통해 등가쪽전전두엽 피질의 기능을 확인할 수 있다. 언어적 또는 비언어적 언어 유창성 검사는 구마비나 팔마 비로 인해 검사 수행에 영향을 받아 기능의 저하를 과하 게 평가받을 수 있으므로 유창성 지표(fluency index)와 같 은 보정 척도를 사용하기도 하지만,36 대부분의 검사들은 이러한 보정을 하지 않은 검사를 포함하게 되므로 해석에 주의를 요한다.10,27 음운 유창성과 범주 유창성 모두에서 손상을 받을 수 있으며, 범주 유창성의 손상이 음운 유창 성에 비해 상대적으로 손상될 경우에는 더 넓은 의미손상 (semantic impairment)을 유추해 볼 수 있다.
실행기능을 확인하는 검사는 Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Controlled Oral Word Association Test (COWAT), D words, Animal fluency, Written word flu- ency, Korean-Color Word Stroop Test (K-CWST)와 함께 운동순서검사(motor sequencing test) 등으로 시행해 볼 수 있다(Table 2).7,37,38
Table 2. Neuropsychological test for the evaluation of cognitive and behavioral impairment in ALS7,37,38,46
Domain Test
Executive/frontal measure Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Controlled Oral Word Association Test (COWAT), D words, Category fluency, Animal fluency, Written word fluency, Trail Making test (part A and B), Tower of Hanoi or Tower of London, Korean-Color Word Stroop Test (K-CWST), motor sequencing test (Go-No-Go, Fist-edge-palm, Contrasting program), Hayling Sentence Completion Test, Brixton Spatial Anticipation Test
Memory/learning Rey Auditory Verbal Learning Test, California Verbal Learning Test II, Verbal Paired Associate, Logical memory, Wechsler Logical Memory and Visual Reproduction, Warrington Recognition Memory Test, Seoul Verbal Learning Test, Rey-Osterreith Complex Figure Test (Recall and Recognition)
Attention Verbal Serial Attention Test, Consonant Trigrams Test, Symbol Digit Modality Test, Paced Auditory Serial Addition Task, Digit Span
Language Boston Naming Test, Korean Boston Naming Test (K-BNT), Picture naming test, Graded Naming Test, Pyramid and palm Trees, Peabody Picture Vocabulary Test, British Picture Vocabulary Test, Word-picture matching test, Test for the Reception of Grammar (TROG), Spontaneous speech/Comprehension/Repetition /Reading/Writing (part of Western Aphasia Battery), Token test, Cookie Theft Picture, Kissing and Dancing Test, Assessment of Language Processing in Aphasia
Visuoperceptual Rey-Osterreith Complex Figure Test (Copy), Judgement of Line Orientation, Benton Facial Recognition Test, Block Design, Motor-Free Visual Perception Test-Revised, Visual Object and Space Perception Battery
Social cognition, emotional processing, theory of mind
Faux Pas Task, The mind in the eyes test, Aprosodia Battery, Probabilistic Reversal Learning Task, Holiday Apartment Task, The Ekman Caricatures task, The Awareness of Social Inference Test (TASIT), Iowa Gambling Task
Behavior Neuropsychiatry Inventory (NPI), Frontal Behaviour Inventory (FBI), Frontal Systems Behaviour Scale (FrSBe), Amyotrophic Lateral Sclerosis-Frontotemporal Dementia Questionnaire (ALS-FTD-Q), Motor Neuron Disease Behavioral Instrument (MiND-B)
ALS, amyotrophic lateral sclerosis.
2) 기억력 장애
현재까지 ALS에서 기억력 장애의 연구 결과가 다양하 게 나타나며, 이로 인해 기억력 장애의 유형을 구분하기 어렵다.6,13 여러 인지기능 검사를 통해서 기억력 장애는 전두엽기능 장애에 의한 인출장애와 관련되며, 주로 즉각 회상에서 손상되는 것을 확인할 수 있고, 시각적 기억력 장애도 보고된다.10,13,39 기억을 잊는 속도의 이상보다 부호 화과정의 장애를 반영하는 지연회상에 검사에서는 연구에 따라 다양한 결과가 나타난다.10
Rakowicz 등의 연구에서 전반적인 인지기능 확인을 위 한 검사인 MMSE에서 즉각회상 영역이 손상되지 않는 것 을 확인할 수 있었고, MMSE가 ALS에서 기억력 장애의 확인을 위한 민감한 검사방법이 아니라는 것을 알 수 있 다.40 SPECT를 이용한 신경영상검사를 통해 기억력 장애 의 정도에 비례하여 전두엽, 측두엽, 그리고 시상의 저관 류 영상을 확인할 수 있고, 이것으로 다양한 신경피질영역 손상과 기억력 장애의 관계에 대해 설명하고 있다.13
기억력을 확인하는 검사는 Rey Auditory Verbal Learning Test, California Verbal Learning Test II, Wechsler Logical Memory and Visual Reproduction, Seoul Verbal Learning
Test, Rey-Osterreith Complex Figure Test (Recall and Recognition) 등으로 시행해 볼 수 있다.37,38
3) 언어장애
여러 신경영상연구에서 언어 회로영역의 손상으로 ALS 의 운동신경 이외의 피질기능 손상을 확인할 수 있다. 언 어장애는 항상 실행장애와 공존하는 것은 아니며, 언어장 애에 발생에서 실행장애의 역할은 아직 정확히 밝혀진 바 가 없다.27
언어장애에 임상양상은 발화(verbal output) 감소, 이름 대기장애(naming deficit), 의미적 착어증(semantic para- phasia), 보속증(perseveration), 반향언어(echolalia), stereo- typic expression 등으로 나타나게 된다. ALS와 FTD가 동 반되거나 ALS에 실어증이 동반된 환자들에게 명사 처리 보다 동사 처리에서 손상되는 것을 알 수 있다. 원발진행 실어증에 나타나는 언어장애와는 대비되는 결과를 확인할 수 있으며, 드물게 진행성비유창성실어증, 의미치매의 언 어장애 형태로 나타나거나 동시에 나타날 수 있다.10,27
인구 기반 분석(population-based analysis)에 근거한 연 구들에서 이전의 보고들에 비해 더 많은 환자들에서 인어
장애가 나타나는 것을 확인할 수 있으며, 실행장애가 없는 치매가 아닌 일부 환자들에게서도 언어장애를 확인할 수 있었다. 기존의 언어장애를 확인하는 검사들이 대부분 한 가지 이름대기 검사로 구성되어 있지만, Taylor 등의 연구 에서 더 확장된 언어기능검사를 실시하여 기존의 언어장 애 빈도에 비해 더 많은 환자에게서 손상을 확인할 수 있 었을 뿐만 아니라 실행장애의 분포(31%)에 비해 언어장애 (43%)가 더 많이 손상되어 있음을 확인할 수 있었다.41 이 러한 결과를 통해 인지장애의 다양한 이질성을 확인할 수 있었고, 기존의 실행기능 위주의 인지행동장애에 대한 분 류기준에서 언어장애를 포함한 기준의 개선이 필요함을 설 명하고 있다.27,41 언어 기능을 확인하는 검사는 Boston Naming Test, K-BNT, Graded Naming Test, Pyramid and palm Trees, Test for the Reception of Grammar, Western Aphasia Battery 등으로 시행해 볼 수 있다.37,38
4) 시공간감각 기능 장애
시공간감각은 집중력, 대상확인, 대상인식 등으로 이루 어진 다양한 과정을 필요로 하는 기능이다. 시공간감각 기 능에 대한 많은 연구에서 ALS 환자 ALS 환자 대부분에서 보존되어 있었고, 일부 연구에서만이 손상을 확인할 수 있
다.6,10,35 ALS 환자에서 FTD가 동반되어 있는 경우에는 주위
위치 탐색, 지도보기 등에서 손상이 보고되기도 한다.35 시공간감각을 확인하는 검사는 Rey-Osterreith Complex Figure Test (Copy), Judgement of Line Orientation, Benton Facial Recognition Test 등으로 시행해 볼 수 있다.37,38
5) 행동장애
행동장애는 ALS에서 중요한 영역으로 자리잡고 있으며 전전두엽피질 기능과 연관되어 있고, 행동변이형 전두측 두치매의 양상과 유사하다. 이를 위한 검사는 FTD를 포함 한 다른 치매 질환에서 주로 쓰이고 있는 척도를 통해 확 인하고 있다. Neuropsychiatry Inventory (NPI), Frontal Behaviour Inventory (FBI), and Frontal Systems Behavior Scale (FrSBe)에 의해 측정이 되고 있으며, ALS 환자에서 무감동/무관심, 초조, 불안, 탈억제, 우울 등이 주로 나타나 며 많게는 63%에 이르게 된다. Lillo 등의 연구 결과에서 는 FTD-ALS환자가 ALS가 없는 bvFTD 환자에 비해 망상 이 더 많이 발견되고 있었으며, 행동증상이 ALS 발생보다 2년 전에 발병하는 것을 확인할 수 있었다.42 무감동이 제 일 흔한 증상 중에 하나이며 질병 발병 후에 증상은 더 심 해진다. 무감동은 현저히 빈발하기 때문에 이차적 문제라 기보다는 ALS 자체의 증상으로 발생하는 것을 시사하게
되지만, 우울감, 피곤, 호흡저하에 의한 증상과 감별이 필 요하다. 이 중 우울감은 질병에 동반된 슬픔, 절망, 자살기 도, 죄의식 등과 관련되어 발생할 수 있기 때문에 우울감에 대한 검사와 관리가 필요하게 된다.10,13,27 최근에는 질병 자체의 신체적, 심리적 제한으로 인해 발생하는 행동장애 에 대한 영향을 줄이기 위해 ALS에 특화된 설문 방법인 ALS-FTD-Q과 MiND-B 등이 개발되었다.43,44
질환의 기저에 있는 병리기전과 행동장애의 연관성에 대한 연구에서는 bvFTD에서 TDP-43가 특징적인 병리기 전으로 작용한다는 점을 통해 ALS에서 발견되는 TDP-43 병리기전과 행동장애의 연관성이 발견되었고, C9orf72 유 전자 돌연변이를 가진 ALS 환자에서 환각, 망상 등의 특 징적인 정신병적 증상들이 발견되어 개별적인 유전자의 특이적인 표현형을 밝히려는 연구가 계속되고 있다.27,45
6) 사회인지(social cognition), 감정처리(emotional cognition), 마음이론(theory of mind)
사회 인지는 인간관계에서 중요한 역할을 하지만, FTD 환자에서 손상된다고 알려져 있다. 뿐만 아니라 FTD에서 는 감정을 인지하고 받아들이는 능력이 떨어지고, 특히 분 노, 슬픔, 그리고 혐오에서 심하게 손상되는 것을 알 수 있
다.10,27,46 이러한 감정처리 능력의 저하가 사회적 위반 행
위에 대한 인지 능력이 떨어지는 것의 원인으로 설명될 수 있다. 최근 ALS에서도 일반적인 인지장애와 행동장애 외에 ALS에서 발견되는 행동장애와 연관성이 높은 bvFTD에서 민감하게 발견되는 증상으로 사회인지, 감정 처리, 마음이론과 관련된 증상들에 대한 이해와 연구가 활 발히 진행되고 있다. 사회인지에 대한 자극의 하나로써 Ekman 검사의 얼굴의 정서표현을 인식하거나 감정적 단 어의 이해하는 능력이 저하되었으며, 리듬과 성조와 같은 어조를 생성하는 작업에도 저하를 나타내고 있다.46-48 상 대방의 정서상태를 이해하는 마음이론에 대해서는 이야기 이해 검사, Faux Pas 검사를 통해 확인하며, 충동성 보상 방법에 대한 Iowa 도박 과제(Iowa Gambling Task)를 통해 검사를 실시하기도 한다.10,27,46
7) 인지행동장애의 진단기준과 신경심리검사
ALS의 인지행동장애에 대한 연구를 위해 많은 연구자 들이 신경심리검사의 종류, 절단값, 분류 기준 등을 연구 에 따라 결정하고 진행하였지만, ALS의 인지행동장애에 대한 확정적 기준은 아직 결정되지 않았다. 그러나 2009년 Strong 등의 논문을 통해 ALS의 인지장애와 행동장애를 규정하는 합의성 기준을 발표하였고(Table 3),7 이를 기반
Table 3. Consensus criteria for the diagnosis of frontotemporal cognitive and behavioral syndromes in ALS7
Heading Subheadings Characteristics
ALS-FTD ALS-bvFTD ALS patient meeting either the Neary criteria49 or Hodge’s criteria50 for FTD ALS-PNFA ALS patient meeting Neary criteria49 for PNFA
ALS-SD ALS patient meeting Neary criteria49 for SD
ALSbi ALS patient meeting at least two non-overlapping supportive diagnostic features from either the Neary criteria49 or Hodge’s criteria50 for FTD
ALSci Evidence of cognitive impairment at or below the 5th percentile on at least two distinct tests of cognition that are sensitive to executive functioning
FTD-MND-like A neuropathological diagnosis in which FTLD is the primary diagnosis but in which there is neuropathological evidence of motor neuron degeneration, but insufficient to be classified as ALS
ALS-dementia (ALS-D)
ALS-AD ALS with dementia, not typical of FTLD ALS in association with AD
ALS-vascular dementia ALS in association with vascular dementia
ALS-mixed dementia ALS in association with a mixed dementia (e.g. AD-vascular dementia) ALS-Parkinsonism-
dementia complex
ALS concurrent with dementia and/or Parkinsonism occurring in hyperendemic foci of the western Pacific
ALS, amyotrophic lateral sclerosis; FTD, frontotemporal dementia; ALSbi, ALS with behavior dementia; ALSci, ALS with cognitive impairment; MND, motor neuron disease; bvFTD, behavioral variant FTD; PNFA, progressive nonfluent aphasia; SD, semantic dementia; AD, Alzheimer’s disease; FTLD, frontotemporal lobar degeneration.
으로 많은 연구가 진행되고 있으며 이에 각 내용을 간단 히 기술하고자 한다.
(1) ALS-FTD (MND-FTD)
ALS에 확연하게 발현된 FTD가 동반된 것으로 임상양 상의 아형으로는 ALS-bvFTD, ALSPNFA, ALS-SD가 있 으며(Table 4, Fig. 4), FTD가 먼저 발현된 환자에서 ALS 가 발현될 경우 FTD-MND (motor neuron disease) 형태로 일컬어지기도 한다. bvFTD의 진단기준은 FTD의 진단 기준 에서 Neary 기준49 또는 Hodges 기준50에 만족하는 환자가 포함되며, PNFA와 SD는 Neary 기준에 만족하는 환자를 포 함한다.49 가장 흔한 형태는 bvFTD이지만, 언어장애가 심해 발화가 어려운 환자에서 장애 정도를 측정하기 어려운 점 이 있기 때문에 진행성 언어장애를 보이는 SD, PNFA의 빈도는 추가적인 언어기능 검사를 통해 확인이 필요하다.
(2) ALSci
ALSci는 실행기능에 민감한 2개 이상의 신경심리검사 결과가 해당 연령과 학력 평균보다 5퍼센타일 이하로 저 하되어 있으며 Neary의 FTD의 기준에는 적합하지 않는 인지장애를 가진 경우가 해당한다. 실행능력 이외의 인지 기능 영역은 다른 인지장애를 유발하는 질환을 배제하기 위해 검사를 실시해야 하며, 인지기능 검사는 검사에 제약 이 되는 구마비와 팔마비를 보정하도록 권유하고 있지만 대부분의 검사에서 그렇게 하지 못하고 있다. ALS 질병 자체와 연관된 호흡장애, 거짓연수마비(pseudobulbar af-
fect), 수면장애, 그리고 약물 등에 의해 영향을 받을 수 있 으므로 해석에 주의가 필요하다.7
최근의 연구에서 언어장애의 영역이 실행기능장애와 비 교해 적지 않은 수의 환자에서 발견된다는 발표가 있었고 이에 대한 내용을 통해서 실행장애 이외의 영역을 포함한 내용이 반영된 진단기준이 필요하다는 의견이 대두되고 있다.27,41
(3) ALSbi
FTD의 진단기준인 Neary 기준 또는 Hodges 기준에서 두 가지 이상의 지지하는 진단 양상 (supportive diagnostic feature)을 중복되지 않게 만족하는 행동장애가 있는 경우 가 해당된다.7,27 진단기준에서 한 가지의 행동장애가 동반 된 경우에는 과도하게 많은 환자를 ALSbi로 진단할 수 있 으므로 주의가 필요하다. 행동장애를 확인하기 위해서는 표준화된 설문 또는 인터뷰, 간병인 보고, 환자 인터뷰 또 는 관찰 등의 객관적인 자료를 통해서 해야 한다. 환자에 게 나타나는 행동장애에 설명이 기존의 정신병적 상태 또 는 인격장애, ALS 질병 자체에 대한 정신적 반응, 거짓연 수마비의 영향에 대해서는 주의를 요한다.
(4) ALS-comorbid dementia
ALS에서 동반되는 치매의 형태는 대부분 FTD의 형태 이므로 다른 형태의 인지장애를 보이는 질환은 많지 않다.
여러 논문을 통해서 FTD 이외의 치매로 진행한 환자들은 알츠하이머병, 혈관성치매 등으로 진행할 수 있지만 주로
Table 4. Syndrome phenotypes of frontotemporal dementia57 Clinical
syndrome
Characteristic earliest symptoms
Early patient or
family concerns Behavioral features Cognitive features Motor features Earliest atrophic areas
bvFTD Apathy Disinhibition Loss of self and
other awareness
Midlife crisis Mood disorder Psychosis
Apathy (54–96%) Disinhibition (73%) Lack of empathy (49-75%) Compulsions (67%) Loss of awareness (65%) Hyperorality (59%) Anxiety (56%)
Poor (lexical) generation
Poor episodic memory Poor set-shifting
MND (15%) Parkinsonism (20%)
Anterior cingulate Frontoinsular
(R > L)
PNFA Nonfluent speech AOS
Word-finding difficulties Slow or slurred
speech
Later in course:
Apathy and disinhibition Restlessness
Aggression
Language impairment;
nonfluent, aprosodic, agrammatic, AOS Executive impairment Poor episodic memory
Strong association with PSPS and CBS
Dominant FO Premotor SMA Anterodorsal
insula SD Emotional
detachment Mental rigidity Atypical
depression Irritability Bizarre dressing
“Cold and distant”
Exaggeration of personality traits Mood disorder
Disinhibition (74%) Eating disorders (52%) Sleep disorders (52%) Loss of empathy (49%) Depression (44%)
Prosopagnosia Poor emotional
recognition Word obsessions Poor semantic memory Increased visual
alertness
Extremely rare Few cases of
MND
Right anterior temporal Amygdala
LPA Anomia
Loss of word meaning
Word-finding difficulties
Eating disorders (52%) Sleep disorders (52%) Depression (44%)
Semantic anomia Surface dyslexia Verbal episodic
memory loss
Extremely rare Few cases of
MND
Left anterior temporal Amygdala
bvFTD, behavioral variant FTD; PNFA, progressive nonfluent aphasia; SD, semantic dementia; LPA, logopenic progressive aphasia;
AOS, apraxia of speech; CBS, corticobasal syndrome; FO, frontal operculum; MND, motor neuron disease; PSPS, progressive supranuclear palsy syndrome; SMA, supplementary motor area.
알츠하이머병의 인지행동장애의 양상으로 0.6%에서 2%
정도까지 보고되기도 한다.6,29,30 각 질환의 진단기준으로 는 FTD의 특징적인 질환을 만족하지 않는 치매에서 ALS- AD, AL-vascular dementia, ALS-mixed dementia으로 정의 되고 있다.7
(5) 신경심리검사와 선별검사
ALS에서 효과적인 선별검사를 진행하기 위해서는 인지 행동장애가 동반되었는지, 어떠한 인지장애의 영역에 손 상이 발견되는지, 어떠한 유형의 인지장애가 동반되는지 에 대한 검사가 필요하다.51 ALS에서 인지장애와 행동장 애에 대한 검사는 신체적 기능 제한에 의한 구음장애와 운동 속도의 저하에 근거한 보정이 필요로 하게 된다. 이 를 위해 검사자들이 환자에게 검사를 충분히 수행할 수 있는 시간을 충분히 제공하거나 다른 장비를 이용한 보조 적인 검사 방법이 필요로 할 수 있다.
기존의 심리적 상태나 행동조절에 대한 보호자나 부양 자와의 인터뷰나 보고가 필수적이다. 개별적인 환자들에 게 모두 종합적인 검사를 수행하기 어렵기 때문에 단계적 으로 처음에는 2-5분 정도의 효율적인 선별검사를 실시하
며, 이후에 5-20분 정도의 다양한 인지기능을 검사하고 행 동장애에 대한 질문을 같이 확인할 수 있는 검사를 진행 하기를 권장하고 있지만, 가능하면 공식적인 신경심리검 사를 하도록 하고 있다.7,10,27
선별검사를 위한 방법을 통해서는 ALS 인지행동장애를 분류하기에는 부족하며 종합적인 신경심리검사를 통해 분류 하도록 하고 있고 신경행동장애에 대한 환자와 부양자 모두 에게 실시하는 객관적인 면접을 통해 실시하도록 하고 있다.
선별검사를 위해서는 실행장애에 민감한 언어 유창성 검 사가 많이 사용되고 있다. 표준화된 선별검사 방법으로는 조합된 검사 방법인 Addenbrooke’s Cognitive Examination- Revised (ACE-R), Penn State Rapid Screening Battery (PSRSB), The ALS Cognitive Behavioral Screen (ALS- CBS), Edinburgh cognitive and behavior ALS Screen (ECAS), UCSF Brief Screening Battery, Montreal Cognitive Assessment (MOCA)가 있으며 언어 유창성검사, 숫자외우기, Trail Making Test 등의 여러 인지기능을 검사하는 조합과 행동 장애는 NPI, FBI, FrSBe 등으로 검사할 수 있고, 최근에는 ALS에 신체적 제한을 고려한 검사인 ALS-FTD-Q와 MiND-B 를 통해 검사를 할 수 있다.7,27,43,44 MMSE는 비교적 인지
Figure 4. Neuroimaging of ALS with FTD subtypes (brain MRI & VBM). ALS, amyotrophic lateral sclerosis; FTD, frontotemporal dementia;
bvFTD, behavioral variant FTD; SD, semantic dementia; PNFA, progressive nonfluent aphasia.
장애와 치매의 진단에서 많이 쓰이고 있지만 실행장애에 민감하지 않다는 점과 행동장애를 측정할 수 없다는 점으 로 인해 선별검사에서 제한적이다.7
하나의 검사방법으로 전두측두형 장애에서 관찰되는 인 지행동장애를 검사할 수 있는 방법은 존재하지 않으므로 선별검사 또는 간이 인지기능 평가를 실시한 후에도 표준 화된 신경심리검사를 통해 인지행동장애를 확인하는 것이 필요하다. 신경심리검사를 하기 위해서는 기존의 전두측 두형 인지장애에서 실행장애를 중심으로 검사를 수행하게 되지만, 기억력, 집중력, 언어, 시공간감각 기능, 감정처리 등의 인지기능에 대한 검사를 실시해야 한다. 각 인지기능 영역에 대한 검사는 검사실의 여건에 따라 다양하게 채택될 수 있으며 각 영역별 검사 방법은 Table 2에 제시하였다.7,37 4. 인지행동장애와 질환 예후와의 관계
인지행동장애는 인공호흡기나 위루술 등의 중재적 치료 결정 또는 순응도에 영향을 주게 되며, 보호자 또는 부양 자의 부양에 대한 부담, 삶의 질, 미래에 대한 결정, 일상
적인 일 또는 경제적인 일의 처리에 대한 문제를 유발할 수 있으므로 ALS 환자의 진료를 할 때에 인지행동장애에 대 한 의료진의 인식과 신경심리검사는 중요하다.10,27,52
ALS에서 발생하는 인지행동장애는 고령, 초기 구마비 발생과 같은 기존의 나쁜 예후인자와 더불어 중요한 예후 인자로 자리잡게 되었고, FTD 또는 실행장애가 있는 환자 에서 나쁜 예후가 보고되고 있다. Olney 등의 연구에서 구 마비 ALS 환자에서 FTLD가 동반된 환자들이 FTLD가 동 반되지 않은 환자들에 비해 중앙 생존기간이 더 짧았으며 (2.0년 vs 2.8년, p=0.038),52 Lillo 등의 연구에서 FTD 환자 중 ALS가 발생한 환자들과 bvFTD를 비교한 연구에서 증 상 발생부터 중앙 생존기간이 FTD-ALS가 더 짧은 것을 확인할 수 있었다(2.4년 vs 6.5년, p<0.001).42 Oh 등의 국 내 ALS 환자를 대상으로 한 연구에서도 ALS-FTD 환자군 과 ALSci 환자군이 인지행동장애가 없거나 ALSbi 환자군 에 비해 중앙 생존기간이 짧은 것을 확인할 수 있었다.6 FTD를 만족하지 않는 인지장애를 가진 환자에서 실행장 애와 실행장애 이외의 기능장애를 보이는 환자들의 예후 를 비교하면 실행장애가 있는 ALS 환자들은 실행장애가
Table 5. Multidisciplinary consultation for ALS56
Multidisciplinary team members Standard evaluation
ALS nurse Organizes and supervises the practice
Welcomes and orients the patient
Helps in various tests (weighing, measuring lung capacity).
Oversees collection of clinical data
Dietician Evaluates nutritional status and dietary needs.
Advises means maintain caloric balance Occupational therapist Evaluates dexterity and independence
Physical therapist Evaluates motor function and safety;
Assesses need for adaptive equipment.
Psychologist Assesses the presence of anxiety-depressive disorders
Provides a supportive environment
Assesses cognitive disorders (memory, attention, concentration) Provides coping strategies
Social worker Helps with disability plans, insurance, home care, advance directives Provides emotional support
Speech therapist Evaluates the voice, speech and swallowing.
Advises regarding alternative communication devices (communication boards, speech synthesis)
ALS, amyotrophic lateral sclerosis.
없는 환자들에 비해 생존기간이 짧은 것을 확인할 수 있 지만, 비실행장애가 예후에 영향을 주는 요인인지는 아직 연구에 따라 결과가 다르게 보고되고 있다.29,53 ALS에서 치매에 대한 위험요인은 고령, 남성, 저학력, 치매 가족력, 낮은 호흡능력, 거짓연수마비, 초기 구마비 발생 등으로 알려져 있지만 후속연구를 필요로 한다.10
5. 인지행동장애의 전반적 관리
현재까지는 ALS의 완치나 예방을 위해 riluzole 이외에 뚜렷한 치료방법이 없는 상태에서 증상의 완화를 위한 치 료와 삶의 질을 향상시킬 수 있는 방법으로 접근을 하고 있다. 인지행동장애의 치료에 대해서는 지금까지 많은 관 심을 받지 못한 분야이기 때문에 약물 치료의 연구가 부족하여 정신심리적 접근을 포함한 비약물적 치료도 같이 해야 하며 심 리치료, 언어치료, 물리치료 등의 관련된 분야의 다양한 의학적 전문가가 참여하는 다학제적 치료(multidisciplinary care) (Table 5)로 진행되어야 할 것이다.54,55
신체적인 문제뿐만 아니라 진단 후 대부분의 환자들이 우울감과 불안감을 많이 겪게 되며, 불안감은 질병 초기 및 후기에도 지속된다. 이러한 우울감과 불안감은 수면 의 질 저하, 희망의 상실, 삶의 질 저하로 이어지기 때문 에 증상에 대한 개입이 필요하다. 그러나 아직까지 ALS 에서 항우울제에 대한 제대로 된 임상시험이 없으므로 경험적으로 쓰이는 항우울제를 사용하게 되며 amitripty- line, SSRI, mirtazapine, venlafaxine이 쓰이며, SSRI는 고
령 또는 인지장애를 겪는 환자에게 선호되고 있다. 불안감 에 대한 치료는 amitriptyline, SSRI, mirtazapine, bupropion, lorazepam 또는 diazepam과 같은 benzodiazepine를 쓰게 된다(Table 6).54,56
먼저 거짓연수마비는 대개 약물에 잘 반응하며, 2개의 무작위배정 대조군 연구에서 dextromethorphan과 quini- dine을 쓰면 거짓연수마비에 효과적이며 삶의 질을 향상 시킨다는 연구가 있었으며, 대조군 비교 연구와 증례 보고 들에서 tricyclic antidepressants나 selective serotonin reup- take inhibitors (SSRIs) 등이 효과적이라는 보고가 있다. 그 리고 거짓연수마비는 ALS 자체의 뇌의 변화에 의한 것으 로 기분장애의 징후가 아님을 환자와 부양자에게 설명을 해주어야 한다.54-56
ALS의 인지장애를 위한 치료의 연구는 아직 되어 있지 않으므로 전두측두형 인지행동장애를 보이는 ALS의 특징 을 고려하여 FTD의 치료방법으로 적용을 고려되는 경우 가 있다. 그러나 FTD 자체의 치료에서 memantine의 치료 효과도 아직 밝혀져 있지 않고, donepezil에 의해서는 행동 장애가 심해진다는 연구결과가 있기 때문에 ALS에서는 후속 연구를 필요로 한다.57
호흡저하에 의한 저산소증, 약물치료, 우울감 등에 의한 요인에 의해서 인지기능 저하가 발생하며 이러한 요인들 에 의한 인지행동장애는 부분적으로 회복 가능한 영역을 가질 수 있다. 그 중에서 호흡저하에 의한 저산소증의 가 역성에 대해서는 Newsom-Davis 등에 의한 연구에서 6개 월간의 비침습적 인공호흡기 적용 후에 인지기능의 상승
Table 6. Treatment used for ALS56
Treatment Administration Indication
Riluzolea 50 mg bid ALS
Multidisciplinary carea Every three monthly visits All symptoms of ALS
Non-invasive ventilationa Nighttime and during symptoms at least 4 hours/day Respiratory insufficiency
Dextromethorphan/quinidinea 20 mg/10 mg bid Pseudobulbar affect
Brain-computer interface Experimental Communication
Amitriptyline 12.5-125 mg qhs Anxiety
SSRI antidepressants 20-100 mg qd
Mirtazapine 15-30 mg qhs
Buspirone 10 mg tid
Diazepam 2-10 mg tid
Lorazepam 0.5-2 mg tid
Mirtazapine 15-30 mg qhs
Mirtazapine 15-30 mg qhs Depression
SSRI antidepressants 20-100 mg qd
Tricyclic antidepressants 12.5-150 mg qhs
Venlafaxine 37.5-75 mg qd
ALS, amyotrophic lateral sclerosis; Bid, twice daily; qhs, every day qt bedtime; SSRI, serotonin-specific reuptake inhibitor; tid, there times daily.
aShown to have a beneficial effect in ALS.
과 삶의 질에서 호전을 통해 알 수 있었고, 이를 통해 적 극적인 호흡장애를 위한 치료의 근거가 될 것이다.58
운동장애와 구음장애로 인해 정확한 의사소통이 어려운 경우가 많아 의사소통을 개선할 수 있는 방법으로 brain computer interface 또는 eye-tracking과 같은 새로운 기기 를 사용하려는 시도가 있다. 일상생활에서 인지행동장애 를 동반한 환자에게 보호자와 부양자의 접근 방식의 개 선을 필요로 하며 비교적 단순하고 쉽게 이해 가능한 단 어의 사용, 개방형 질문보다는 폐쇄형 질문으로 사용, 고 차원의 인지기능을 요하는 작업보다 정보를 분절하여 인 지기능의 부담을 덜하는 방법, 구마비를 동반한 환자를 위해 글자판 사용, 그리고 환자가 장시간 동안 이해를 필 요로 할 때에 조급해 하지 않고 시간을 충분히 주는 모 습 등의 방법이 선호된다.27
결 론
ALS는 상위 운동 신경원과 하위 운동 신경원의 손상으 로 인해 발생한 운동증상 위주의 신경퇴행성질환이지만 수년간의 연구를 통해 인지행동장애가 질병의 한 부분으 로 여겨지며 유전자 돌연변이, 신경심리검사 등의 영역에 대한 많은 발전이 이루어지고 있다. 그러나 아직 환자군 모집의 방법 또는 신경심리검사 방법의 연구자간 이질성 등으로 인해 지금까지 밝혀진 인지행동장애의 빈도와 임 상 양상이 다양하게 보고되고 있다. 다양한 임상양상에 대
한 설명은 검사 방법의 차이에 의한 것뿐만 아니라 ALS가 이질적인 유전적 배경으로 인해 하나의 질병 단위(disease entity)로 설명하기 어렵게 되고 이로 인해 발생하는 개개 인의 임상적 차이로 인해 발생되기도 한다.
지금까지 밝혀진 인지장애는 주로 전두측두형 양상으로 실행장애가 주로 손상되는 것으로 되어 있지만, 최근의 연 구에서 언어장애, 사회인지 및 감정 처리 등에서 손상이 이전의 보고에 비해 많이 나타나는 것으로 인지장애의 이 질성을 보여 주고 있다. 이러한 이질성에 대해서는 신경심 리검사를 실시할 때 다양한 영역까지 아우르는 검사 방법 을 요구하고 있으며, 기존의 합의성 기준에서 실행장애 위 주의 인지장애 영역에서 언어장애 등을 포함한 기준의 보 완이 필요로 할 것이다.41
현재의 대부분의 연구는 의료기관 기반 분석(clinic-based analysis)에 근거한 연구이다. 인구 기반 분석(population- based analysis)에 비해 의료기관에 방문한 환자들을 대상 으로 하는 의료기관 기반 분석은 비교적 질병이 진행한 형태의 환자가 포함되는 표본의 편중(selection bias)을 보 일 수 있고, 각 연구기관별 검사 방법과 진단기준의 차이 로 인해 인지행동장애의 유병률 또는 장애의 유형이 다르 게 보고될 수 있다. 또한 연구가 유병률(prevalence)에 근 거하여 실시하기 때문에 발생률(incidence)에 근거한 연구 에 비해 인지행동장애의 발현이 더 낮게 나타나게 되는 한계가 있으므로27 인구 기반 분석에 근거한 보완이 필요 하다. 기존의 신경심리검사들이 의료기관 기반 분석으로
한 번의 초기 평가를 통해 진단되고 있기 때문에 추적검 사를 통해 인지행동장애의 변화의 관찰이 필요하며, 이를 위해서는 진행된 경과에서 발생하는 신체적 제한에도 적 용할 수 있는 신경심리검사의 개발을 필요로 한다.
인지행동장애는 ALS의 예후에서 생존기간에 나쁜 영향 을 주고 호흡기와 위루술 등의 중재적 치료 시 치료 순응 도 등에 중요한 문제로 작용하기 때문에 초기 평가에서 중요하며, 이는 ALS를 진료하게 되는 근신경계질환 클리 닉에서 인지행동장애를 관심있게 지켜보아야 할 뿐만 아 니라 FTD를 진료하게 되는 치매 클리닉에서도 운동관련 증상의 관찰과 신경생리검사를 필요로 할 것이다.
환자와 부양자에게 인지행동장애에 대한 내용은 질병의 운동관련 증상에 비해 많이 알려져 있지 않다. 인지행동장 애의 치료가 확립된 것이 많지 않아 약물치료에 한계가 있으므로 다학제적 치료를 필요하게 되며 질병 관리의 측 면에서도 질병 부담과 우울감을 증가시킬 수 있으므로 정 확한 정보 제공이 선행되어야 한다. 미국, 영국, 캐나다 등 에서 ALS 환자와 부양자에게 인지행동장애에 대한 정보 를 제공하고 있는 것에 반해27 국내에서는 아직 제공되는 것이 없으므로 이를 위해 연구자들의 관심과 연구가 필요 로 할 것이다.
ALS에서 인지행동장애의 정확한 임상 양상이 밝혀지지 않았기 때문에 질병의 전체 시기에 걸쳐 인지행동장애를 측정할 수 있는 ALS에 특이적인 검사방법의 개발과 연구 가 필요하다. 질병 전반의 정확한 인지행동장애를 측정함 으로써 임상양상에 따라 인지행동장애의 양상을 분류하 고, FTD를 포함한 다른 신경퇴행성질환의 이해의 폭을 넓 힐 수 있는 근거를 마련할 것이다.
Acknowledgement
본 연구는 보건복지부 보건의료연구개발사업의 지원에 의하여 이루어진 것임(과제고유번호: A120182).
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