Treatment outcome of hyperglycemia who supplemented with TPN in medically critically ill patients

TPN 투여되는 내과계 중환자에서 고혈당증 발생여부에 의한 치료 결과의 비교

박지원, 정주원, 김재연, 송영천 서울아산병원 약제팀

Treatment outcome of hyperglycemia who supplemented with TPN in medically critically ill patients

JeeWon Park, Joowon Chung, Jae-youn Kim, Young-chun Song

Department of Pharmacy, Asan Medical Center 388-1, Pungnab-dong, Songpa-gu, Seoul, Korea

회원학술보고

Abstract : Hyperglycemia is common in critically ill patients, even in those without diabetes

mellitus. The importance of balancing the serum blood glucose in critically ill patients is also well

known. However, there are some reports that patients receiving total parenteral nutrition(TPN)

have higher risk of hyperglycemia. This study was designed to observe the incidence of hyper-

glycemia and evaluate the treatment outcomes of hyperglycemic patients on TPN in a medical

ICU. We conducted the retrospective study on the patients who were hospitalized from Jan 2007

to June 2007 in Asan Medical Center, who were on TPN for more than 5 days. The data was col-

lected by medical chart review. We analyzed the components of TPN, total daily calories, serum

glucose, liver function test, serum albumin, protein and infection during the initial 7 days of TPN

administration. Hyperglycemia was defined as serum glucose level exceeding 150mg/dl for 3 con-

secutive days in this study. All 147 patients who were administered TPN were analyzed. The

patients with diabetes mellitus were excluded(n=31, 21%). The incidence of hyperglycemia within

the initial 7 days was 56%(65/116). There were no significant differences in gender, initial

APACHE II score, nutritive conditions before receiving TPN, use of mechanical ventilator, admin-

istration of insulin and the amount of TPN supply between the hyperglycemic group(n=65) and

non-hyperglycemic group(n=51). However, the patients in hyperglycemic group were significantly

older than those in non-hyperglycemic group(p=0.005), and initial serum glucose level before

receiving TPN was also higher in hyperglycemic group(p=0.021). The infection rates with hyper-

중환자에서는 당뇨병 여부와 별개로 당 항상성의 장애로 고혈당증의 발생위험이 높다. 그 주요 발생 기전은 ① 스트레스성 호르몬과 싸이토카인 분비 과 다로 인해 당신생, 당원분해, 지질분해의 증가와 인 슐린 내성이 발생하며, ② 인슐린작용의 이상으로 골 격근과 체내 세포들에서 인슐린에 의한 당 흡수 장애 와 간에서의 당신생의 억제가 일어나지 않고, ③ TPN 투여로 포도당 과다 공급 및 ④ 고령환자의 경 우 인슐린 기능 저하에 기인한다

. 중환자에서 이러 한 고혈당증의 발생은 면역 기능을 저하시켜 감염 발 생률을 높이고

, 인공호흡기 사용기간과 중환자실 재원기간을 연장시키며

, 간 기능 수치 증가로 나타 나는 간 장애를 유발할 수 있다

. 따라서, 중환자에 게 혈당 조절은 중환자실 치료효과에 중요한 영향을 미칠 수 있어, 중환자에서 혈당 조절과 관련한 내용 이 최근 크게 부각되고 있다. 그러나, 고혈당증 예방 을 위한 혈당 조절이 오히려 저혈당증의 위험을 높이 는 것으로 보고되어

, 현재까지 적절한 혈당농도의 기준이 없으며, 이러한 혈당 조절의 효과 및 안정성 에 대하여서는 아직 많은 논란이 제기되고 있다.

일반적으로 중환자에서는 대사적 요구가 일반인보 다 증가된 상태이므로 적절한 영양 공급은 중환자의 치료와 회복에 필수적이며 신속한 영양공급이 중환 자실 재원일수를 줄일 수 있다

. 중환자실에서 환자 의 주된 영양 공급 방법은 경장영양(enteral nutri- tion;EN)과 정맥영양(total parenteral nutri- tion;TPN) 이며, 입원 이후 주로 정맥영양으로 시작 하여 흡인의 위험이나 특별한 금기사항이 없다면 최 대한 빨리 경장영양으로 공급하도록 권장된다. 그러 나, 이러한 정맥영양으로 공급을 할 경우 고혈당증의

발생이 증가하는 것으로 보고되고 있다

.

이에 본 연구의 목적은 서울아산병원 내과계 중환 자실에 입원한 환자를 대상으로 TPN 공급 현황 및 고혈당증의 발생 빈도를 파악하고, 고혈당증으로 인 한 중환자실 치료결과(outcomes)를 비교하고자 하 였다.

연구 방법 1. 대상 환자

2007년 1월부터 2007년 6월까지 서울아산병원 내 과계 중환자실에 입원하여 TPN을 투여 받았던 환자 116명을 대상으로 연구하였다. 다음과 같은 조건의 경우는 연구에서 제외하였다. ① TPN을 5일 미만 투여 받은 환자(39명) ② 기저질환으로 당뇨병을 진 단받은 환자(31명)

2. 조사내용

1) 자료 수집

전자의무기록을 통해 후향적으로 환자의 자료를 수 집하였으며 그 내용은 다음과 같다.

① 환자 기본 정보 : 나이, 체중, 신장, 이상 체중, 체질량지수, 입실 24시간 이내 APACHE II 점수 (Acute physiology and chronic health evalua- tion score), 당뇨를 포함한 기저질환, 중환자실 재 원기간 중 인공 호흡기 사용 및 투석여부

② TPN 투여 내역: 중환자실 재원 초기 7일 간의 영양공급내역, TPN 투여 기간

glycemia showed a tendency to increase in hyperglycemic group(p=0.077). ICU mortality rate was significantly higher in hyperglycemic group, compared to non-hyperglycemic group(p=0.041). In conclusion, hyperglycemia occurred highly in critically ill patients, and the association between TPN and hyperglycemia was not statistically significant. However, it might also be associated with increased mortality

[Key words] TPN, hyperglycemia, ICU, mortality

③ 혈당 및 인슐린 투여 내역 : TPN 투여 직전(72 시간 이내) 및 투여 시작 후 7일 동안의 혈당 수치와 TPN 투여 후 24시간, 72시간 이내 인슐린 투여 여 부

④ TPN 투여와 관련된 합병증 모니터링 : TPN 투 여 초기 7일간의 혈중 protein, albumin, 간 기능 수치(AST, ALT, ALP, total bilirubin, direct bilirubin), 감염 여부 등

⑤ 치료 결과 : 중환자실 재원기간, 중환자실 생존 여부

2) 주요 용어 정의

① 고혈당증 : TPN 투여 초기 7일 중 3일 이상의 혈당이 150mg/dL 이상으로 유지된 경우

로 정의하 였다.

② 감염 : 정맥영양 투여 기간 중 미생물학적으로 입증된 경우에 대하여 CDC surveillance 정의에 따 랐다(발열, 백혈구 증가증, 오한과 같은 주요 감염 증 상 + 균 동정이 확인된 경우). 정맥영양 투여 이전부 터 있었던 감염은 본 연구의 분석에서 제외하였다.

③ 간 기능 장애 : AST, ALT, ALP 등의 간 기능 수치가 정상 범위의 3배 이상 증가한 경우로, Total bilirubin은 5 mg/dL 초과 증가, direct bilirubin 은 2 mg/dL 초과 증가한 경우로 정의하였다

. 기 저에 간 기능 장애가 있었던 환자를 본 연구의 분석 에서 제외하였다.

3. 분석방법

수집된 자료는 SPSS version 12K(SPSS Inc., 2006)을 이용하여 통계 분석하였다. 연속적인 변수 에 대해서는 student-t-test를 사용하였고, 비연속 적인 변수에 대해서는 chi-square test를 사용하였 다. 분석결과에서 p-value 가 0.05 미만일 때 통계 적으로 유의성이 있는 것으로 간주하였다.

연구 결과

연구 기간 중 내과계 중환자실에 재원 하여 TPN을 5일 이상 투여 받았던 환자 총 147명 중 기저질환이

Hyperglycemia 발생군 (n=65)

Hyperglycemia

비발생군 (n=51) p-value

Age 62±15 53±19 0.005

Gender(%, male) 66.2 60.8 0.566

Initial BMI(kg/m

) 22.1±4 21.3±4 0.312

ABW(Kg) 58.7±13 57.2±13 0.515

Initial APACHE II score 25.4±7 24.5±8 0.521

Blood glucose

on admission(mg/dl) 154.5±53 132.6±47 0.021

Steroid(%) 64.6 56.9 0.445

Dialysis(%) 27.7 41.2 0.166

Diagnostic category(%)

Hematologic or oncologic 41.5 31.4

Liver or gastrointestinal 12.3 15.7

Cardiovascular disease 12.3 7.8

Respiratory disorder 10.8 5.9

Others 23 39.3

Table 1. 환자의 기본정보(n=116)

* 모든 값은 평균±표준편차 또는 % 로 표시

* BMI: Body Mass Index; ABW: Actual Body Weight; APACHE II: Acute Physiology And Chronic Health

Evaluation

당뇨인 환자 31명(21%)을 제외한 116명을 대상으로 조사하였다. 이중 고혈당증의 발생은 총 65명(56%) 의 환자에서 나타났다. 이에 모든 대상환자를 고혈당 증 발생 여부에 따라 고혈당증 발생군(n=65, 56%) 과 비발생군(n=51, 44%) 의 두 군으로 분류하여 분 석하였다. 두 군의 환자 기본 정보는 Table 1과 같 다. 두 군에서 환자의 성별, 초기 체질량지수(Body Mass Index), 실제 체중(Actual Body Weight) 은 의미 있는 차이가 나타나지 않았다. 또한, 입원초기 APACHE II score, 스테로이드제제 투여여부, 투석 여부 및 기저질환은 양 그룹간 차이가 없었다. 그러 나, 고혈당증 발생군에서 평균 나이가 62세로, 비발 생군 53세 보다 의미 있게 많았으며(p=0.005), TPN 투여 전(72시간 이내)의 혈당이 154.5±53 mg/dl로, 비발생군 132.6±47mg/dl 보다 통계학적 으로 의미 있게 높았다(p=0.021).

1. TPN 투여 내역

고혈당증 발생군과 비발생군의 TPN 투여 내역을 비교하였다. TPN 전 영양상태는 양군 모두 kwa- shiorkor 형이 가장 많았다. TPN 적응증으로는 양

군 모두 인공호흡기 사용과 경구 또는 경장 영양 이 행 전 준비단계인 경우가 가장 많았다(Table2).

TPN 투여 기간은 고혈당증 발생군에서 평균 14.8 일, 비발생군에서 14.6일로 차이가 없었고, 포도당 공급량은 두 군에서 각각 238.4±50 g/day, 221.9

±43 g/day로 통계학적 차이가 없었다. 평균 glu- cose infusion rate(GIR) 는 3.19±2.3 mg/kg/min, 2.87±0.8 mg/kg/min으로 양군간에 통계학적 차 이가 없었다. Protein 공급량(g/kg/day) 과 lipid 공급량(g/kg/day), 실제투여열량/목표열량(%), 실 제투여열량/기초 에너지 소비량(%) 또한 두 군간에 차이가 없었다. TPN 투여 24시간 이내 인슐린 투여 비율은 각각 14%, 6%였고, 72시간 이내 인슐린 사 용 비율 또한 18.5%, 7.8%로 양군에서 차이가 없었 다. 양군 모두에서 영양공급 초기 7일 이내 TPN으 로의 영양 공급 비율은 각각 98.5%, 94.1%으로 높 게 나타났고, 이 시기에 경장 영양을 병행한 비율은 65%, 63%로 양군간 차이가 없었다(Table 3).

2. 고혈당증 발생에 따른 합병증

TPN 총 투여기간 중 발생한 감염의 발생을 분석하

Hyperglycemia 발생군 (n=65)

Hyperglycemia 비발생군 (n=51) 초기 영양 상태

Mild PCM 13.8 15.7

Moderate PCM 15.4 23.5

Severe PCM 13.8 7.8

Kwashiorkor type 56.9 49

Others 0 3.9

TPN 투여 사유

Mechanical ventilator 21.5 23.5

Transfeeding period 26.2 19.6

Ileus 6.2 2

Hemodynamic instability 7.7 13.7

Risk of aspiration 6.2 7.8

Poor oral intake 10.8 2

Others 21.6 31.5

Table 2. TPN 투여 전 영양 상태

* 모든 값은 % 로 표시

* PCM: protein calorie malnutrition

였을 때, 고혈당증 발생군에서 감염률이 더 높았지만 통계학적 차이가 없었다. 이중에서 특히, 카테터 관 련된 감염의 경우 발생군 7명, 비발생군 1명으로 발 생군에서 높게 발생하는 경향을 보였다(p=0.077).

간 기능 장애를 간 기능 지표가 되는 수치로 분석한 결과 양군에서 의미 있는 차이를 보이지 않았다 (Table 4).

3. 고혈당증 발생에 따른 치료결과의 비교

TPN 투여기간 동안 인공호흡기 사용여부는 양군 에서 각각 91%, 88%로 나타났고, 평균 인공호흡기 사용기간은 발생군 17일, 비발생군 19일로 차이가 없었다. 중환자실 평균 재원일수 또한 발생군 22일, 비발생군 26일로 양군에서 차이가 없었다. 그러나, 중환자실 사망률은 hyperglycemia 발생군에서 Hyperglycemia

발생군 (n=65)

Hyperglycemia

비발생군 (n=51) p-value

총 TPN 사용기간(day) 14.8±11 14.6±15 0.185

Dextrose(g/day) 238.4±50 221.9±43 0.063

Glucose infusion rate

(mg/kg/min) 3.19±2.3 2.87±0.8 0.35

Protein(g/day/kg) 0.79±0.2 0.78±0.1 0.748

Lipid(g/day/kg) 0.32±0.4 0.39±0.4 0.401

실제열량/목표열량(%) 82 79 0.475

실제열량/BEE(%) 107 104 0.480

24h이내 insulin사용(%) 14 6 0.224

72h이내 insulin사용(%) 18.5 7.8 0.113

중심 정맥 영양 공급비율(%) 98.5 94.1 0.319

7일 이내 관급 비율(%) 65 63 0.848

Table 3. 연구기간 동안 영양 공급 내역

Table 4. Hyperglycemia 발생에 따른 합병증

* 모든 값은 평균±표준편차 또는 % 로 표시

* BEE: basal energy expenditure

Hyperglycemia 발생군(n=65)

Hyperglycemia

비발생군(n=51) p-value

총 감염 발생율(%) 60(39/65) 45.1(23/51) 0.135

폐렴 44.6(29/65) 33.3(17/51) 0.254

요로감염 6.2(4/65) 9.8(5/51) 0.504

카테터 관련 균혈증 10.8(7/65) 2(1/51) 0.077

간 기능 장애 (%)

AST 상승(정상 범위 3배) ALT 상승(정상 범위 3배) ALP 상승(정상 범위 3배) Total bilirubin 상승(＞5mg/dL) Direct bilirubin 상승(＞2mg/dL)

32.0 18.9 3.8 11.1 18.8

22.9 16.7 11.4 20.0 45.5

0.464 0.38 0.239 0.196 0.144

* 모든 값은 평균±표준편차 또는 % 로 표시

* AST: aspartate trasaminase; ALT: Alanine trasaminase; ALP: Alkaline phosphate

56.9%(37명/65명), 비발생군에서 37.3%(19명/51 명)으로 두 군간에 유의한 차이가 있었다(p=0.041) (Table 5).

고찰 및 결론

본 연구에서 TPN을 투여한 내과계 중환자에서 고 혈당증 발생률은 56%(65명/116명)로 높게 나타났 다. 본 연구의 결과, 환자 나이가 많을수록, TPN 사 용 직전(72시간 이내) 혈당이 높은 환자일수록 고혈 당증의 발생이 높은 것으로 나타났으나, TPN 사용 내역은 고혈당증 발생군과 비발생군에서 차이가 없 었다. 그러므로 중환자에서 고혈당증의 발생은 TPN 과의 관련성이 적고, 중환자의 기저요인에 의해 발생 했을 가능성이 높은 것으로 사료된다. Karen 등

의 연구에 의하면 중환자에서 당 신생 증가 및 인슐린 내성 증가 등으로 고혈당증이 나타날 위험이 높은 것 으로 알려져 있다. Rosmarin

의 연구에서는 TPN 에 의한 과도한 포도당 공급이 고혈당증의 발생 위험 을 높인다고 보고하였다. 이 연구에서는 glucose infustion rate 가 4-5 mg/kg/min 이상으로 TPN을 투여 받는 환자에서 고혈당증의 위험이 높다 고 보고하였으나, 본 연구에서는 양 군 모두 glu- cose infusion rate 가 약 3 mg/kg/min으로 낮았 으며 양군에서 차이가 없었다(Table 3). 따라서, 본 연구의 결과를 통해서, 중환자에서 고혈당증의 발생 은 포도당 공급에 의한 효과보다는 환자의 기저질환 에 의한 효과가 더욱 클 것으로 생각된다.

고혈당증의 발생이 중환자의 치료결과에 미치는 영 향을 비교하였을 때 전체적으로 감염률이 감소하는

경향을 보였지만 통계적 차이가 없었다. 또한 간 기 능 장애의 분석결과 고혈당증 발생군과 비발생군의 간 기능의 수치적 차이는 나타나지 않았다. 이는 중 환자의 특성상 TPN투여 전에 이미 간 기능 장애를 동반한 경우가 많고(본 연구에서 AST이 원래 높았 던 환자 26.7%, ALT이 원래 높았던 환자 23.3%, ALP가 원래 높았던 환자 16.4%, Total bilirubin이 원래 높았던 환자 23.3%, Direct bilirubin 이 원래 높았던 환자 18.1% 였다.) 다른 여러가지 com- pounding factor(다른 여러 약물의 병용투여, 혈역 학적 불안정) 에 의한 간 장애 가능성을 통제하기 힘 들었으며 간 기능의 수치 결과값의 범위가 매우 넓어 서 TPN으로 인한 간 기능 장애를 평가하는데 어려 움이 있었다. 그러므로, TPN 투여로 인한 간 기능 장애와 고혈당증과의 상관성을 결론 내리기는 힘들 것으로 생각된다.

또한, 고혈당증 발생군에서 중환자실 사망률이 유 의하게 높았는데 이는 고혈당증 발생이 중환자의 치 료 결과에 영향을 미치는 것으로 생각된다.

Lacherade등

의 연구결과에서도 혈당 조절 실패한 환자에서 고혈당증 발생률이 높았고, 이로 인한 사망 률이 높아졌다고 보고 되었다. 본 연구의 중환자실에 서 고혈당증에 대한 인슐린 치료가 시행되었음에도 혈당 조절이 되지 않은 고혈당증 발생군에서 높은 사 망률을 보였다. 본 연구의 결과에서는 insulin 사용 여부가 유의하지 않지만 고혈당증 발생군에서 insulin 투여 여부가 높았는데, 이는 인슐린 치료가 시행되었음에도 고혈당증 발생군의 혈당 조절이 잘 되지 않았으며 이로 인해 중환자실 사망률에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다. 그러나, 고혈당증 발생군과

Hyperglycemia 발생군 (n=65)

Hyperglycemia

비발생군 (n=51) p-value

인공 호흡기 사용(%) 91 88 0.762

인공호흡기 사용 기간(days) 17±14 18.8±21 0.572

중환자실 재원기간(days) 22±16 26±22 0.231

중환자실 사망률(%) 56.9(37/65) 37.3(19/51) 0.041

* 모든 값은 평균±표준편차 또는 % 로 표시

Table 5. Hyperglycemia 발생에 따른 치료효과

비발생군에서 나이 차이가 있어서 이 또한 사망률을 높이는데 기여했을 것으로 생각된다.

앞에서 살펴본 Lacherade등

의 연구에 의하면 심 정지가 있었거나 승압제 사용이 많았던 중증의 환자 에서 혈당 조절 실패로 인해 고혈당증의 위험이 높았 던 것으로 보고하였다. 그러므로, hyperglycemia 발생의 예방을 위해서는 중환자에 대한 지속적인 혈 당 모니터링과 적절한 인슐린 치료가 환자의 치료 결 과에 중대한 영향을 미칠 것으로 사료된다.

본 연구에서는 후향적 연구 결과로 기저의 나이 차 이를 보정하기 힘들었고, 내과계 중환자실 자체적으 로 고혈당증의 예방을 위한 인슐린 투여 지침이 적용 되고 있어 고혈당증 발생에 따른 치료결과를 극명하 게 비교하는데 한계가 있었다. 또한 부작용으로 생길 수 있는 저혈당증의 발생과 이로 인한 효과를 분석하 지 못하였다. 최근 고혈당증 예방을 위한 적극적인 인슐린 치료가 오히려 저혈당증을 유발하고 이러한 저혈당증이 치료 효과에 중대한 영향을 미치는 것으 로 알려져

향후 대규모 연구에서 이를 포함한 연구 가 수행 되어야 하겠다.

결론적으로 중환자에서 고혈당증의 발생률은 50%

이상으로 높게 나타났으며, 본 연구에서는 이러한 고 혈당증 발생이 TPN 투여와는 크게 관련성이 없었으 며, 나이가 많거나 TPN 투여 전에 이미 고혈당증이 발생한 환자에서 발생 위험이 높은 것으로 나타났다.

또한 고혈당증의 발생은 감염이나 사망률 등에 영향 을 미쳐 환자의 치료 효과에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 그러므로 중환자에서 영양 공급시 고혈당증이 발생하지 않도록 혈당을 자주 모니터링하여 세밀하 게 조절하는 것이 환자의 치료 효과를 높일 것으로 사료된다.

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