서론
금(gold)은 아름다운 색과, 은(silver)이나 동 (copper)과는 달리 장시간 보관해도 색과 성분이 변 하지 않아 고대부터 오늘날까지 기념상, 주화, 장신구 재료로 많이 활용되고 있으며, 그 자체를 재산의 일부 라 인식하여 보관하기도 한다. 이러한 이유로 금은 은 과 팔라듐(Pd), 백금(Pt)과 더불어 귀금속(noble metal)이라고 부르기도 하고 은, 동과 같이 주화를 만 드는데 많이 활용된다고 해서 coinage metal이라고 부르기도 한다.
산업분야에서 금의 역할은 실생활에서 사람들이 생 각하는 금의 가치만큼이나 매우 중요하다. 반도체에 서 사용되는 gold wire는 실리콘 칩과 리드프레임
(leadframe)을 전기적으로 연결시켜 주는 엮는 역할 을 한다. 유기화학반응/화학공학 분야에서는 나노입 자 형태로 제조되거나 유기화합물과 금 원소와 배위 결합을 이루어 유기 화학반응속도를 증가시키는 촉매 로도 사용되고 있다. 바이오 분야에서는 금의 surface plasmon resonance(SPR)특성을 활용하여 질병 및 미생물의 분석에 활용되고 있다.
최근 나노과학의 발전으로 인해 금이 다양한 형태 의 나노크기로 제조/가공되면서 금의 활용범위는 다 양해졌으며 기존에 적용되었던 분야의 활용도는 더욱 많아졌다. 특히 바이오분야에서 금 나노입자를 활용 한 연구가 최근 활발히 진행되고 있다. [표 1]과 [그 림 1]은 금 나노입자가 현재 바이오분야에 어떠한 성
(Properties and Biomedical Applications of Gold Nanoparticles)
조은철
한양대학교 공과대학 화공생명공학부, [email protected]
표 1. 바이오 분야에서 금 나노입자를 활용하여 연구되고 있는 예와 각각의 활용분야에 필요한 금 나노입자의 구조 또는 성질
응용분야 응용예 요구되는 구조/성질 참고문헌
질병진단
X-ray/Computer Tomography Scattering 1-3
Dark field microscopy imaging Scattering 4, 5
Optical coherence tomography Scattering/Absorption 6, 7
Photoacoustic imaging (PAT) Absorption/Photothermal 8, 9
Surface enhanced Raman Scattering (SERS) Electromagnetic field enhancedment effect 10, 11 Multiphoton Photoluminescence imaging Photoluminescence 12-14
치료 Photothermal therapy Absorption/Photothermal 15, 16
Drug deilvery system Hollow interior 17, 18
진단+치료 (테라노스틱)
Photothermal+imaging Absorption/Scattering/Photothermal 19, 20 Drug delivery system+imaging Absorption/Scattering
Hollow interior 17, 18
질을 가지고 어떻게 활용되고 있는지를 보여준다. 금 나노입자는 마이크론 크기 혹은 bulk 상태에서 나타 나는 특성보다 더 다양한 광학적, 전자기적, 그리고 photoluminescence 특성을 가지고 있어 각각의 성질 에 적합한 진단용 기기와 결합하여 질병진단에 활용 되고 있다. 아울러 가시광선 혹은 특정파장의 빛을 나
노입자에 비추어 주었을 때 나노입자에서 발생하는 열을 활용하여 질병을 치료하거나, 중공형 나노입자 를 활용하여 입자 내 약물을 담지하고 전달할 수 있는 drug delivery system으로도 응용이 가능해 졌다. 가 장최근에는 금 나노입자를 진단용 목적과 치료용 목 적 동시에 사용하고자 하는 이른바 테라노스틱
그림 1. (A) Gold nanorod의 산란(scattering) 성질을 이용하여 X-ray CT 조영제로 사용하여 암세포를 할 수 있다.1(B) 암에 특이적으로 반응할 수 있는 antibody와 라만 신호를 위한 유기물을 금 나노입자 표면에 개질하고 금 나노입자의 surface enhanced raman scattering(SERS) 효과를 이용하여 암주위의 라만신호(Raman signal)가 다른 기관에 비해 선택적으로 높 아져 암을 진단할 수 있다.10(C) 암에 특이적으로 반응할 수 있는 antibody를 gold nanocage 표면에 붙이고 금 나노입자 의 흡수(absorption) 성질과 photoacoustic tomography(PAT)를 활용하여 암을 진단할 수 있다.9 (D) Gold nanocage의 photoluminescence 성질과 two-photon microscopy장비를 활용하여 암세포를 탐지할 수 있다.14 (E) 암세포에 특이적인 god nanocage을 체내 주입하여 암세포에 gold nanocage를 선택적으로 축적시키고 특정파장의 레이저를 흡수시 gold nancoage가 나타나는 photothermal effect를 활용하여 암세포를 사멸하는 photothermal therapy의 예.15(F) gold nanocage의 빈 내부구조를 활용하여 약물을 다양한 방법을 통하여 담지하고 photothermal, heat, ultrasound등을 활용하여 gold nanocage 내부의 약물을 선택적으로 방출함으로써 drug delivery system에 활용 가능성을 제시한 예.17,18
(theranostic) 분야에도 활용되고 있다.
본고의 본론에서는 금 나노입자가 어떠한 특징에 기인하여 다양한 바이오분야에 활발히 활용되고 있는 지 기술하고자 한다. 아울러 바이오분야에 응용되기 위해 어떠한 물리적 성질 또는 사항들을 고려해야 하 는지에 대해 기술하고자 한다.
금 나노입자가 바이오분야에 적용될 수 있는 장점 본 장에서는 금 나노입자가 바이오 여러 분야에 적 용될 수 있는 물리적인 성질을 기술하기 전에 생체에 적용을 하기 위한 재료로써의 적합성 및 가공성에 대 해 기술하고자 한다. 생체적합성에 대해 아직 확실한 검증을 거치지 않았고 해결해야 될 사항들이 많은 것 은 사실이나 금 나노입자는 다른 조영제 및 치료용으 로 사용하고자 하는 금속 또는 금속 산화물 후보에 비 해 우수한 생체적합성을 나타내는 것으로 알려져 있 다. 아울러 표적효율, 표면가공성 측면에서도 우수한 특성을 가지고 있다.
1) 금 나노입자의 생체적합성
금 나노입자가 생체 내 주입하여 사용할 때 필수적으 로 보장되어야 할 특성은 생체적합성(biocompatibility 혹은 bioinertness)이다. 즉, 우리 몸에 주입시 면역 거 부반응이 없어야 하며 독성이 없어야 한다. 금속성분 이 체내에 독성을 일으키는 경우는 일부 금속원자가 산화되어 양이온으로 전환되어 생체 내 세포막이 손 상되는 경우가 대부분이다. 은의 경우가 대표적인데 Ag(0)상태는 생체내에서 영향을 미치지 않을 수 있 으나 체내 전해질 성분에 의해 쉽게 부식(etching)되 어 양이온으로 전환되면 세포막을 파괴할 수 있는 가 능성이 높다. 그러나 금의 경우 환원전위(reduction potential)가 높아 다른 금속 및 금속 산화물보다 상대 적으로 이온형태로 존재할 가능성이 낮고, 이런 이유 로 우리몸에 안전한 특성(bioinert)을 가진다. 그러나 금 및 무기물 나노입자는 다른 유기나노입자와 달리 체내에서 분해와 배출이 용이하지 않다. 현재 문헌에
의하면 나노입자의 크기가 9~10나노 이하가 되야 신 장을 거쳐 자연 배출이 가능하다고 보고하고 있다.21 현재 연구되고 있는 금 나노입자의 경우 언급한 크기 보다 훨씬 크며 따라서 사용 후 배출되는 것보다는 체 내기관에 축적되는 양이 많다고 동물실험을 통해 보 고하고 있다[그림 2A 참조].15,22,23따라서 향후 금 나 노입자가 체내 질병 진단용 조영제로 사용되기 위해 서는 안전하면서 사용 후 우리 몸에서 배출이 가능한 형태로 제조하는 기술이 발전되어야 할 것이다.
2) Enhanced permeation and retention(EPR) effect EPR 효과는 (유, 무기)나노입자가 체내에 순환시 조직구조가 치밀한 정상조직보다 구조가 엉성한 암세 포나 질병세포에 선택적으로 많이 축적될 가능성이 높을 수 있다는 이론으로, 이러한 것을 passive targeting이라고 불린다.24,25금을 나노입자 형태로 적 절히 가공하고 순환시간(circulation time)이 긴 유기 물질(예: poly(ethylene glycol))을 나노입자 표면에 개질시키면 이러한 효과를 기대할 수 있다. 이러한 효 과와 더불어 질병세포와 특이적으로 반응할 수 있는 antibody로 추가적으로 개질한다면 target efficiecy 를 높일 수 있으리라 기대하며 이를 통해 질병진단용 조영제로 더욱 적극적으로 활용될 가능성이 높다.
3) 금 나노입자 가공성
금 나노입자가 바이오분야에 적극적으로 활용될 수 있는 또 하나의 장점은 금 나노입자의 표면을 다른 나 노입자보다 상대적으로 쉽게 개질할 수 있다는 점이 다[그림 2B]. 금 나노입자 표면을 다른 물질로 개질 할 수 있는 가장 쉬운 방법은 Au-thiol chemistry를 이용하는 것이다. 이 반응은 상온에서 빛이 차단된 조 건하에서 수용액 혹은 에탄올 용액조건에서 쉽게 일 어난다. 금 나노입자위에 개질할 생체물질은 암세포 혹은 특정기관에 특이적으로 반응할 수 있는 antibody로써 peptide혹은 단백질이 대부분이며 최근 thiol bond가 있는 DNA strand도 개질이 가능하다.
가장 간단한 표면개질 방법은 단백질의 구조가 구형 또는 안정한 3차원 구조를 가지고 있는 경우 단백질 의 화학성분 중 thiol 혹은 황이 함유되어 있는 부분을 활용하여 직접 단백질을 붙이는 방법이다[그림 2B 좌 측 위]. 그러나 금 나노입자가 혈액내 순환과정을 통 하여 종양에 도달할 경우 금 표면에 circulation time 이 높고 안정하게 표적에 전달될 수 있도록 thiol과 단 백질과 반응할 수 있는 functional groups을 포함하는 poly(ethylene glycol)를 금 표면에 일차적으로 반응 시킨 후 단백질을 반응시키는 것이 바람직하다[그림
2B 우측 위]. 아울러 특정한 표적을 목표로 하는 것이 아닌 금 나노입자의 생체적합성 증진을 위한 목적으 로 다양한 생체적합성 화합물로 금 나노입자의 표면 을 개질하고자 할 경우, 단순 흡착 혹은 정전기적 인력 을 이용할 수 있으며 고분자전해질(polyelectrolyte) 또는 기타 수용성고분자으로 금 나노입자 표면을 상 대적으로 간단하게 개질시킬 수 있다[그림 2B 아래].
금 나노입자의 물리적 특성 및 응용
1) Localized surface plasmon resonance(LSPR) SPR이란 전도성 금속물질이 비전도성(dielectric) 매질(물, 공기 등)과 계면을 형성하고 있을 때 전도성 금속물질의 표면이 대전되어 전기장이 형성되고 이를 통해 플라즈몬(plasmon)들이 규칙적인 주기 (frequency)를 가지고 이동하는 현상이다. 프라즈몬 은 금속평판의 경우 이러한 공명을 통해서 수백 마이 크로미터씩을 이동할 수 있다. 만약 특정파장의 빛이 금속표면에 도달할 경우, 금속표면의 플라즈몬의 진 동주기와 빛의 파장이 일치할 경우 빛은 금속 표면에 서 흡수 또는 산란되게 된다. 대부분의 금속의 경우 그림 2. 금 나노입자를 체내 정맥혈관을 통해 주입하였을
경우 체내 각 장기에 축적되는 금 나노입자의 양을 나타 내는 그림.15,22,23 (B) 위: 금나노입자 위에 질병인식 물질 (antibody) 단백질, peptide, 또는 DNA로 개질하기 위해서 Au- S반응을 일반적으로 이용하며 단백질의 안정도 및 체내 주입하는 방식에 따라 직접 단백질을 금 나노입자 표면 에 개질하는 방식 또는 작용기(functional group)를 포함한 poly(ethylene glycol)를 이용하여 단백질을 금에 부착시킬 수 있다. 아래: 금 나노입자의 생체적합성 증진 혹은 다른 목 적으로 표면개질이 필요할 경우 단순 흡착 혹은 정전기 적 인력을 이용하여 원하는 물질로 개질할 수 있다.
그림 3. (A) SPR현상을 설명하기 위한 모식도 (본문참조).
(B) 금 (Au) 백금 (Pt), 은(Ag)의 색. (C) 금의 SPR 성질을 활 용하면 질병물질 및 미생물등을 감지할 수 있다.26
흡수하는 파장은 자외선 영역인데 반하여 금의 경우 가시광선 영역의 파장을 산란 또는 흡수하게 된다. 아 울러 유기물로 금 표면이 개질된 경우, 금 표면에서 나타나는 SPR특성에 의해 흡수/산란시키는 파장은 유기물의 굴절율(reflective index)이 고려되어 달라 지게 된다. 이러한 원리를 이용하여, 금 표면에 특정 질병을 대표하는 물질(단백질/바이러스) 혹은 미생물 들이 흡착 또는 receptor-antibody interaction을 통해 존재하게 되면 공명 신호가 달라져 질병을 진단할 수 있는 방법을 최근 많이 이용하고 있다[그림 3].26
금을 나노크기의 필름, wire, 입자형태로 제조할 경 우 일반적으로 우리가 알고 있는“금”색이 아닌 구조 및 크기에 따라 다양한 색과 여러 가지 우수한 물리적 성질이 발현된다. [그림 4A]는 고대 로마시대에 제작 되었던 리커르거스 (Lycurgus)컵이다. 일반적으로 컵에 빛을 비추지 않을 경우 일반 컵과 별 차이가 없 지만 (4A 왼쪽) 빛을 비추게 되면 컵이 매우 아름다 운 색을 가지게 된다 (4A 오른쪽). 이는 컵 내부에 금
과 은 나노입자가 포함되어 있기 때문이다. 금속 나노 입자의 크기가 빛의 파장보다 매우 작게 되면 평면의 경우와 달리 플라즈몬들이 이동하지 않는다. 그 대신 플라즈몬들은 나노입자 내에서 특정 파장을 가지고 집단적으로 진동(collective oscillation)을 하게 된다 [그림 4B].27 그 진동을 일으키는 frequency는 금이 마이크로 혹은 bulk 형태에서 발생되는 frequency와 다르며, 나노입자의 크기, 모양에 따라 다양하게 변하 게 된다. 또한 이러한 resonance 현상에 의해 나노입 자의 전기장이 증폭되며 전기장의 세기는 나노입자 표면으로부터 지수함수를 가지고 감소하게 된다. 이 러한 현상을 일반적인 마이크론 혹은 bulk상태에서의 SPR현상과 구분짓기 위해 Localized Surface Plasmon Resonance(LSPR)이라고 부른다.
2) 금 나노입자의 광학적 성질 및 활용
금 나노입자의 LSPR 특성으로 인해 나타나는 현 상과 bulk 혹은 마이크로 크기의 금에서 나타나는 현 상과의 가장 큰 차이는 색이다. 나노입자는 크기와 모 양에 따라 다양한 색을 나타나게 된다. [그림 5A]는 금 나노입자의 크기/모양에 따른 색변화를 보여주는 사진이이며, [그림 5B-5D]는 현재까지 가장 많이 알 려진 금 나노입자와 입자의 기하학적 변화에 따른 광 학적 성질의 변화를 보여준다. 구형 금 나노입자의 경 우[그림 5B] 금 나노입자의 직경(D)이 커짐에 따라 흡수/산란되는 파장이 긴 쪽으로 이동하게 되고 peak 의 모양도 넓어진다. 이에 따라 색도 분홍빨강에서 점 차 우리가 알고 있는 금색이 섞여 있는 분홍 빨강으로 변하게 된다. 아울러 입자의 크기가 증가함에 따라 빛 을 흡수하는 정도보다 산란하는 정도가 커지게 된다.28 막대모양의 금나노입자 (gold nanorod)의 경우[그림 5C] 폭(W)과 길이(L)의 비율에 따라 (이를 aspect ratio라고 한다) 다양한 흡수/산란 파장을 가지게 되 며, 폭에 해당되는 흡수/산란 파장과 (500~520 nm 부근; transverse wavelength) 길이(L)에 해당되는 흡수/산란 파장(longitudinal wavelength)을 동시에 그림 4. (A) 고대 로마시대에 제작한 리커르거스 컵. 컵에
빛을 비추지 않을 경우 여느 컵과 다를 바 없지만 (좌)빛 을 비추게 되면 컵이 매우 아름다운 색을 가지게 된다 (우)그림출처:http://www.britishmuseum.org/explore. (B) 금속 나노입자에서 나타나는 LSPR 현상을 모식적으로 설명한 그림.27
보인다. 수용액에 분산되었을 경우 longitudinal peak 의 세기가 크며 aspect ratio에 따라 peak의 비율이 달라지게 된다. Gold nanorod는 구형 금 나노입자보 다 파장을 조절할 수 있는 영역이 상대적으로 넓으며 L/W 비율이 클수록 장파장영역에서 흡수/산란 peak 을 보이며 색도 보라색에서 푸른색, 초록색, 갈색 등으 로 다양하다.29Gold nanocage의 경우[그림 5D] wall thickness(t)와 외각변의 길이(outer edge length, l) 의 비에 따라 파장이 달라지며 흡수/산란 파장은 gold nanorod와 동일하게 넓은 영역으로 조절이 가능하 다.30 상기 예 이외에 gold nanoshell도 상대적으로 넓 은 영역에서 색과 흡수/산란 파장을 조절할 수 있다.
금 나노입자는 입자의 크기와 모양에 따라 흡수/산 란 비율 및 흡수/산란되는 파장이 자유롭게 조절된다 는 장점으로 [표 1] 및 [그림 1A, C]에서 보는 바와 같이 바이오분야에서 광학영상용(optical imaging) 조영제로 사용되어 다양한 연구가 진행이 되고 있다.
과거에 금 나노입자의 산란성질을 활용하여 X-ray
혹은 CT 영상장비의 조영제(contrast agent)로 활용 되어 왔으나[그림 1A], 최근 입자의 흡수성질을 활용 한 다양한 영상장비의 조영제로 활용되고 있다[그림 1C]. 생체 내에서 금 나노입자의 흡수성질을 활용하 여 질병을 검출하기 위해서는 maximum peak에서 파장이 헤모글로빈의 흡수파장(대개 600 nm 이하임) 과 겹치지 않도록 나노입자를 제조해야 한다. 따라서 600 nm이상에서부터 Near-IR 영역까지 상대적으로 파장을 자유롭게 조절할 수 있는 gold nanorod, gold nanocage, nanoshell 등이 매우 유리하다. 실제로 gold nanorod와 nanocage는 빛의 흡수성질을 활용한 대표적인 영상장비인 photoacoustic tomography (PAT, 상용화된 장비는 아님)의 조영제로써 활용되 어 동물의in vivo imaging에 활용, 연구되고 있다.8,9
3) 광열효과(photothermal effect) [그림 1E참조]
LSPR 성질에 기인하여 금 나노입자가 특정파장의 빛을 흡수함으로써 나타나는 또 다른 흥미로운 현상 그림 5. (A) 금 나노입자의 크기/모양에 따른 색변화를 나타낸 사진(사진출처: mynanogold.com). (B) 구형 나노입자의 크기 에 따른 스펙트럼의 변화를 나타낸 그림.28(C) gold nanorod의 aspect ratio의 변화에 따른 스펙트럼의 변화를 나타낸 그 림.29(D) gold nanocage의 wall thickness (t)와 outer edge length (l)의 변화에 따른 스펙트럼의 변화를 나타낸 그림.30
은 나노입자 주위에 열을 발생하는 광열효과이다. 금 나노입자의 광열효과를 이용하여 바이오 분야에 응용 하기 위해서는 나노입자의 흡수 비율이 증가할 수 있 도록 구조체가 설계되어야 한다. 일반적으로 입자의 크기가 작을수록 특정파장의 빛을 흡수하는 성질이 증가하게 된다. 그러나 입자의 크기가 작으면 단위 면 적당 나노입자가 흡수할 수 있는 빛의 양이 작아지기 때문에(이것을 cross section이라고 함) 일정한 크기 와 적절한 정도의 흡수/산란 비율을 가지고 있는 금 나노입자를 설계하여야 바이오분야에 응용할 수 있는 광열효과를 기대할 수 있다. 광열효과로부터 발생되 는 열은 나노입자 주위의 온도를 매우 높일 수 있을 정도로 많이 발생되는 것으로 알려져 있으며 이를 활 용하여 암(세포)를 죽이는 photothermal therapy에 대한 연구를 활발히 진행하고 있다. 최근 연구에서는 막대모양의 gold nanorod, nanocage, nanoshell 을 이 용하여in vivo/in vitro level에서 암을 광열효과를 활 용해 치료하는 연구가 활발히 진행되고 있다.15,16
4) Surface enhanced Raman scattering(SERS) 및 기타 성질[그림 1B, 1D, 4B 참조]
금 나노입자가 특정 빛을 흡수/산란하면서 발생되 는 표면의 전자기장 증폭현상을 활용하면, 유기물이 금 표면에 붙어있는 경우 유기물의 라만 신호가 매우 증폭되는 SERS 효과가 나타나게 된다[그림 1B]. 이 러한 효과로 감지물질이 금 나노입자 표면에 미량 붙 어 있더라도 SERS 효과로 인해 감도(sensitivity)가 매우 높아져 감지가 가능하게 된다. SERS 효과를 활 용하여 [그림 1B]에서 보는 바와 같이 특정 암과 특 이적 결합을 할 수 있는 물질과 Raman signal을 나타 내는 물질을 금 나노입자 표면에 개질시키고 혈관내 주입하면 암 부근에서 SERS 신호를 감지함으로써 암의 진단여부를 판단하게 된다.10,11이러한 연구는 in vivo에서 분광학적 방법을 이용해 암을 진단할 수 있 는 대표적인 예이다.
이외에도 최근 금 나노입자의 photoluminescence
성질을 활용하여 two photon microscope로 암세포를 in vitro에서 진단/감식하는 연구도 진행중이다.12-14
결론
나노입자 제조기술의 발전과 더불어 다양한 구조와 성질을 지니는 금 나노입자들이 보고되고 있다. 따라 서 금 나노입자를 활용하여 바이오분야에 응용하려는 시도는 더욱 많아질 것으로 예상되며 이에 따라 임상 분야에서는 다양한 특성을 가지는 금 나노입자를 활 용하여 목적에 맞는 최적의 이미징 혹은 치료시스템 을 개발할 가능성이 높아졌다. 그러나 앞서 언급한 바 와 같이 아무리 우수한 기능을 갖는 조영제/치료제라 할지라도 사람/동물의 안전성 및 생체적합성이 보장 이 되지 못하면 사용할 수 있다. 금 나노입자가 바이 오 분야에 상용화 되어 응용되기 위해서는in vivo에 서 축적 및 clearance에 대한 사항은 반드시 해결해야 될 문제라고 생각된다.
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