대한소화기학회지 2005;46:105-109
서 론
C형 간염 바이러스(HCV)는 1989년 수혈 후 간염의 주요 한 원인 바이러스로 밝혀진 이래,1,2 간경변이나 간암 등의 만성 간질환을 유발하는 주요 원인이다.3 우리나라에서는 C형 간염 바이러스 항체 양성률이 약 1-1.8%이며,4,5 만성 간질환의 약 15-20%가 C형 간염 바이러스 감염과 연관되
어 있다.6 최근에는 수혈 전 선별 검사를 통해 수혈을 통한 감염이 많이 감소하였으나, 미국에서 급성 간염의 약 20%
가 C형 간염이다.7 우리나라에서는 정확한 통계는 없으나 단일 병원 조사 결과에 따르면 급성 간염의 3.8%가 C형 간염이었다.8
급성 C형 간염은 증상을 동반하지 않는 경우가 흔하여,9 감염 당시 진단하기 어렵다. 또한 급성 C형 간염과 만성 C
증상을 동반한 급성 C형 간염의 자연 경과
인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실, 국립암센터 간암센터*
김경아․이준성․양전호․문영수․이우진*
Natural History of Acute Symptomatic Hepatitis C in Korea
Kyung-Ah Kim, M.D., June Sung Lee, M.D., Jeon Ho Yang, M.D.,Young Soo Moon, M.D., and Woo Jin Lee, M.D.*
Department of Internal Medicine, Ilsan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Goyang;
Center for Liver Cancer, National Cancer Center*, Goyang, Korea
Background/Aims: Acute hepatitis C (AHC) has a high chronicity rate of up to 85%. Recently, several studies have demonstrated AHC has a self-limited course in about 50% especially in symptomatic cases. However, there is no investigation about the natural course of AHC in Korea. We intended to define the natural course of AHC and the influential factors on it. Methods: We enrolled the patients with AHC from 2001 to 2004. The diagnosis of AHC was based on seroconversion to anti-HCV antibodies or the clinical and biochemical diagnostic criteria satisfactory to AHC and on the presence of HCV RNA in first serum sample. The self-limited course of AHC was defined as permanent (＞6 months) loss of HCV RNA in serum and normalization of ALT. Results:
Eighteen patients presented with AHC. Seventeen out of eighteen was symptomatic. Twelve out of eighteen (66.7%, 95% CI 41.7-84.9%) showed spontaneous remissions. Presence of anti-HCV on first serum samples predicted chronic courses. Antibody to HCV was not detected during follow-up periods in nine patients, who all showed spontaneous viral clearance. Conclusions: AHC has a high rate of spontaneous viral resolution. Further study is needed to define the influential factors on the viral clearance in AHC. (Korean J Gastroenterol 2005;46:105-109)
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Key Words: Hepatitis C, Acute; Natural history; Remission, Spontaneous
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연락처: 김경아, 411-706, 경기도 고양시 일산구 대화동 2240 일산백병원 내과
Tel: (031) 910-7200, Fax: (031) 910-7219 E-mail: [email protected]
* 본 연구는 2003학년도 인제대학교 교내 학술연구비의 지 원을 받았음.
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Department of Internal Medicine, Ilsan Paik Hospital, 2240 Daewha-dong, Ilsan-gu, Goyang 411-706, Korea
Tel: +82-31-910-7200, Fax: +82-31-910-7219 E-mail: [email protected]
106 대한소화기학회지: 제46권 제2호, 2005
형 간염의 급성 악화를 구별할 명확한 지표가 없어 급성 C 형 간염의 자연사 및 치료 방침에 관한 연구가 어렵다. 주 로 수혈과 연관된 C형 간염 예들에 대한 연구에서는 약 85%가 만성화되어 이 중 일부가 간경변 및 간암으로 진행 한다.3 이러한 연구 결과를 토대로 일부에서는 급성 C형 간염 환자에서 조기에 항바이러스 치료를 할 것을 주장하 고 있다.10 그러나 최근 수혈 전 선별 검사를 통해 수혈에 의한 HCV 감염이 현저히 줄고 약물 상용자 등에 의한 감 염이 늘면서,11,12 C형 간염의 자연사 역시 변하고 있다. 수 혈을 통하지 않고 감염된 급성 C형 간염을 대상으로 한 최 근 전향 연구에서 급성 C형 간염의 53%가 자연 관해되 어,13 급성 C형 간염의 적절한 치료 방법과 시기에 대해 논 란이 있다.
우리나라에서는 아직 급성 C형 간염의 임상 경과에 관 한 연구가 없는 실정이며 따라서 적절한 치료 시기 및 방 법에 대한 합의점도 없는 상태이다. 이번 연구에서는 증상 을 동반한 급성 C형 간염 환자들의 임상 자료를 정리하여 우리나라에서 발생한 급성 C형 간염의 임상 특징과 자연 사 및 이를 예측할 수 있는 인자를 밝히고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상 환자
2001년 3월부터 2004년 6월까지 본원을 방문하였던 급 성 C형 간염 환자 중 6개월 이상 추적 관찰 가능하였던 예 를 대상으로 의무기록을 검토하였다. C형 간염 항체가 혈 청 전환되거나, HCV RNA 양성이면서 임상적으로 급성 C 형 간염을 시사하는 경우, 즉 기존 간질환이나 간손상을 일으킬 만한 다른 원인이 없으면서 ALT가 10배 이상 상승 해 있는 경우를 급성 C형 간염으로 정의하였다. 급성 C형 간염 환자들 중 추적 관찰에서 혈청 HCV RNA가 6개월 이상 음성이면서 생화학 간기능 검사가 정상인 경우를 자 연 관해로 정의하였다. HCV RNA가 6개월 이상 혈청에서 검출되는 예들을 만성화군으로 분류하였다.
2. 혈청 검사법
C형 간염 항체는 3세대 ELISA (AxSYM HCV version 3.0, Abbott Diagnostics, Abbott park, IL)를 이용하여 측정하 였다. HCV RNA는 RT-PCR (HCV RT-PCR kit, Bio-core, Seoul)로 정성 검사하거나, bDNA법(Versant HCV RNA 3.0 Quantitative Assay, Bayer Corporation, Tarrytown, NJ)으로 정량 검사하였다.
3. 통계 분석
자연 관해군과 만성화군의 특성을 Mann-Whitney U 검 정 및 χ2 검정을 이용하여 비교 분석하였다. 관해율의 95%
신뢰구간은 정규 분포를 이용한 근사법으로 계산하였다.
결 과
1. 환자 특성
관찰 기간 중 총 18명이 급성 C형 간염으로 진단되었으 며 추적 관찰 기간의 중앙값은 7.5개월(6-26개월)이었다.
이 중 7명은 남성, 11명은 여성이었고, 평균 연령은 48.9±
15.1 (21-79)세였다. 2명은 HCV 항체가 양전되어 진단하였 고, 나머지 16명은 진단 당시 혈청 HCV RNA가 양성이면 서 급성 C형 간염에 합당한 임상 특성 및 생화학 검사 소 견을 보여 진단하였다. 16명 중 9명은 추적 관찰 기간 중 HCV 항체를 검출할 수 없었고, 5명은 처음부터 항체가 검 출되었는데 그 중 2명은 항체가 약양성에서 양성으로 변하 였다.
18명 중 의료 시술 중 감염된 1명을 제외하고 모두 증상 이 있었다. 발열은 5명(27.8%), 복통은 3명(16.7%), 식욕부 진은 15명(83.3%), 오심․소화 불량은 14명(77.8%), 황달은 16명(88.9%), 피로 위약감은 15명(83.3%)에서 발현되었다.
18명 중 1명은 의료시술 중 감염되었고, 1명은 성관계에 의해 전염되었으며, 4명은 발병 3개월 이내에 침을 맞은 적이 있었으며, 나머지에서는 위험 인자에 노출된 병력이 명확하지 않았다(Table 1).
Table 1. Characteristics of Patients with Acute Hepatitis C Age (yrs, mean±SD) 48.9±15.1 (21-79)
Sex (M/F) 7/11
Diagnosis
Seroconversion 2 Clinical/biochemical criteria 16
Symptom 17 (94.4%)
Fever/flu-like symptom 5 (27.8%)/15 (83.3%) Abdominal pain/anorexia 3 (16.7%)/15 (83.3%) Nausea/jaundice 14 (77.8%)/16 (88.9%) Suspected source of infection
Transfusion/medical procedure 0/1 IV drug user/sex/tattoo 0/1/0 Acupuncture/unknown 4/12 IV, intravenous.
김경아 외 4인. 증상을 동반한 급성 C형 간염의 자연 경과 107
2. 경과 관찰
자연 관해율은 66.7% (12/18, 95% 신뢰구간 41.7-84.9%) 였고 증상을 보인 군의 자연 관해율은 64.7% (11/17, 95%
신뢰구간 41.3-82.8%)였다. 자연 관해군이 만성화군에 비해 평균 연령이 낮았으나 유의한 차이는 없었으며(p= 0.083), 두 군 사이에 남녀 비의 차이는 없었다. 발병 당시 빌리루 빈의 농도가 만성화군에서 자연 관해를 보인 군에 비해 높 았으며(5.5±7.2 vs 9.2±4.5 mg/dL, p=0.041), 증상이 없었 던 1명을 제외하였을 때에는 차이가 없었다(6.0±7.4 vs 9.2
±4.5, p=0.062). 두 군 사이에 발병 당시 및 추적 검사에서 혈청 ALT 값 차이도 없었다. 자연 관해군에서 만성화군에 비해 진단 당시 항체가 검출되지 않았던 예가 많았다 (10/12 vs 0/6, p=0.002) (Table 2).
3. 항체가 검출되지 않았던 군의 특성
18명 중 9명에서는 추적 관찰 기간 중 항체가 검출되지 않았다. 이러한 환자들 모두 자연 관해를 보였다. 이 환자 들은 나머지 환자들에 비해 젊었으나(41.3±14.2 vs 56.4±
12.5), 다른 생화학, 임상 특성에서 차이는 없었다(Table 3).
고 찰
급성 C형 간염은 증상이 없는 경우가 많고 만성 간염과 구분이 어려워, 경과에 대해 논란이 많다. 수혈을 통해 감 염된 C형 간염에 대한 연구를 근거로 한 급성 간염의 만성 화율은 약 85%이다.3,14 그러나 주로 수혈을 통하지 않은 감염을 대상으로 한 연구에서는 만성화율이 이보다 낮은 47%이다.13 이처럼 연구마다 만성화율에 차이가 나는 것은 연구마다 대상 환자의 특성이 다르고, 감염 경로가 달라 바이러스의 접종량이 다르며, 증상 있는 환자의 비율이 다 르기 때문이다.15
이번 연구에서는 자연 관해율이 61.1%로 기존의 수혈로 감염된 환자들을 대상으로 한 연구에 비해 높았지만, 최근 이루어진 수혈을 통하지 않은 감염 예를 대상으로 한 연구 결과와 비슷하였다. 대상 환자의 특성에서 수혈을 통해 감 염된 예가 없었던 점이 최근 연구와 비슷하였고, 증상을 동반한 예는 더 많았다.
외국 보고에서는 나이가 젊고16 여자일수록17 자연 관해 의 확률이 높으며, 급성기의 빌리루빈이 높고,17 바이러스 유전자형이 3형이며,18 혈중 바이러스 농도의 급격한 하강 이 있으면17,19 자연 관해될 확률이 높았다. 이번 연구에서 는 자연 관해군이 만성화군에 비해 연령이 낮았지만 차이 는 없었고, 혈청 빌리루빈은 자연 관해군에서 오히려 낮은 경향이었다. 기존 연구에서는 바이러스에 대한 면역 반응 이 강할수록, 즉 면역반응에 의한 간세포의 파괴가 심할수 록 바이러스가 쉽게 제거되었지만, 이번 연구에서는 이와 는 일치하지 않아 추적 연구를 통한 확인이 필요하다.
이번 연구에서 초기에 항체가 검출되지 않았던 11명은 모두 자연 관해되었으나, 항체가 검출된 7명은 1명만 자연 관해되었다. 초기에 항체가 검출되었던 환자 중에 만성 간 염이 급성 악화된 경우가 혼재해 있을 가능성도 있지만, 이 예들 모두 간질환의 과거력이 없고, 만성 간염의 임상 Table 2. Patient Characteristics in Self-limited and Chronic Course of Acute Hepatitis C
Chronic (n=6) Self-limited (n=12) p-value
Age (yrs) 58.2±14.0 44.0±14.0 0.08
M/F 2/4 5/7 1.00
Symptom 6/6 11/12 1.00
Presence of anti-HCV in the first serum sample 6/6 2/12 0.02
Peak ALT (IU/L) 1,309.3±975.5 693.5±530.5 0.25
Peak bilirubin (mg/dL) 9.2±4.5 5.5±7.2 (6.0±7.4)* 0.04 (0.06) Values, mean±SD.
* except the asymptomatic case.
Table 3. Characteristics of Patients with No Detectable Anti-HCV
Anti-HCV (-)
Anti-HCV
(+) p-value Age (yrs) 41.3±14.2 56.4±12.5 0.05
M/F 4/5 3/6 1.00
Peak ALT (IU/L) 701.4±527.4 1096.1±897.5 0.55 Peak bilirubin
(mg/dL) 6.3±8.1 7.2±8.1 0.39 Values, mean±SD.
108 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 46, No. 2, 2005
및 영상 증거가 없으며, 만성 간염을 악화시킬 만한 다른 원인이 없었다. 만성 C형 간염은 B형 간염과 달리 경과 중 급성 악화가 드문데,20 초기 ALT가 480-3,018 IU/L, 빌리루 빈이 5.7-18.1 mg/dL인 점을 고려하면 만성 간염의 급성 악 화일 가능성은 낮다. 따라서 항체 형성 유무와 C형 간염의 자연 경과가 관련이 있을 것으로 생각한다.
환자 중 반수에서 추적 관찰 중 HCV 항체를 검출할 수 없었는데, 이는 항체가 형성되지 않았거나, 형성되었다가 조기 소실되었을 가능성도 있다. 이 환자들은 모두 자연 관해를 보였으며, 다른 환자들에 비해 나이가 적었다. C형 간염 환자의 배우자나 의료기관 종사자와 같이 적은 양의 항원에 반복적으로 노출되는 경우, HCV 항체 형성 없이, HCV 감염에 대해 방어력이 있는 CD8 림프구 반응을 형성
한다.21,22 또한 급성 C형 간염이 항체 형성 없이 세포 면역
반응으로 관해되는 경우도 있다.23,24 따라서, 항체를 형성 하지 않은 예들은 체액 면역 반응이 일어나지 않거나 미약 한 상태에서 세포 면역에 의해 바이러스가 완전히 제거된 예들로 추정할 수 있다. 이번 연구의 결과에 비추어 보면 초기에 뚜렷한 체액 면역 반응을 보이지 않은 환자들에서 는 자연 관해될 확률이 높을 것으로 추정된다. 또한, 급성 기의 바이러스 핵산 검사가 보편화되기 이전 연구나 이전 횡적 연구들은 급성 C형 간염의 발생률과 자연 관해율을 저평가하였을 것이다.
이번 연구는 후향 연구였고, 대상 환자 수가 적어 만성 화군과 자연 관해군을 예측할 수 있는 임상, 생화학 지표 를 가려내기 어려웠던 점, 바이러스의 유전자형이나 양, 동 반된 세포 면역에 관한 자료가 없었던 점 등의 한계가 있 다. 또한, 추적 관찰기간이 짧았다는 한계도 있다. 대부분 의 연구에서 만성화의 판정 기준을 6개월로 명시하고 있으
나,13,17 한 연구에서 6개월째 자연관해를 보이다가 이후 바
이러스 및 생화학 재발을 보인 예도 있다.25 이번 연구에서 1년 이상 추적 관찰되었던 자연 관해 예들에서 재발을 보 이지는 않았지만, 향후 추적 관찰이 필요하다.
이번 연구는 급성 C형 간염의 자연사에 대한 국내 최초 의 연구였으며, 국내 급성 C형 간염이 기존의 보고보다 양 호한 자연 경과를 밟으며, 특히 상당수에서 항체를 형성하 지 않으면서 자연 관해된다는 점을 밝혔다는 데에 의의가 있다. C형 간염의 자연사는 바이러스 유전자형이나, 감염 경로에 따라 차이가 나는 점을 고려할 때, 나라마다 급성 C형 간염의 자연사 및 그에 따른 치료방침이 달라질 수 있 다. 따라서 향후, 더 많은 환자들을 대상으로 하여 바이러 스 요인 등의 더욱 포괄적인 자료를 포함한 전향 연구로써 검증할 필요가 있다.
요 약
목적: 급성 C형 간염은 약 85%에서 만성 경과를 밟으 나, 수혈을 통해 감염되지 않은 경우 자연 관해율이 약 50%에 달해 적절한 치료 방침에 관한 연구가 활발하게 이 루어지고 있다. 우리나라에서는 급성 C형 간염의 임상 경 과 및 치료에 관한 연구가 부족하고 이의 치료에 대한 공 감대도 없는 실정이다. 이에 저자 등은 급성 C형 간염의 임상 경과 및 이에 영향을 미치는 인자들을 살펴보고자 하 였다. 대상 및 방법: 2001년 3월부터 2004년 6월까지 본원 을 방문한 급성 C형 간염 환자의 의무기록을 후향 조사하 였다. 급성 C형 간염은 C형 간염 항체가 양전되거나, HCV RNA가 양성이면서 임상적으로 급성 C형 간염을 시사할 때, 즉 기존의 간질환이나 간손상을 일으킬 만한 다른 원 인이 없으면서 ALT가 정상의 10배 이상으로 상승해 있는 경우로 정의하였다. HCV RNA가 6개월 이상 혈청에서 검 출되지 않으면서 간기능 검사가 정상일 때 자연 관해로 정 의하였다. 결과: 6개월 이상 추적 관찰 가능하였던 18명의 급성 C형 간염 환자(평균 연령 48.9±15.1, 남/여 7/11)를 대상으로 하였다. 의료 시술 중 감염된 1명을 제외한 17명 이 증상을 동반하였다. 18명 중 12명이 자연 관해(67%)를 보였고 6명이 만성화되었다. 발병 초기에 C형 간염 바이러 스에 대한 항체가 검출되지 않았던 예들에서 자연 관해가 많았다. 18명 중 9명에서 추적 관찰 기간 중 C 형 간염 바 이러스에 대한 항체를 검출할 수 없었으며, 이들은 모두 자연 관해를 보였다. 결론: 우리나라의 급성 C형 간염은 기존의 보고보다 높은 자연 관해율을 보였다. 향후 급성 C 형 간염의 경과를 예측할 수 있는 인자들을 찾아내기 위한 전향 연구가 필요할 것으로 생각한다.
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