Original Article
소아 중환자실에서의 진정제 사용 현황과 금단현상과의 상관관계 분석
양미희a, 배혜정a†, 박지언a, 정애희a, 정선회a, 한현주a, 조윤희a, 조윤숙a, 최유현b, 박준동b 서울대학교병원 약제부a, 서울대학교어린이병원 소아청소년과b
Current Sedation Practice in Pediatric Intensive Care Unit and Analysis of Correlations with Withdrawal Syndrome
Mi Hee Yanga, Hye Jung Baea†, Ji Un Parka, Ae Hee Junga, Sun Hoi Junga, Hyeon Joo Hahna, Yun Hee Joa, Yoon Sook Choa, Yu Hyun Choib and June Dong Parkb
Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital a Department of Pediatrics, Seoul National University Children’s Hospital b
101, Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul, 03080, Republic of Koreaa,b
Background : Although sedatives are commonly used in intensive care units, they may cause side effects such as delayed weaning of mechanical ventilation and withdrawal syndrome.
There is no adequate assessment tool for evaluating the level of sedation in children and there is a lack of studies related to the use of sedatives in children. The purpose of this study was to investigate the use of sedatives in the pediatric intensive care unit (PICU) and to ana- lyze the frequency and related factors of withdrawal syndrome.
Methods : From January 1 through June 30, 2016, we retrospectively reviewed the electronic medical records of pediatric patients admitted to the PICU at the Seoul National University Children’s Hospital. The use of sedatives, tapering status, and frequency of withdrawal syndrome was investigated.
Results : Ninety-three patients were treated with sedatives in the PICU at the Seoul Na- tional Children’s Hospital. Sixty-six were surgical patients, and 27 were medical patients. A 투고일자 2019.3.27; 심사완료일자 2019.5.3; 게재확정일자 2019.12.13
†교신저자 배혜정 Tel:02-2072-3589 E-mail:[email protected]
양미희 : 소아 중환자실에서의 진정제 사용 현황과 금단현상과의 상관관계 분석
combination of midazolam and fentanyl were the most commonly used sedative and analgesic (n=78, 83.9%). The median period of sedation was 60.1 hours (interquartile range (IQR) 75.8) in the surgical patients and 117.5 hours (IQR 121.2) in the medical patients. Compared to the surgical patients, long-term sedation was applied in medical patients. Tapering off of sed- atives was performed in 40 patients (43.0%). The median total duration of tapering of seda- tives was 16.0 hours (IQR 26.5) in the surgical patients and 30.2 hours (IQR 62.0) in the med- ical patients. The withdrawal syndrome occurred in 33 patients (37.1%) among 89 patients using midazolam as the main sedative. The duration of midazolam infusion was significantly associated with the frequency of withdrawal syndrome (Spearman’s rho 0.345, p=0.049).
Conclusion : The withdrawal syndrome of sedatives was associated with the duration of se- dation. Thus, more attention should be focused on tapering and monitoring the occurrence of withdrawal syndrome in patients requiring prolonged sedation.
[Key words] Pediatric intensive care units, Hypnotics and sedatives, Substance withdrawal syndrome
중환자실 환자의 대부분은 중증 질환, 침습적 처치, 기계환기, 낯선 환경에의 노출 등으로 인한 통증과 불 안을 느끼게 되고,1) 이는 이차적 스트레스를 유발하 여 산소 소모량 증가, 면역력 저하, 회복의 지연 등 부 적절한 결과를 초래한다.2) 따라서 환자의 통증과 불 안 완화를 위해 중환자실에서는 진정제가 흔히 사용된 다. 적절한 진정 수준을 유지하는 것은 환자의 스트레 스를 감소시키고, 기계환기와의 조화를 도우며, 침습 적 처치를 안전하게 수행할 수 있도록 한다.3) 반면 적 정 진정 수준을 유지하는 데 실패할 경우, 인공호흡기 및 모니터링 장치에서의 이탈, 외상 후 스트레스장애 등으로 이어질 수 있기 때문에 진정제의 사용은 중환 자의 치료에 있어 매우 중요하다.4) 또한, 진정제 사용 으로 인해 내성, 금단현상, 회복의 지연 등의 부작용 이 발생할 수 있으므로 주의가 필요하다.
소아의 경우 진정 수준을 평가하기 위한 적절한 평 가 도구가 없으며, 진정제의 사용과 관련된 연구가 적 어 진정제 사용에 많은 어려움이 따른다.5) 또한, 소 아는 성인과 다르게 신기능과 간기능이 불완전하기 때 문에 진정제 사용으로 인한 부작용 발생 가능성이 크 므로 더욱 주의가 필요하다. 아직까지 소아 중환자실 (pediatric intensive care unit, PICU)에서의 진정제 사용에 관한 정립된 가이드라인이나 금단현상
과 관련이 있는 점감(tapering) 프로토콜은 제시되 고 있지 않아 각 나라별로 진정제 사용에 차이가 있는 실정이다.5),6)
위와 같은 이유로 PICU에서의 진정제 사용 현황을 조사하는 연구가 국외에서 많이 이루어졌으나, 국내 연구는 거의 없는 상황이다. 본 연구에서는 서울대학 교어린이병원 PICU의 진정제 사용 현황을 파악하고, 진정제의 부작용 중 하나인 금단현상 발생과의 상관관 계를 분석해 보고자 하였다.
연구방법 1. 연구 대상
2016년 1월 1일부터 2016년 6월 30일까지 서울대 학교어린이병원 PICU에 입실하여 진정을 목적으로 benzodiazepine, α2-agonist, propofol 등의 진정제를 24시간 이상 지속 정맥 주입(continuous infusion)으로 투여 받은 19세 미만의 소아 환자를 대상으로 진정제 사용 현황을 분석하였다. PICU 재 원기간이 24시간 미만인 환자, 진정제 투여기간이 24 시간 미만인 환자, 진정제를 신속 정맥 주입(bolus injection)으로 투여 받은 환자, 진정제를 진정 목적
이 아닌 다른 목적으로 투여한 환자는 제외하였다. 대 상 환자들 중 1차 진정 약제인 midazolam을 포함하 여 투여한 환자를 대상으로 금단현상 발생과 관련 있 는 인자를 비교하고, 금단현상이 발생한 환자를 대상 으로 발생 횟수와 진정제 사용과의 상관관계를 분석하 였다(Fig. 1).
2. 자료 수집 및 분석 방법
전자의무기록을 후향적으로 검토하여 환자의 특성, 진정제 사용 현황, 점감 현황, 금단현상의 발생 횟수 를 조사하였다. 환자의 특성으로는 PICU 입실 시 나 이, 성별, 진료과, 입실사유, pediatric index of mortality 2 (PIM2) score, PICU 재원기간, 인 공호흡기 유지기간, 심폐소생술 횟수, 생존 여부 등을 조사하였다. PIM2는 중환자실에 입원한 소아 환자의 사망 위험을 예측하는데 사용할 수 있는 모델로, 수축 기혈압, 동공반응(pupillary reaction), 동맥혈산
소분압 및 흡입산소농도, 염기과잉(base excess), 진단명 등을 확인하여 점수를 계산하였다.7) 진정제 사용 현황으로는 사용한 진정제의 종류, 투여속도 및 기간을 조사하였으며, 점감 현황으로는 점감 속도와 기간을 조사하였다. 수집한 자료를 바탕으로 금단현 상 발생과 관련 있는 인자를 분석하였다.
본 연구에서 점감은 진정치료 종료를 위해 진정제의 주입 속도(infusion rate)가 감소하는 경우로 정의 하였으며, 금단현상은 점감 또는 투여 중단 후 72시 간 이내에 진정제가 재투여되는 경우로 정의하였다.
데이터 분석 및 통계처리는 SPSS version 23.0 프로그램을 이용하였다. 연속형 변수에 대해서는 Mann-Whitney test, 범주형 변수에 대해서는 chi- square test 또는 Fisher’s exact test를 시행하 였다. 금단현상 발생 횟수와 관련 인자의 상관성에 대 해서는 Spearman’s Rho test를 시행하였다.
본 연구는 서울대학교병원 의학연구윤리심의위원회 의 승인을 받아 진행하였으며, 후향적 연구로 연구 대 Fig. 1 Inclusion and exclusion criteria
양미희 : 소아 중환자실에서의 진정제 사용 현황과 금단현상과의 상관관계 분석
6 (10) 6.0 (6.5) 8.0 (19.0) 0.053
Duration of ICU‡ stay (days), median (IQR)
Age (years), median (IQR*) 0.43 (3.07) 0.24 (0.40) 4.04 (7.84) <0.001
Gender, male, n (%) 58 (61.1) 40 (60.6) 18 (66.7) 0.584
Reason for admission, n (%)
Post operation care 66 (71.0) 61 (92.4) 5 (18.5)
Respiratory difficulty 17 (18.3) 3 (4.5) 14 (51.9)
Hemodynamic unstable 5 (5.4) 2 (3.0) 3 (11.1)
Others 5 (5.4) - 5 (18.5)||
PIM2† score, median (IQR) -3.84 -4.19 -2.98 <0.001
(-1.83) (-1.38) (-1.93)
Duration of MV§(days), median (IQR) 5.0 (8.5) 4.5 (4.5) 8.0 (14.0) 0.026
상자에 대한 동의서는 면제되었다.
연구결과 1. 연구 대상 특성
2016년 1월 1일부터 2016년 6월 30일까지 서울대 학교어린이병원 PICU에서 진정제를 지속 정맥 주입 으로 투여 받은 소아 환자는 총 93명으로 외과 66명 (71.0%), 내과 27명(29.0%)이었다. 외과 환자의 연 령 중앙값은 0.24세(interquartile range (IQR) 0.40), 내과환자의 연령 중앙값은 4.04세(IQR 7.84) 로 나타났다. 외과 환자가 내과 환자에 비해 연령이 낮 고, PIM2 score가 유의하게 낮으며, 인공호흡기 유 지기간은 더 짧은 것으로 나타났다. 대상 환자의 특성 은 Table 1에 요약하였다.
2. 진정제 사용 현황
대부분 진정제와 진통제가 병용 투여되었으며(n=
85, 91.4%), 진정제는 midazolam과 dexmede- tomidine, 진통제는 fentanyl과 remifentanil 이 주로 사용되었다. 주로 사용된 4가지 진정제 및 진 통제의 주입 속도 중앙값(median infusion rate) 과 최고 주입 속도(peak infusion rate)는 Fig. 2 에 나타내었다. 약물의 조합으로는 midazolam과 fentanyl을 병용 투여하는 경우가 78건(83.9%)으 로 가장 많았다(Table 2).
진정제 사용기간 및 점감 현황은 Table 3에 제시된 바와 같다. 진정기간은 외과 환자에서 중앙값 60.1 시간(IQR 75.8), 내과 환자에서 중앙값 117.5시 간(IQR 121.2)으로 내과 환자에서 더 장기간 진정 이 이루어지는 것으로 나타났다. 전체 환자 중 40명 (43.0%)은 진정제를 점감하였다. 점감 시행 비율은 외과 환자에서 36.4%, 내과 환자에서 59.3%로, 내 과 환자의 비율이 유의하게 높았다. 점감 기간은 외과 환자에서 중앙값 16.0시간(IQR 26.5), 내과 환자에 서 중앙값 30.2시간(IQR 62.0)로 내과 환자에서 유 Table 1 General characteristics of total patients (n=93)
Total P (n=93)
Medical patients (n=27) Surgical patients
(n=66)
*IQR, interquartile range; †PIM2, pediatric index of mortality 2; ‡ICU, intensive care unit; § MV, mechanical ventilation
|| Continuous renal replacement therapy monitoring (n=4), neurologic monitoring (n=1)
Midazolam 5 (5.4)
Midazolam + Ketamine 1 (1.1)
Midazolam + Fentanyl 78 (83.9)
Midazolam Midazolam + Remifentanil 1 (1.1)
Midazolam + Fentanyl + Remifentanil 2 (2.2)
Midazolam + Ketamine + Remifentanil 1 (1.1)
Dexmedetomidine Dexmedetomidine 2 (2.2)
Midazolam + Dexmedetomidine + Remifentanil 1 (1.1)
Propofol Propofol + Remifentanil 2 (2.2)
Table 2 Drugs used for sedation (n=93)
n (%) Main sedatives Sedatives and analgesics
*Usual infusion rate
Lexi-Drugs. Lexicomp[Internet]. Riverwood, IL: Wolters Kluwer Health, Inc; 1978. [cited 2019 Feb1]. Available from: http://online.lexi.com.
Micromedex Solutions[Internet]. Ann Arbor, MI: Truven Health Analytics, Inc; 2012. [cited 2019 Feb1]. Available from: http://www.micromedexsolutions.
com.
Fig. 2 Median and peak infusion rate of main sedatives and analgesics
양미희 : 소아 중환자실에서의 진정제 사용 현황과 금단현상과의 상관관계 분석
의하게 길었고, 외과와 내과 환자 모두 대부분 2일 이 내에 약물이 중단되는 것으로 나타났다.
1차 진정 약제로 midazolam을 포함하여 투여한 89명을 대상으로 분석하였을 때, 사용 기간은 외과 환자에서 중앙값 47.0시간(IQR 78.3), 내과 환자 에서 중앙값 113.0시간(IQR 91.5)으로 내과 환자 에서 더 장기간 사용하는 것으로 나타났다. Mida- zolam의 누적 용량도 외과 환자에서 중앙값 4.86 mg/kg (IQR 9.47), 내과 환자에서 중앙값 11.46 mg/kg (IQR 12.97)로, 내과 환자에서 유의하게 높 았다. Midazolam 중단 시 점감 시행 비율은 외과 환 자에서 17.5%, 내과 환자에서 61.5%로, 내과 환자 의 비율이 유의하게 높았다.
3. 금단현상의 발생
Midazolam을 1차 진정 약제로 사용한 89명의 환 자 중 금단현상이 발생한 환자는 총 33명(외과 28명,
내과 5명)으로 전체 환자의 37.1%에서 발생하였으 며, 환자 1명당 발생 횟수는 외과 환자 중앙값 2.0 회(IQR 2.0), 내과 환자 중앙값 3.0회(IQR 14.5) 로 나타났다. Midazolam을 투여한 환자를 대상으 로 금단현상 발생과 관련 있는 인자를 분석한 결과, midazolam의 투여기간, 누적용량, 점감 여부, 점 감 속도 및 점감 기간이 금단현상이 발생한 환자와 발 생하지 않은 환자에서 유의한 차이가 없는 것으로 나 타났다. 금단현상이 발생한 환자에서 PICU 재원기간 과 인공호흡기 유지기간이 더 길게 나타났으나 통계적 으로 유의하지는 않았다.
금단현상이 발생한 환자를 대상으로 금단현상의 발 생 빈도와의 상관성을 분석한 결과, midazolam 투여 기간은 유의한 상관성을 나타내었고(Spear- man’s rho 0.345, p=0.049), midazolam의 누 적 용량은 관련이 없는 것으로 나타났다(Spear- man’s rho 0.278, p=0.118).
73.3 (105.1) 60.1 (75.8) 117.5 (121.2) 0.002
19.0 (35.8) 16.0 (26.5) 30.2 (62.0) 0.013
7.33 (12.8) 4.86 (9.47) 11.46 (12.97) 0.001
0.10 (0.07) 0.97 (0.05) 0.10 (0.09) 0.904
17.0 (37.5) 17.0 (28.0) 17.5 (68.2) 0.790 Total duration of sedation* (hrs),
median (IQR†), n=93(66/27)
Total duration of tapering‡ (hrs), median (IQR), n=40(24/16)
Tapering of midazolam, n=27(11/16) Cumulative dose (mg/kg), median (IQR)
Mean tapering rate§(mg/kg/hr), median (IQR)
Duration of tapering (hrs), median (IQR)
Tapering off of sedatives, n/N (%) 40/93 (43.0) 24/66 (36.4) 16/27 (59.3) 0.043
Midazolam, n=89(63/26)
Duration of use (hrs), median (IQR) 70.1 (82.6) 47.0 (78.3) 113.0 (91.5) <0.001
Tapering off, n/N (%) 27/89 (30.3) 11/63 (17.5) 16/26 (61.5) <0.001 Table 3 The use of sedatives and tapering status
P Total Surgical patients Medical patients
*Total duration of sedation: The duration of administration of all sedatives, including midazolam and other sedatives
† IQR, interquartile range
‡ Total duration of tapering: The duration of tapering of all sedatives, including midazolam and other sedatives
§ Mean tapering rate: cumulative dose of sedative during tapering period (mg/kg) / duration of tapering (hr)
고찰
본 연구에서는 PICU의 진정제 사용 현황을 파악하 고, 진정제의 부작용 중 하나인 금단현상 발생과의 상 관관계를 분석해 보고자 하였다. 국외의 연구에 따르 면 PICU 환자의 진정을 목적으로 가장 흔히 사용되 는 약물은 midazolam과 fentanyl을 병용 투여하 는 것이었다.5),12) 본 연구에서도 국외의 연구결과와 유사하게 midazolam과 fentanyl의 병용 투여가 가장 많이 이루어지는 것으로 나타났고, 1차 진정 약 제로 사용된 midazolam은 일반적인 유지용량 범위 내에서 투여가 이루어지고 있었다. 진정제의 투여기 간은 내과 환자에서 외과 환자에 비해 유의하게 길었 고, 전체 중앙값 73.3시간, 약 3일로 비교적 단기간 동안 투여가 이루어지는 것으로 나타났다.
Midazolam을 포함하여 투여한 환자에서 금단현 상의 발생 빈도는 37.1%로 이는 일반적으로 알려진 17~35%8),9) 보다 다소 높은 비율로 나타났다. 이는 기존 연구에서 임상적인 증상을 토대로 금단현상을 정 의한 것과 달리,9)-11) 본 연구에서는 점감 또는 투여
중단 후 72시간 이내 진정제가 재투여되는 경우로 정 의하였기 때문으로 사료된다. 한편, 문헌에 따르면 6 개월 미만의 소아와 마약을 병용 투여하는 경우 진정 제 투여로 인한 부작용 발생에 더욱 취약한 것으로 알 려져 있다.12),13) 본 연구 전체 대상 환자의 연령 중앙 값은 5개월로 낮은 연령의 환자가 다수 포함되어 있었 고, 대부분(91.4%) 마약을 병용 투여하여 진정제 부 작용 발생에 더욱 취약한 특성을 가지고 있었다. 환자 군의 특성을 고려할 때 본원 PICU에서 진정제 사용에 있어 보다 더 주의가 필요할 것으로 생각된다.
선행 연구들에서 진정제의 투여기간이 길수록, 누적 투여량이 많을수록 금단현상의 발생 빈도가 높은 것으 로 보고되었다.8),9),14) 본 연구에서도 진정제의 투여 기간이 길수록 금단현상이 많이 발생하는 것으로 나 타났다. 기존 연구와 달리 누적 투여량은 금단현상과 관련이 없는 것으로 나타났는데, 이는 본 연구에서는 비교적 낮은 용량으로 단기간 동안 투여되었기 때문인 것으로 사료된다. 기존 연구에 따르면 midazolam 의 누적 용량이 60 mg/kg를 초과하는 경우에 금단 현상의 발생 빈도가 증가하는 것으로 나타났으며,9) 본 연구에서 midazolam을 투여한 89명 중 누적 용
*IQR, interquartile range; †WS, withdrawal syndrome; ‡PIM2, pediatric index of mortality 2; §ICU, intensive care unit; ∥ MV, mechanical ventilation
Age (years), median (IQR*) 0.25 (0.81) 0.45 (3.76) 0.241
Gender, male, n (%) 20 (60.6) 35 (62.5) 0.859
PIM2‡ score, median (IQR) -3.78 (-1.66) -3.82 (-1.90) 0.740
Duration of ICU§stay (days), median (IQR) 8.0 (9.0) 5.0 (8.5) 0.080
Duration of MV∥(days), median (IQR) 6.0 (9.0) 5.0 (8.3) 0.084
Duration of midazolam infusion (hrs), median (IQR) 70.1 (90.7) 68.2 (88.6) 0.792 Midazolam cumulative dose (mg/kg), median (IQR) 8.15 (13.83) 8.15 (13.83) 0.341
Midazolam tapering off, n (%) 7 (21.2) 20 (35.7) 0.151
0.10 (0.07) 0.98 (0.08) 0.570
111.8 (60.8) 86.8 (64.3) 0.978 Midazolam mean tapering rate (mg/kg/hr),
median (IQR) n=7/20
Duration of midazolam tapering (hrs), median (IQR) n=7/20
Table 4 Comparisons of patients with withdrawal syndrome and no withdrawal syndrome in patients used midazolam as main sedative
n (%) No WS(n=56)
WS†(n=33)
양미희 : 소아 중환자실에서의 진정제 사용 현황과 금단현상과의 상관관계 분석
량이 60 mg/kg을 초과하는 경우는 단 2명(2.2%) 이었다.
본 연구는 국내에서 소아 중환자를 대상으로 진정제 사용 현황을 분석하고, 대표적 부작용 중 하나인 금단 현상의 발생과의 관련 인자를 함께 분석하였다는 점에 서 의의가 있다. 본 연구를 통해 소아 중환자에서 진 정제 사용 현황에 대해 파악하고, 보다 적절하고 안 전하게 진정제를 사용하는데 도움이 될 수 있을 것으 로 생각된다.
그러나 본 연구는 단일 기관의 후향적 연구로 한계점 을 지닌다. 전자의무기록을 이용한 후향적 연구로 금 단현상의 발생에 대한 기록이 정확하지 않아, 금단현 상을 임상 증상이 아닌 점감 또는 투여 중단 후 진정 제가 재투여된 경우로 정의하였기 때문에 실제 임상적 으로 유의미한 금단현상이 발생하지 않은 경우도 일부 포함되어 오차가 발생했을 가능성이 있다.
진정제의 투여기간은 금단현상의 발생 빈도와 관련 성이 있으므로, 진정기간이 길어질 경우 더욱 주의하 여 점감이 필요하고 금단현상의 발생 여부를 주의 깊 게 모니터링 해야 할 것으로 생각된다. 특히, 보다 더 장기간 진정이 이루어지는 내과 환자에서 주의가 필요 할 것으로 생각된다. 소아 중환자를 대상으로 효과적 이고 안전한 진정제 사용을 위해, 추후 본 연구의 한 계점을 보완한 대규모의 전향적 연구가 필요할 것으 로 사료된다.
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