Carvedilol 부착 관상동맥 스텐트의 재협착 예방 효과

(1)

115

전남대학교병원 심장센터, 전남대학교 의과학연구소

김 원·정명호·임상엽·이상록·김계훈·손일석·박형욱 홍영준·김주한·안영근·조정관·박종춘·강정채

The First Clinical Trial of Antioxidant, Carvedilol-Eluting Stent in Coronary Artery Diseases

Weon Kim, MD, Myung Ho Jeong, MD, Sang Yup Lim, MD, Sang Rok Lee, MD, Kye Hun Kim, MD, Il Suk Sohn, MD, Hyung Wook Park, MD,

Young Jun Hong, MD, Ju Han Kim, MD, Young Keun Ahn, MD, Jeong Gwan Cho, MD, Jong Chun Park, MD and Jung Chaee Kang, MD

The Heart Center of Chonnam National University Hospital,

The Chonnam National University Research Institute of Medical Sciences, Gwangju, Korea

ABSTRACT

Background and Objectives：Carvedilol is a beta- and alpha-receptor blocker, a direct inhibitor of smooth muscle cell proliferation and migration, and it produced a significant suppression of neointimal hyperplasia in our porcine experiment. The purpose of the study was to investigate the safety and efficacy of carvedilol-eluting BiodiVysio stent implantation for de novo lesions. Subjects and Methods：We performed a prospective randomized trial to compare two types of stents for revascularization in 39 patients [Group I (carvedilol-eluting stent): n=20, 58.3±

11.1 years, and Group II (control stent): n=19, 59.9±8.5 years]. The primary effective end points were major adverse cardiac events (MACE): cardiac death, acute myocardial infarction, target lesion revascularization (TLR), in-stent restenosis and late lumen loss at the one-year clinical and angiographic follow-up. Results：All the stents were successfully deployed and the patients were discharged without experiencing any clinical events. The baseline clinical characteristics, baseline diameter stenosis and minimal luminal diameter were not different between the two groups. The follow-up diameter stenosis and late loss were significantly lower in the group I compared with group II (23.1±12.7% vs. 47.3±23.6%, p=0.012; and 0.52±0.26 mm vs. 1.12±0.67 mm; p=0.020, res- pectively). There were no TLR and MACE in group I; however the differences were not significant [0% (0/20) vs. 10.5% (2/19); p=0.231 and 0% (0/20) vs. 15.8% (3/19), p=0.106, respectively]. Conclusion：Carvedilol- eluting stents appear feasible to use and they may be effective in the prevention of coronary restenosis. These results warrant further confirmation with a large, randomized multi-center trial. (Korean Circulation J 2006;

36:115-120)

KEY WORDS：

Antioxidants；Stents；Coronary restenosis；Coronary disease.

서 론

협심증, 심근경색증 등의 관상동맥질환은 최근 10년간 급 증하고 있으며 한국 성인 사망의 주요한 원인이 되고 있다.

관상동맥 질환의 치료방법으로서 스텐트(stent) 시술이 관상 동맥 풍선확장술 후 발생하는 급성 혈관 합병증을 1% 이하 로 감소시킴으로써 관상동맥 중재술의 보편적인 치료방법으 로 확립되었다.¹⁾ 최근, 기존의 금속 스텐트에 rapamycin,

논문접수일：2005년 18월 17일 수정논문접수일：2005년 9월 13일 심사완료일：2005년 11월 03일

교신저자：정명호, 501-757 광주광역시 동구 학 1동 8번지 전남대학교병원 심장센터, 전남대학교 의과학연구소 전화：(062) 220-6243·전송：(062) 228-7174·E-mail：myungho@chol.com

(2)

paclitaxel 등의 항증식성 약물을 도포한 약물 용출 스텐트 가 단순 병변뿐만 아니라 소혈관, 스텐트 재협착 병변, 당뇨 병 환자, 긴 병변 등의 복잡병변에서도 기존의 스텐트보다 우수한 결과를 보이고 있다.^2-6) 그렇지만, 혈관내피세포의 재 생에 취약점을 가지고 있어 방사선 치료의 한계점인 후기 혈전증 및 염증반응 등의 문제점을 완전히 극복하지 못하고 있으며,^7-9) 분지부 병변, 미만성 긴 병변, 만성 폐쇄 병변, 좌 주간지 병변, 당뇨병 환자, 복재정맥 병변 등에서 장기 임상 결과는 아직까지 완벽하지 못하여 새로운 약물 부착 관상동 맥 스텐트의 개발이 요구되고 있다.¹⁰⁾¹¹⁾

Carvedilol은 새로운 혈관확장성 베타차단제로서 고혈압의 치료뿐만 아니라 말초혈관 저항 감소, 좌심실 비대 억제 등 의 효과가 있어서 울혈성 심부전의 치료에도 사용되고 있 다.¹²⁾ 급성 심근경색증 동물 모델에서 경색 크기(size)의 감 소 효과와 혈관계 손상 후에 발생하는 혈관 재구성에 대한 보호효과가 입증되었다.¹³⁾ Carvedilol은 강력한 항산화(antioxidant) 기능을 가지고 있으며,¹⁴⁾ 동물실험을 통하여 endothelin-1, platelet derived growth factor(PDGF), fibroblast growth factor(FGF), thrombin 등 여러 가지 mitogen에 의 한 혈관 평활근 세포의 증식과 이동을 강력히 억제하며, 혈 관손상 후 신생내막의 증식을 84%까지 감소시킬 수 있음이 보고되었다.¹⁵⁾¹⁶⁾ 최근 carvedilol의 혈관 평활근세포의 mitogen 활성의 억제의 기전은 mitogen activated protein(MAP) kinase 억제와 세포주기 진전(cell cycle progression)의 조 절인 것으로 알려지고 있다.¹⁷⁾¹⁸⁾

Carvedilol은 친지질성이므로 세포내로 uptake가 잘되는 성질이 있어서,¹⁹⁾ 스텐트에 부착 시 원하는 혈관 부위에 적 절한 약물 방출이 될 수 있다. 본 교실에서는 돼지 관상동맥 스텐트 재협착 모델에서 carvedilol이 BiodivYsio PC 스텐 트에 잘 부착되었으며, 서서히 유리되어 신생내막 증식을 안 전하고 효과적으로 억제할 수 있었음을 보고한 바 있다.²⁰⁾²¹⁾

본 연구는 관상동맥 중재술을 시행 받는 관상동맥질환자 에서 carvedilol 방출 스텐트의 안정성 및 임상효과를 평가 하고자 하였다.

대상 및 방법

본 연구는 단일 센터에서 시행된 무작위, 전향적인 연구 로서 전남대학교병원 윤리위원회의 허가를 얻었으며, 동의 서에 서명한 환자를 대상으로 하였다. 전남대학교병원 심장 센터에서 관상동맥 중재술을 시술 받았던 환자 39예를 대상 으로 하였으며, 관상동맥 중재술시 carvedilol 부착 스텐트를 시술한 경우를 I군(20예), 대조 스텐트를 시술한 경우를 II 군(19예)으로 하였다.

대상 환자는 80세 이하의 관상동맥질환자로서 관상동맥 조 영술에서 목표 혈관의 직경 2.5~3.5 mm, 병변 길이 15 mm 이하이며, 60% 이상의 유의한 협착을 동반한 환자를 대상

으로 하였다. 좌주간지의 협착, 분지부의 중재술을 필요로 하는 분지부(bifurcation) 병변, 이식혈관의 협착병변, 좌심 실 구혈율 35% 이하, 항혈소판제를 사용할 수 없는 환자는 대상에서 제외하였다.

사용되어진 carvedilol 부착 스텐트는 이전의 연구에서의

방법²⁰⁾²¹⁾과 동일한 방법으로 제작하였다. 즉, carvedilol 용액

의 제조는 깨끗한 증류수 4.7 mL와 0.3 mL의 acid/ethanol 로 구성된 vehicle을 섞은 용액에 carvedilol을 5 mg을 녹여 서 Boehringer Mannheim(Germany)사로부터 만들어져 제 공되었다. Carvedilol 방출 스텐트는 준비한 carvedilol 용액 을 10 cc syringe에 채우고 BiodivYsio DD(drug delivery) 스텐트를 용액에 완전히 담가지도록 하여 5분간 넣은 후 스 텐트를 빼서 공기 중에 5분간 말려 제작하였다. HPLC(high performance liquid chromatography) 법을 이용한 정량적 인 측정에서 5 mg/mL의 용액으로부터 스텐트에 부착된 car- vedilol의 양은 7±1 μg/stent이었다. 대조 용액으로는 ethanol 용액을 이용하였다. 병변 혈관에 대한 스텐트 시술은 확립된 방법을 이용하였다. 사용되어진 스텐트의 직경은 3.0, 3.5 mm이었고, 길이는 15 mm, 18 mm가 사용되었다. 기 본적으로 풍선도자를 이용하여 전확장(pre-dilation)을 실 시하고, 이후에 무작위로 스텐트를 10~16 기압으로 확장하 여 삽입하였다. 잔여 협착이 남아있을 때 스텐트 시술 후 풍 선확장을 추가적으로 시행하였다.

전체 환자에서 시술 중 혈소판 당단백 IIb/IIIa 수용체 차 단제는 사용되지 않았다. 모든 환자는 경구용 aspirin (100~

200 mg)과 clopidogrel(300 mg 부하투여 후 매일 75 mg) 을 시술 전부터 복용하였는데, aspirin은 지속적으로, clopi- dogrel은 시술 후 1개월간 복용하였다. Heparin은 5,000 U 를 정주하고 이후 시간 당 1,000 U를 지속적으로 정주하였 으며, 관상동맥 중재술 시술직전 5,000 U를 정주하여 activated clotting time(ACT)을 250~300 sec로 유지하였다.

저분자량 헤파린인 dalteparin을 사용 시에는 동맥초 진입 시 2500 U를 사용하고 관상동맥중재술시 5000~7500 U를 더 사용하였다.

성공적인 관상동맥 중재술의 정의는 사망, 급성 심근경색 증, 긴급 경피적 재관류술, 긴급 외과적 우회술 등의 합병 증 없이 잔여 협착이 20% 미만이며, TIMI(Thrombolysis in Myocardial Infarction) 혈류등급 III 이상으로 하였다.

관상동맥 조영술은 처음 관상동맥 중재술시 및 6개월 전 후로 시행하였으며, 확립된 방법으로 시행하였다. 최소 혈관 내경 등의 정량적 분석은 스텐트 시술 전, 직후, 6개월에 각 각 Phillips H5000 or Allular DCI program을 이용하여 측 정하였으며, 관상동맥 중재술에 참여하지 않은 검사자에 의 하여 분석이 이루어졌다. 스텐트 재협착은 관상동맥의 내경 이 50% 이상 협착된 경우로 정의하였고, 후기 직경 손실(late lumen loss)은 스텐트 시술 직후 측정된 최소혈관내경에서 6개월 추적 검사 시에 최소 혈관 내경의 차이로 하였다. 추

(3)

적관찰은 30일, 6개월, 1년째 시행되었고, 각각 신체검사 및 협심통증, 주요 심장사건 등을 평가하였다.

연구의 관상동맥 조영술에서 일차 종결점은 정량적 관상동 맥 조영술의 후기 직경 손실과 6개월 추적 관찰시 직경 협 착률과 재협착의 빈도로 하였고, 임상적 일차 종결점은 임 상추적 관찰기간동안의 사망, 급성 심근경색증, 관상동맥 우 회술(CABG: coronary artery bypass graft surgery)이나 재 관상동맥 중재술을 시행한 경우로 하였다. 심근경색증의 정의는 흉통과 심전도에서 ST절의 상승 및 creatine kinase (CK)와 CK-MB가 2배 이상 증가된 경우로 정의하였고, 혈 전성 스텐트 폐쇄(acute or subacute stent thrombosis: SAT) 는 이전에 성공적으로 치료되었던 목표혈관의 완전 폐쇄(TIMI 혈류 등급 0 혹은 I) 및 혈류가 제한되는 혈전의 존재(TIMI I 혹은 II)로 정의하였다.

모든 결과는 평균±표준편차로 나타내었고, 통계처리는 SPSS for Windows 10.0을 이용하였다. 양 군 사이의 불연 속 변수의 비교에는 Chi-square test를 이용하였고, 연속 변수의 비교에는 Student ’s unpaired t-test를 이용하였다.

P값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의하다고 간주하 였다.

결 과

대상 환자의 임상적 특징

성별과 평균 연령은 I군 남자 16예(80.0%), 58.3±11.1세, II군 남자 15예(78.9%), 59.9±8.5세 이었다. 내원 시 임상 진 단명은 불안정형 협심증이 I군 18예(90.0%), II군 18예(94.7%) 로 가장 많았고, 양 군 간의 차이는 없었다. 관상동맥 질환

의 위험인자는 고혈압 I군 30.0%, II군 47.4%, 고지혈증 I 군 35.0%, II군 15.8%, 흡연 I군 45.0%, II군 26.3%로 차 이가 없었다. 양 군에서 경구 carvedilol은 사용되지 않았다.

심초음파 검사 결과 Simpson공식에 의한 좌심실 구혈율은 I군 66.0±6.3%, II군 69.6±6.2% 이었다(Table 1).

정량적 관상동맥 조영술

목표병변혈관의 분포는 좌전하행지가 I군 11병변(55.0%), II군 14병변(73.7%) 로서 가장 많았고, 양 군 간의 차이는 없었다. American College of Cardiology/American Heart Association(ACC/AHA) 분류에 의한 병변의 분류는 B1형 (I군 95.0%, II군 94.7%)이 가장 많았으며, 전체 환자가 단 일병변이었다. 시술 전 TIMI flow는 TIMI flow 3 병변이 I 군 95.0%, II군 100% 이었다.

관상동맥 중재술은 스텐트 시술 전 사전 풍선확장술이 전 예에서 이루어졌고, 선택되어진 풍선도자의 크기는 양 군 간의 차이가 없었다. 스텐트 길이는 I군 16.8±1.5 mm, II군 16.7

±1.5 mm로서 차이가 없었고, 스텐트 직경은 I군 3.30±0.25 mm, II군 3.34±0.23 mm로서 차이가 없었다(Table 2).

관상동맥조영술 및 임상 추적 결과

관상동맥 중재술의 성공은 양 군 모두 100%의 성공률을 보 였다. 중재시술과 관련된 합병증은 없었다.

추적 관상동맥 조영술에서 재협착은 I군 0예, II군 3예 (27.3%)이었고(p=0.214), 양 군 간에 차이는 없었다. 내경 협착은 I군 23.1±12.7%, II군 47.3±23.6%(p=0.012), 후 기 손실은 I군 0.52±0.29 mm, II군 1.12±0.67 mm 로서

Table 2. Coronary angiographic characteristics

Group I (n=20) Group II (n=19) Carvedilol stent Control stent p

Diseased vessels (%) 0.414

Right coronary artery 04 (20.0) 13 (15.8) Left anterior

descending artery 11 (55.0) 14 (73.7) Left circumflex artery 05 (25.0) 12 (10.5)

Diseased vessel number (%) 1.000

One vessel 20 (100) 19 (100).

ACC/AHA classification (%) 0.367

Type A 00 (00.0) 11 (15.3)

Type B1 19 (95.0) 18 (94.7)

Type C 01 (15.0) 10 (10.0)

Pre-PCI TIMI flow (%) 1.000

TIMI flow 1 00 (10.0) 10 (10.0)

TIMI flow 2 01 (15.0) 10 (10.0)

TIMI flow 3 19 (95.0) 19 (100).

Stent size (mm) 3.30±0.25 3.34±0.23 0.595 Stent length (mm) 16.8±1.51 16.7±1.51 0.897 ACC/AHA: American College of Cardiology/American Heart Asso- ciation, PCI: percutaneous coronary intervention, TIMI: thrombolysis in myocardial infarction

Table 1. Baseline clinical characteristics

Group I (n=20) Group II (n=19) Carvedilol stent Control stent p

Age (years) 58.3±11.1 59.9±8.5 0.610

Male (%) 16 (80.0) 15 (78.9) 0.935 Risk factor (%)

Current smoking 19 (45.0) 15 (26.3) 0.284 Hypertension 16 (30.0) 19 (47.4) 0.333 Hypercholesterolemia 17 (35.0) 13 (15.8) 0.273 Diabetes mellitus 12 (10.0) 14 (21.1) 0.407

Clinical diagnosis (%) 1 0.226

Stable angina pectoris 10 (10.0) 11 (15.3) Unstable angina

pectoris

18 (90.0) 18 (94.7)

Non-ST elevation MI 12 (10.0) 10 (10.0) Previous coronary

procedure (%) 10 (10.0) 10 (10.0) 1.000 Previous MI 10 (10.0) 10 (10.0) 1.000 Left ventricular function (%)

Mean ejection

fraction 66.0±6.30 69.6±6.2 0.089 MI: myocardial infarction

(4)

I군에서 유의하게 적었다(p=0.020)(Table 3).

입원 경과 중 심장사건은 없었다. 전체 환자에서 추적관찰 이 이루어졌다. 추적기간동안 주요 심장사건에서 사망, 급성 심근경색증 등은 없었고, 목표혈관 재관류술은 I군 0예, II군 2예(10.5%)가 있었고, 양 군 간의 차이는 없었다(Table 4).

고 찰

본 연구는 관상동맥 질환자를 대상으로 carvedilol 방출 스 텐트의 효과를 보고자 시행한 최초의 무작위, 전향적인 임상 연구이다. Carvedilol 방출 스텐트의 임상 결과는 안전하고 쉽게 시술될 수 있었으며, 국소적, 전신적 합병증 없이 재협 착율을 유의하게 낮출 수 있는 가능성을 시사하였다.

관상동맥 조영술에서 carvedilol을 방출하지 않는 동일한

대조 스텐트에 비해 유의하게 스텐트 재협착과 후기 손실 을 억제할 수 있었다. 그러나 신생내막의 증식은 carvedilol 방출 스텐트에서 완전하게 억제시킬 수는 없었다. 그것은 약 물의 용량, 흡수 및 방출정도, 사람에서의 약물동역학의 변 화 등 여러 가지 가능성을 생각할 수 있으며, 부분적이지만 carvedilol 약물 자체의 제한적인 항증식 효과를 고려할 수 있겠다. BiodivYsio PC 스텐트의 약물방출동역학에서 car- vedilol은 60분 내에 약 80%가 방출되었고, estradiol을 이 용하였던 Abizaid 등²²⁾의 실험결과 역시 24시간에 약물이 방 출을 거의 완료하였던 점을 고려하여 볼 때 BiodivYsio drug delivery 시스템의 한계도 고려되어져야 한다. 그럼에도 불 구하고 carvedilol은 대조 스텐트에 비해 신생내막 감소 효 과가 비교적 뚜렷하여 긍정적인 의미를 가진다.

약리학적 연구에서 심장과 혈관에 이로운 carvedilol의 몇 가지 새로운 성질이 발견되었다. 특히, 항산화 효과와 관련 하여 지질과산화(lipid peroxidation)를 억제하고, 산소 자유 기(oxygen free radical)를 제거하고, vitamin E와 gluta- thione 같은 내인성 항산화제의 결핍을 억제한다.²³⁾ 그렇지 만, carvedilol의 항산화 효과만으로 신생내막 증식의 억제효 과를 설명할 수는 없다. 이것은 다른 항산화제인 probucol 을 이용한 동물실험에서는 신생내막을 억제할 수 없었던 이 전의 실험 결과에서 확인할 수 있다.²⁴⁾

Carvedilol의 신생내막 억제효과는 주요하게 다양한 mitogen 즉, 각종 성장 촉진 인자, angiotensin II, endothelin, thrombin 등에 의하여 유도되는 혈관 평활근세포의 이동과 증식을 억제하는 것에 기인하는 것으로 생각되어 진다.^15-18) 즉, Carvedilol은 1 μmol과 10 μmol 같은 저농도에서도 endothelin-1 등에 의해 유도되는 mitogenesis를 65∼95%까 지도 억제하였으며,¹⁶⁾ Ohlstein 등^15-17)은 쥐와 인간의 동맥 혈관 세포를 대상으로 한 생체 외(in vitro study) 연구에서 혈관 손상후의 신생내막 증식의 중요한 기전인 평활근 세 포의 이동을 억제하는 주요한 기능을 보고하였다. 쥐의 경 동맥을 이용한 실험에서 풍선확장술에 의한 혈관손상 후 혈 관 평활근 세포의 증식과 이동, 신생내막의 형성을 방지하 였다. 그리고 인간의 폐동맥과 복재동맥 등의 혈관을 이용 한 연구에서 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하였다.²⁵⁾ 본 연구와 동일한 방법, 용량을 사용한 우리의 이전의 동물실 험 연구에서는 스텐트 내 신생내막의 증식을 58% 감소시킴 을 보여주었다.²⁰⁾

아직까지 강력한 항산화 효과와 항증식 효과를 갖고 있는 carvedilol을 스텐트에 loading 하여 사람에서 스텐트 재협 착을 연구한 보고는 아직 없다. 신생내막의 증식에 의한 스 텐트 재협착의 발생을 억제하기 위한 여러 가지 시도 중 최 근 다양한 세포 주기(cell cycle)에 작용하여 세포의 증식을 억제하는 sirolimus, paclitaxel 등의 강력한 항증식성 약물 을 방출하는 스텐트의 뛰어난 임상결과가 보고되고 있다.^2-6) 그러나, 동물실험에서 과도한 내막 증식의 원인이 될 수 있

Table 4. In-hospital and one-year clinical outcomes Group I (n=20) Group II (n=19) Carvedilol stent Control stent p Success rate (%) 20 (100) 19 (100) 1.001 Any in-hospital MACE

(%) 10 (0.0) 10 (10.0) 1.001

Clinical follow-up

number 20 (100) 19 (100) 1.011

Restenosis rate (%) 10 (0.0) 13 (27.3) 0.214 Follow-up MACE

Cardiac death 10 (0.0) 10 (10.0) 1.001 Acute myocardial

infarction 10 (0.0) 10 (10.0) 1.011

TLR 10 (0.0) 12 (10.5) 0.231

CABG 10 (0.0) 10 (10.0) 1.001

MACE: major adverse cardiac events, TLR: target lesion revascul- arization, CABG: coronary artery bypass graft

Table 3. Quantitative coronary angiographic analysis Group I (n=20) Group II (n=19) Carvedilol stent Control stent p Before stenting

Reference diamter

(mm) 3.13±0.30 3.13±0.45 0.997

Minimal luminal

diameter (mm) 1.10±0.47 1.12±0.44 0.446 Diameter stenosis (%) 67.4±14.7 62.2±13.9 0.356 Lesion length (mm) 10.4±2.41 9.8±1.9 0.525 After stenting

Minimal luminal

diamter (mm) 2.97±0.39 2.86±0.46 0.507 Diameter stenosis (%) 10.5±7.01 17.1±7.56 0.248 Acute gain (mm) 1.83±0.52 1.77±0.51 0.824 Follow-up

Reference diameter

(mm) 3.17±0.18 3.02±0.35 0.265

Minimal luminal

diametr (mm) 2.46±0.47 1.71±0.74 0.017 Diameter stenosis (%) 23.1±12.7 47.3±23.6 0.012 Late loss (mm) 0.52±0.29 1.12±0.67 0.020

(5)

는 fibrin 축적, 출혈, 외막의 염증 소견 등이 paclitaxel을 과 도한 용량으로 사용한 혈관에서 발견되었다는 보고가 있다.²⁶⁾ 이것은 장기적으로 볼 때 손상된 혈관의 내막세포의 재생이 이루어지지 않아 생길 수 있는 후기 혈전증에 대한 문제를 여전히 안고 있다.²⁸⁾ 이런 면에서 carvedilol은 그간의 연구 와 임상경험에서 장기간에 걸쳐 확립된 상대적인 안정성과 심장보호에 대한 효과는 국소적인 약물 방출을 통한 재협착 의 감소라는 관점에서 상당히 생리적인 안정성을 갖는다 하 겠다.

본 연구에서 시술 후 clopidogrel의 aspirin과 병합 사용 기간은 기존 금속 스텐트와 동일한 1개월을 사용하였으며, 이는 sirolimus, paclitaxel 등의 약물 방출 스텐트와는 달 리 동물 실험 결과에서 carvedilol stent는 내피세포 재생능 (re-endothelization)이 우수하였고 혈관 내 염증반응이 매 우 적었기 때문에 단기간 항혈소판제 복용을 시행하였다. 이 는 항혈소판제의 단기 사용에도 불구하고 급성 및 아급성 혈전성 폐쇄가 없었던 ReoPro^®부착 스텐트의 시술 경험과 동일하며,^28-30) carvedilol 방출 스텐트도 혈전성 폐쇄로부터 안전함을 입증해주는 것으로 생각된다.

결론적으로 carvedilol 방출 스텐트는 시술관련 합병증과 유의한 부작용 없이 관상동맥질환자의 관상동맥 중재술에 사 용될 수 있었으며, 스텐트 재협착을 예방할 수 있는 가능성 도 있었다.

연구의 제한점

본 연구는 단일 센터에 의한 적은 수의 경험이며, Biodi- Vysio stent를 이용한 연구로서 병변의 길이가 짧은 단순 병 변에 대한 적용이라는 문제점이 있다. 그렇지만, 사람에 대 한 최초의 임상 적용이라는 측면에서 의의가 있으며, 본 연 구의 결과는 향후 많은 수의 복잡 병변에 대한 다기관, 무 작위 연구를 통해 확정되어야 할 것으로 생각되었다. 또한, 스텐트에 약물을 부착하는 수동적인 조작 방식으로 인하여 생길 수 있는 문제점을 배제할 수 없다. 하지만 심도자실에 서 비교적 빠른 시간 내에 편리하게 제작이 가능하다는 장 점도 있다. 이러한 문제점은 사전에 약물을 부착하는 좀 더 세련된 방법에 의해 극복되어져야 할 것이며, 다양한 용량 등에 의한 약물동역학 연구도 더욱 자세히 이루어져야 할 것이다.

요 약

배경 및 목적^：

Carvedilol은 강력한 항산화(anti-oxidant)기능을 가지고 있으며, mitogen에 의한 혈관 평활근 세포의 증식과 이동 을 강력히 억제하며, 혈관손상 후 신생내막의 증식을 감소 시킨다. 본 교실에서는 돼지 관상동맥 스텐트 재협착 모델에 서 carvedilol 부착 스텐트는 신생내막 증식을 안전하고 효

과적으로 억제할 수 있었으며, 본 연구는 관상동맥 중재술을 시행 받는 관상동맥 질환자에서 carvedilol 부착 스텐트의 안정성 및 임상효과를 평가하고자 하였다.

방 법^：

무작위 전향적인 연구로 관상동맥질환으로 내원하여 관상 동맥 중재술을 시술 받았던 환자 39예(carvedilol 방출 스텐 트 시술 I군[20예], 대조 스텐트 시술 II군[19예])를 대상으 로 하였다. 정량적 관상동맥 조영술의 후기 직경 손실과 6 개월 추적 관상동맥조영술시 직경 협착률과 재협착의 빈도 와 1년간의 사망, 급성 심근경색증, 관상동맥 우회술이나 목 표혈관 재개술을 시행한 경우를 조사하였다.

결 과^：

연령, 성별, 진단명, 위험인자, 병변혈관의 분포, ACC/AHA 분류에 의한 병변의 분류, 시술 전 TIMI flow, 스텐트 길이 및 스텐트 직경은 차이가 없었다. 관상동맥 중재술은 양 군 100%의 성공률을 보였으며, 시술과 관련된 합병증은 없었다.

스텐트 재협착은 I군 0예, II군 3예(27.3%)이었고 (p=0.214), 양 군 간의 차이는 없었다. 내경협착은 I군 23.1±12.7%, II 군 47.3±23.6%(p=0.012), 후기 직경 손실은 I군 0.52±

0.29 mm, II군 1.12±0.67 mm로 I군에서 유의하게 적었다 (p=0.020). 전체 환자에서 추적관찰이 이루어졌다. 추적기 간동안 목표혈관 재관류술 및 주요 심장사건은 I군에서는 없었고 II군에서는 각각 2예(10.5%) 및 3예(15.8%)가 있었 으나, 양 군 간의 유의한 차이는 없었다[각각 0%(0/20) vs.

10.5%(2/19); p=0.231, 0%(0/20) vs. 15.8%(3/19), p=0.106].

결 론^：

Carvedilol 방출 스텐트는 시술관련 합병증과 유의한 부 작용 없이 관상동맥 중재술 시에 안전하게 사용될 수 있었 으며, 스텐트 재협착을 억제할 수 있는 가능성도 있었다.

중심 단어：항산화제；스텐트；재협착；관상동맥질환.

본 연구는 2003년도 대한 순환기학회 산학협동연구비의 지원에 의 하여 이루어졌으며, 2005년도 대한순환기학회 추계학술대회 및 2005 년도 Transcatheter Cardiovascular Therapeutics 및 American He- art Association 석상에서 발표되었음.

REFERENCES

1) Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, et al. A comparison of balloon-expandable stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary heart disease. N Engl J Med 1994;

331:489-95.

2) Moussa I, Leon MB, Baim DS, et al. Impact of sirolimus-eluting stents on outcome in diabetic patients: a SIRIUS(_SIRolImUS- coated Bx Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions) substudy. Circul- ation 2004;109:2273-8.

3) Lemos PA, Hoye A, Goedhart D, et al. Clinical, angiographic, and procedural predictors of angiographic restenosis after sir- olimus-eluting stent implantation in complex patients: an evalu- ation from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital(_RESEARCH) study. Circulation 2004;109:

(6)

1366-70.

4) Schofer J, Schluter M, Gershlick AH, et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial(_E-SIRIUS). Lancet 2003;362:1093-9.

5) Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer- based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Cir- culation 2003;108:788-94.

6) Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent; The TAXUS-IV Trial. Circulation 2004;109:1942-7.

7) McFadden EP, Stabile E, Regar E, et al. Late thrombosis in drug- eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy.

Lancet 2004;364:1519-21.

8) Ong AT, McFadden EP, Regar E, et al. Late angiographic stent thrombosis(_LAST) events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005;45;2088-92.

9) Finn AV, Kolodgie FD, Harnek J, et al. Differential response of delayed healing and persistent inflammation at sites of overlap- ping sirolimus- or paclitaxel-eluting stents. Circulation 2005;

112:270-8.

10) Valgimigli M, van Mieghem CA, Ong AT, et al. Short-and long- term clinical outcome after drug-eluting stent implantation for the percutaneous treatment of left main coronary artery disease:

insights from the Rapamycin-Eluting and Taxus Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital registries(RESEARCH and T-RESEARCH). Circulation 2005;111:1383-9.

11) Hong YJ, Jeong MH. New drug-eluting stents. Korean Circ J 2005;35:197-205.

12) Feuerstein GZ, Yue TL, Cheng HY, Ruffolo RR Jr. Myocardial protection by the novel vasodilating beta-blocker carvedilol:

potential relevance of antioxidant activity. J Hypertens Suppl 1993;11:S41-9.

13) Feuerstein GZ, Ruffolo RR Jr. Carvedilol, a novel vasodilating beta-blocker with the potential for cardiovascular organ prote- ction. Eur Heart J 1996;17:24-9.

14) Yue TL, Cheng HY, Lysko PG, et al. Carvedilol, a new vasod- ilator and beta adrenoceptor antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger. J Pharmacol Exp Ther 1992;263:92-8.

15) Ohlstein EH, Dougals SA, Sung CP, et al. Carvedilol. a card- iovascular drug prevents vascular smooth muscle cell proliferation, migration and neointimal formation following vascular injury.

Proc natl Acad Sci U S A 1993;90:6189-93.

16) Sung CP, Arleth AJ, Ohlstein EH. Carvedilol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation. J Cardiovasc Pharmacol 1993;

21:221-7.

17) Sung CP, Arleth AJ, Eichman C, Truneh A, Ohlstein EH. Car- vedilol, a multiple-action neurohumoral antagonist, inhibits mitogen-activated protein kinase and cell cycle progression in vascular smooth muscle cells. J Pharmacol Exp Ther 1997;283:

910-7.

18) Fattori R, Piva T. Drug-eluting stents in vascular intervention.

Lancet 2003;361:247-9.

19) Ruffolo RR Jr, Feuerstein GZ. Pharmacology of carvedilol: rat- ionale for use in hypertension, coronary artery disease and con- gestive heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 1997;11:247-56.

20) Kim W, Jeong MH, Cha KS, et al. The effect of the carvedilol- loaded BiodivYsio DD stent on the inhibition of the neointimal proliferation in a porcine coronary stent restenosis model. Korean J Med 2004;66:48-57.

21) Kim W, Jeong MH, Cha KS, et al. The effect of anti-oxidants (carvedilol and probucol) loaded stents in a porcine coronary restenosis model. Circ J 2005;69:101-6.

22) Abizaid A, Albertal M, Costa MA, et al. First human experience with the 17-beta-estradiol-eluting stent. J Am Coll Cardiol 2004;

43:1118-21.

23) Yue TL, Mckenna PJ, Lysko PG, et al. A metabolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant. Eur J Pharmacol 1994;251:237-43.

24) Kim W, Jeong MH, Cha KS, et al. The effect of the probucol- loaded BiodivYsio DD stent on the inhibition of the neointimal proliferation in a porcine coronary stent restenosis model. Korean Circ J 2003;33:1028-35.

25) Patel MK, Chan P, Betteridge LJ, Schachter M, Sever PS. Inhi- bition of human vascular smooth muscle cell proliferation by the novel multiple-action antihypertensive agent carvedilol. J Cardiovasc Phamacol 1995;25:652-7.

26) Farb A, Heller PF, Shroff S, et al. Pathological analysis of local delivery of paclitaxel via a polymer-coated stent. Circulation 2001;104:473-9.

27) Liistro F, Colombo A. Late acute thrombosis after paclitaxel eluting stent implantation. Heart 2001;86:262-4.

28) Kim W, Jeong MH, Hong YJ, et al. The long-term clinical results of a platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker(Abciximab:

ReoPro^®) coated stent in patients with acute myocardial infarction.

Korean Circ J 2004;34:1063-9.

29) Kim W, Jeong MH, Hong YJ, et al. The long-term clinical results of a platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker (Abc- iximab: ReoPro^®) coated stent in patient with coronary artery disease. Korean J Intern Med 2004;19:220-9.

30) Hong YJ, Jeong MH, Kim W, et al. Effect of abciximab-coated stent on in-stent intimal hyperplasia in human coronary arteries.

Am J Cardiol 2004;94:1050-4.