Vol. 9, No. 3, September, 2002
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＜접수일：2001년 10월 4일, 심사통과일：2002년 4월 9일＞
※통신저자：이 성 원
부산광역시 서구 동대신동 3가 1번지 동아대학교 의과대학 내과학교실
Tel：051) 240-5045, Fax：051) 242-5852, E-mail：[email protected]
류마티스 관절염에 동반된 만성 골수성 백혈병 1예
동아대학교 의과대학 내과학교실, 임상병리학교실*
정원택․윤진혁․문희건․김병희․유승훈 이창민․김경희*․권혁찬․이성원․정원태
= Abstract =
A Case of Chronic Myelogenous Leukemia Associated with Rheumatoid Arthritis
Won Tec Jung, M.D., Jin Hyuk Yun, M.D., Hee Kun Moon, M.D., Byung Hee Kim, M.D., Seung Hoon Ryu, M.D., Chang Min Lee, M.D.,
Kyeong Hee Kim, M.D.*, Hyuk Chan Kwon, M.D., Sung Won Lee, M.D., Won Tae Chung, M.D.
Departments of Internal Medicine and Clinical Pathology*, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea
Rheumatoid arthritis (RA) is though to be a collagen disease induced by auto-immune mech- anism of unknown etiology. Chronic myelogenous leukemia (CML) is a disease characterized by overproduction of cells of the granulocytic, especially the neutrophilic series and occasionally the monocytic series, leading to marked splenomegaly and very high white blood cell counts.
There's no consensus on the risk of leukemia in RA.
There are some reports ragarding the relationship between low dose of methotrexate (＜20 mg weekly) and the development of leukemia in RA. Although RA is a complex process, it can be considered initially as a stem cell disorder requiring treatment similar to that administered to transplant patient.
We experienced a case of CML associated with RA. A 60-year-old woman with RA was treated with low dose methotrexate (7.5 mg weekly), hydroxychloroquine (HCQ), non-steroidal anti- inflammatory drug (NSAID) and low dose steroid. This therapy was continued for 3 years. She was diagnosed CML after 3 years of therapy. CML was confirmed by bone marrow biopsy and the presence of the Philadelphia chromosome.
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서 론
류마티스 관절염은 지속적인 활액막염이 말단관절 에 대칭적으로 나타나는 원인 불명의 만성 전신성 염증질환으로 주로 관절염을 특징으로 하지만 다양 한 관절 외 증상을 동반할 수 있다. 이 중 류마티스 관절염에서 동반되는 악성종양 및 methotrexate (MTX) 를 포함한 항류마티스제제와 면역억제제의 사용과 관 련되어 발생하는 혈액종양에 대한 다양한 연구들1,2) 이 있다. 류마티스 관절염 환자에서 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 등 혈액종양의 발생 위험은 증가한다 는 보고2,3)와 관련이 없다는 상반된 보고4)가 있다.
또한 최근 일부에서 류마티스 관절염으로 저용량 MTX (7.5 mg/주)를 투여 받고 있는 환자에서 발생한 급성 골수성 백혈병을 보고5,6)하고 있지만 만성 골수 성 백혈병의 발생에 대한 보고는 그리 흔하지 않다.
저자들은 저용량 MTX와 항류마티스제제를 투여 하고 있는 류마티스 관절염 환자에서 발생한 만성 골수성 백혈병 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함 께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 정○개(여자 60세) 주 소: 혈액학적 소견 이상
현병력: 60세 여자 환자로 20년 전부터 다발성 관 절통과 조조강직이 있었으며, 간헐적으로 약국에서 약물을 구입하여 복용하던 중 증상의 호전이 없어 3 년 전 지역 병원을 방문하여 1시간 이상 지속되는 조조강직, 대칭성 관절염, 수지부 관절염, 혈청 류마 티스 인자 양성, 3개 이상의 관절부위의 관절염(양측 근위지관절, 양측 중수지관절, 양측 완관절 등), 양측 완관절의 미란성 변화를 동반한 방사선학적 변화 등 으로 류마티스 관절염으로 진단받고, 외래에서 MTX 7.5 mg 주 1회, 매일 HCQ 400 mg, triamcinolone 4 mg, 비스테로이드계 소염제 등으로 치료 후 조조강 직, 관절통 등의 증상 호전을 보여 외래 경과 관찰 중 정기 혈액 검사에서 우연히 백혈구 증가의 이상 소견이 관찰되어 정밀검사를 위해 입원하였다.
과거력: 특이 소견 없음.
가족력: 특이 소견 없음.
신체검사 소견: 혈압 120/80 mmHg, 체온 36.5oC, 맥박 80회/분, 호흡수 20회/분이었고 만성 병색을 보 였으나 의식은 명료하였다. 결막의 빈혈, 피부발진이 나 경부 임파절 종대는 없었다. 흉부 검사에서 특이 소견은 관찰되지 않았고, 간 및 비장은 만져지지 않 았으며 장음은 정상이었다. 입원 당시에는 사지관절 의 종창은 없었으나 양측 중수지 관절들에 경한 압 통이 관찰되었고 근위지 관절과 중수지 관절에 압통 은 관찰되지 않았으며 사지부종도 없었다.
검사 소견: 3년 전 류마티스 관절염 진단 당시의 혈액 검사에서 백혈구 7,000/μL, 혈색소 11.8 g/dL, 혈소판 531,000/μL이었고 적혈구 침강속도는 54 mm/
h (Westergren 법)이었다. 류마티스 인자는 70.4 IU/
mL (정상범위＜20)로 양성, 항핵항체는(1：80 ho- mogenous and nucleolar mixed pattern) 양성이었고, anti-Ro 항체, anti-La 항체, anti-RNP 항체, anti-Sm 항 체는 모두 음성이었다. 단순방사선 수부 촬영에서 골 미란이 관찰되었다(그림 1). 입원 당시 혈액 검 사에서 백혈구 31,000/μL, 혈색소 11.9 g/dL, 혈소판 1,553,000/μL 소견을 보였고 적혈구 침강속도는 38 mm/h (Westergren 법)이었다. 백혈구 알칼라인 포스 파타제(LAP) 점수는 0으로 감소되어 있었고, 필라델 피아 염색체는 양성 소견이었으며 골수조직 검사 소 견상 골수조혈세포가 증가하고, 과립구와 거핵구가 증가된 만성 골수성 백혈병의 만성기로 진단되었다 (그림 2).
Fig. 1. Both hands X-ray shows bony erosions on both wrists.
치료 및 경과: 만성 골수성 백혈병의 만성기로 interferon 치료와 hydroxyurea 병합 치료를 시행하였 으며 치료 후 혈액 검사에서 백혈구 8,200/μL, 혈색 소 9.6 g/dL, 혈소판 645,000/μL 소견을 보이고 비장 종대는 관찰되지 않고 있다. 관절통이나 조조강직 등의 류마티스 관절염 증상은 잘 조절되는 상태로 외래 추적 관찰 중이다.
고 찰
류마티스 관절염은 아직 정확한 원인이 밝혀지지 않은 전신성 자가 면역 질환으로 주로 만성적인 대 칭성 다발성 관절염을 특징으로 한다. 류마티스 관 절염의 관절외 증상 중 혈액학적 이상소견은 빈혈과 혈소판 증가 소견이 있고 이것은 질환의 활동성과 관련이 있다. 또한 류마티스 관절염의 약물요법으로 는 비스테로이드계 소염제, 스테로이드, 항류마티스 약물, 면역억제제 등이 있고 이들은 여러가지 혈액 학적 이상 소견을 나타낼 수 있다.
류마티스 관절염 환자에 있어서 혈액종양의 발생 에 대하여는 상반된 보고가 있다. Fries 등4)은 805명 의 류마티스 관절염 환자를 12년간 추적 관찰한 결 과 혈액종양의 발생이 일반인에 비해 의미 있는 증
가를 보이지 않는다고 보고하였지만, Hakulinen 등2) 은 213,911명의 많은 류마티스 관절염 환자를 대상 으로 조사한 결과 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 등 의 발생 위험이 일반인에 비해 통계학적으로 의미 있는 증가를 보이며 이는 류마티스 관절염 자체의 지속적인 면역자극과 항류마티스제제의 사용에 기인 한 것이라고 보고하였다.
류마티스 관절염의 치료에 폭넓게 사용되는 metho- trexate (MTX)는 엽산 유도체로서 dihydrofolate (FH2) 가 tetrahydrofolate (FH4)로 되는데 필수적인 dihydro- folate reductase와 결합하여 FH4의 생성을 억압함으 로써 세포의 정상적인 대사 과정이 저해되어 결국 DNA 및 RNA 합성의 억제 효과를 나타낸다. MTX 의 혈액학적 부작용으로는 백혈구 감소증이 가장 흔 하고 거대적아구성 빈혈, 혈소판 감소증, 범혈구 감 소증 등이 3% 정도에서 발생한다7). 최근 DMARD (disease-modifying antirheumatic drug)로써 저용량 MTX (20 mg 이하/주)는 복용하는 방법이 간편하고 수주 일 내에 치료 효과를 보이므로 류마티스 관절염의 치료제로 폭넓게 사용되나, 이와 관련된 혈액종양의 발생이 알려져 있다. Baecklund 등1)은 환자 대조군 연구에서 기전은 확실하지 않지만 류마티스 관절염 환자에서 혈액종양의 발생이 대조군에 비해 증가를 Fig. 2. Bone marrow aspiration smear shows a increased myeloid: erythroid ratio
and hypercellularity (Wright stain, ×400).
보이며, 이것은 MTX 등의 약제로 인한 것은 아니라 고 보고하였다. 반면 Ellman 등8)은 저용량 MTX를 투여받고 있는 류마티스 관절염 환자군에서 혈액종 양의 발생이 유의하게 증가하며 이것은 Ebstein-Barr virus와 류마티스 관절염의 지속적인 면역자극과의 관계로 인한 것으로 보고하였다.
만성 골수성 백혈병은 조혈 간세포(hematopoietic stem cell)에서 유래한 clone성 골수증식성 질환으로 만성기(chronic phase)로부터 가속기(acceleration phase), 아세포 발증기(blast crisis)로 진행한다. 또한 만성 골 수성 백혈병 환자의 95% 이상에서 9번과 22번 염색 체의 상호전좌인 Philadelphia 염색체, t (9;22) (q34.1;
q11.21)의 발현을 관찰할 수 있다.
Abe 등9)과, Martino 등10)은 류마티스 관절염에 동 반된 만성 골수성 백혈병에 대하여 보고하였고 정확 한 원인을 발견하지는 못하였지만, 만성 골수성 백 혈병 환자에서 류마티스 관절염에서 볼 수 있는 면 역학적 이상이 동반된다고 하였다. 또한 Cibere 등11) 은 862명의 류마티스 관절염 환자를 코호트 연구한 결과 백혈병 발생은 통계학적으로 의미 있게 증가하 며 이는 아마도 류마티스 관절염 그 자체에 동반되 는 지속적인 면역자극과 관련이 있을 것으로 주장하 였다. 한편 Berthelot 등12)은 류마티스 관절염이 골수 조혈모세포의 이상으로 발생하며 골수이식 후 증상 의 호전을 보인다고 보고하였고, Zyberk 등13)은 백혈 병에서 관찰되는 소견과 유사하게 류마티스 관절염 환자에서 T1 항원이 발현되는 비정상적인 B 세포들 (an abnormal subpopulation of B cells expressing the T1 antigen)의 증가가 관찰되고 이것이 자가 면역 질 환과 백혈병의 발생에 중요한 역할을 한다고 주장하 였다.
류마티스 관절염에서 혈액종양의 발생기전은 지속 적인 면역자극과 클론선택 및 CD5+ B세포의 악성 변환으로 생각하고 있고 여기에 MTX의 효과가 증 폭되는 것으로 생각되고 있으나 이 외에도 여러가지 Epstein-Barr virus의 잠복감염이나 종양원성인자(car- cinogen)의 직접적인 작용, 감염된 B 세포의 apopto- sis 감소 및 자연살해세포(natural killer cell)의 활성도 감소 등으로 생각하고 있다14).
본 증례의 경우 류마티스 관절염과 무관하게 만성 골수성 백혈병이 독립적으로 발생하였을 수도 있으
나 장기간의 류마티스 관절염의 병력과 조기에 MTX 를 투여한 병력이 있어 류마티스 관절염과 만성 골 수성 백혈병의 관계, 류마티스 관절염 환자에서 MTX 의 투여와 만성 골수성 백혈병 발생과의 관련성을 생각할 수 있다. MTX 외의 HCQ, steroid, NSAID 등 의 경우에는 백혈병의 발생과 관련이 있다는 문헌보 고는 아직 없다. 오히려 HCQ의 경우에는 이것의 말 초 T-림프구 세포 소멸작용이 백혈병 치료의 새로운 도구가 될 수 있다는 보고15)가 있다. 또한 본 증례 의 경우 류마티스 관절염으로 진단받고 약물요법 시 행 후 증상의 호전을 보이며 외래에서 경과 관찰 중 비장종대 등의 특별한 증상 없이 정기 혈액 검사 결 과 백혈구의 증가소견을 보여 골수조직 검사를 통해 만성 골수성 백혈병이 진단된 경우로 류마티스 관절 염 환자와 항류마티스 제제를 복용하고 있는 환자에 게서 정기혈액검사의 필요성을 보여주고 있다.
류마티스 관절염 자체로 인한 만성 골수성 백혈병 의 발생, 류마티스 관절염 환자에서 MTX의 사용과 만성 골수성 백혈병의 발생과의 연관성에 대한 확실 한 증거는 없지만 향후 이에 대한 더 많은 보고 및 연구가 필요하리라 생각한다.
요 약
저자들은 류마티스 관절염으로 진단받고 저용량 methotrexate, hydroxychloquine, steroid, 비스테로이드 성 소염제 등을 투여 받은 환자에서 발생한 만성 골 수성 백혈병 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
REFERENCES
1) Baecklund E, Ekbom A, Sparen P. Disease activity and risk of lymphoma in patient with rheumatoid arthritis. BMJ 1998;317:180-1.
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4) Fries JF, Bloch D, Spitz P, Mitchell DM. Cancer in rheumatoid arthritis: a prospective long-term study of mortality. Am J Med 1985;(suppl 1A)78:56-9.
5) Roubenoff R, Richard J, Karp JE. Remissin of rheu- matoid arthritis with the successful treatment of acute myelogenous leukemia with ara-c, daunorubicin, and m-AMSA. Arthritis Rheum 1987;30:1187-90.
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10) Martino R, Nomdedeu JF, Brunet S. Rheumatolog- ic manifestations of chronic myleomonocytic leu- kemia. Sangre 1993;38:493-6.
11) Cibere J, Sibley J, Hega M. Rheumatoid arthritis and the risk of malignancy. Arthritis Rheum 1997;40:
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12) Berthelot JM, Bataille R, Maugars Y, Prost A. Rheu- matoid arthrits as a bone marrow disorder. Semin Arthritis Rheum 1996;2:505-14.
13) Zyberk C, Maini RN. A rheumatoid arthritis B cell subset expresses a phenotype similar to that in chronic lymphocytic leukemia. Arthritis Rheum 1985;
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14) Georescu L, Quinn GC, Schwartzman S, Paget SA.
Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis:
Association with the disease state or methotrexate treatment. Semin Arthritis Rheum 1997;26:794-9.
15) Lagneaux L, Delfore A, Carlier S, Bernier M, Bron D. Hydroxychloroquine induces apoptosis in b-chr- onic lymphocytic leukemia cells via activation of CASPASE-3 and down-regulation of BCL-2. Exp Hematol 2000;28:1502-3.
