Vol. 9, No. 1, March, 2002
한국인 폐경 후 여성에서 골관절염과 비타민 D 수용체의 다형성과의 연관관계의 부족
대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 임상병리학교실*, 방사선학교실* *
임경진・김무곤・배종석・유길종・조유리・윤현대・김은영 윤원찬・김채기・송용호・김상경*・전창호*・김옥동* *・최정윤
─A b s t r a c t─
Lack of Association Between Osteoarthritis of the Knee and Gene Polymorphisms of VDR in Korean Postmenopausal Women
Gyung-Jin Lim, M.D., Moo-Gon Kim, M.D, Jong-Seok Bae, M.D,.
Kil-Jong Yu, M.D., You-Lee Cho, M.D., Hyundae Yoon, M.D., Eun Young Kim, M.D., Wern Chan Yoon, M.D., Chae-Gi Kim, M.D., Yong-Ho Song, M.D., Sang-Gyung Kim, M.D.*, Chang-Ho Jeon, M.D.*,
Ok-Dong Kim, M.D.**, Jung-Yoon Choe, M.D.
Department of Internal Medicine, Department of Clinical Pathology*, Department of Radiology**
Catholic University of Daegu, School of Medicine, Daegu, Korea
O b j e c t i v e : To determine whether polymorphisms of the Vitamin D receptor (VDR) gene, known to be associated with osteoporosis and/or osteoarthritis (OA) in Caucasians, might also relate to the risk of OA and osteoporosis in Korean postmenopausal women
M e t h o d s : A population of 130 postmenopausal women, including 76 healthy controls and 54 knee OA patients, were studied using anteroposterior radi- ographs of the knee, which were graded for OA according to the Kellgren classi- fication system. The VDR genotype was determined by using polymerase chain reaction and by digestion with the three restriction enzymes Taq I, Bsm I, and Apa I. Femoral neck bone mineral density (BMD) was assessed in all partici-
＜접수일 : 2001년 월 일, 심사통과일 : 2001년 월 일＞
※통신저자 : 최 정 윤
대구광역시 남구 대명 4동 3056-6 대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 053) 650-4037, Fax : 053) 629-8248, E-mail : [email protected]
서 론
골관절염은 빈도가 가장 높은 관절염으로 현재까 지 발병기전이 불분명하지만 여러 가지 다양한 원인 이 작용하여 병의 심한 정도와 증상이 나타나는 시 기가 환자마다 다른 만성질환이다. 연령외에도 성 별, 종족, 외상1 ), 직업2 ), 비만3 , 4 ), 호르몬5 , 6 ), 관절의 모양, 흡연7 ) 등의 여러 가지 원인이 골관절염의 발 생에 영향을 끼친다. 쌍둥이를 대상으로 한 연구에 서 일란성 쌍둥이들에서 이란성 쌍둥이들보다 골관 절염의 발생이 더 일치하여 나타나고8 , 9 ), 골다공증이 있는 여성의 딸에서 대조군보다 의미있게 골밀도가 감소하였다는 결과1 0 )는 골관절염과 골다공증의 발생 에 유전적 요소가 작용함을 시사한다.
낮은 골밀도는 골다공증의 특징적인 소견이며1 1 ), 골관절염에서는 골밀도가 대조군보다 증가하고 골다 공증으로 인한 골절에 보호작용을 하는 것으로 알려
져 있다1 2 ). 백인에서는 비타민 D 수용체( V D R )의 다
형성( p o l y m o r p h i s m )이 골밀도와 관계가 있고1 3 , 1 4 ), Keen 등1 5 )은 V D R의 Taq I 다형성이 조기 슬골관 절염과 연관성이 있다고 보고하였다.
국내에도 VDR 유전자 다형성과 골밀도 또는 골 다공증과의 관계에 대한 연구들이 있으나1 6 , 1 7 ), 저자
들은 한국인 폐경 후 여성들에서 VDR 유전자형과 골관절염 및 골다공증과의 연관성에 대해서 함께 알 아보고자 본 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
대구 가톨릭 대학병원 류마티스 내과에 내원 치료 중인 5 4명의 여성 골관절염 환자와 건강한 여성 7 6 명을 대상으로 하였다. 골관절염 환자들은 임상소 견, 방사선학적 소견 및 일반혈액소견을 참작하였 다. 대조군과 골관절염군의 평균 연령은 5 6 . 7세와 6 0 . 9세 이었으며, 폐경후 기간은 각각 8.2, 10.3년, 체질량지수( B M I )는 각각 25.0, 26.6kg/m2이었고, 대퇴골 경부 골밀도는 Z - s c o r e가 －0 . 8 6 8±0 . 8 0 6과
－0 . 5 2 1±0 . 9 8 2이었다. 이 변수들은 대조군과 골관 절염군사이에 통계적인 유의한 차이가 없었다(표 1). 각 군에서 갑상선기능항진증, 부갑상선 질환, 당뇨병, 종양, 간경변증, 신부전, 뇌하수체 및 부신 질환등의 골대사에 영향을 미칠 수 있는 질환을 가 지거나, 호르몬 투여요법 등 기타 골대사에 영향을 줄 수 있는 약물을 복용하고 있는 환자는 대상에서 제외되었다.
pants by dual energy X-ray absorptiometry .
R e s u l t s : VDR genotype frequency distributions in Koreans were much differ- ent from Caucasian’s both in the OA group and the control group. Especially,
“t t”, “B B” and “A A” genotype were very rare, prominently differentiating from Caucasians. But within Koreans, no significant differences in VDR genotype frequencies were observed between OA cases and controls. VDR genotype was not significantly associated with the radiographic grades of OA. And there were no significant relationships of VDR genotype with BMD scores in each group.
C o n c l u s i o n : In Korean postmenoposal women, the VDR gene polymorphisms do not significantly contribute to an increased prevalence of knee OA or to dif- ferences in BMD. VDR genotype analysis would not be helpful for assessing the risk of knee OA in Koreans because : (1) there is no correlation of VDR geno- types with the radiographic severity of OA ; and (2) there is a more skewed dis- tribution of VDR genotypes in Korean population compared to the Caucasian’s .
Key Words : Osteoarthritis, Vitamin D receptor, Polymorphism
2. 연구 방법
D N A는 말초혈액의 백혈구에서 추출하였으며 VDR 유전자형의 분석은 polymerase chain reac- tion (PCR)증폭과 제한분절길이다형성( R e s t r i c t i o n Fragment Length Polymorphism; RFLP)에 의 해 이루어졌다. VDR 유전자는 GeneAmp PCR system 2400 (Perkin Elmer Co., USA)을 이용하 여 증폭시켰으며 VDR 유전자 중 제한효소 Bsm I (Promega, USA)에 대한 R F L P를 분석하기 위해서 forward primer로는 5′- C A A C A A A G A C- T A C A A G - T A C C G C G T C A G T G A - 3′를 사용하였으 며 reverse primer로는 5′- A A C C A G C G G G A A - G A G G T C A A G G G - 3′를 사용하였다. Apa I (Pro- mega, USA) 및 Taq I (Promega) 등 두가지의 제 한효소에 대한 R F L P를 분석하기 위한 p r i m e r로는 5′- C A G A G C A T G - G A C A G G G A G C A A G - 3′과 5′- G C A A C T C C T C A T G G C T G A G G T C T C - 3′를 이용 하였다. 각 검체에 대해 두 가지의 primer 쌍을 이용 해 P C R을 2회 시행했으며, Bsm I에 대한 R F L P를 분석하기 위해 P C R반응의 조건은 9 4℃에서 5분간 predenaturation 시킨 후, denaturation 94℃, 30 초, annealing 64℃, 30초, polymerization 72℃, 1분으로 30 cycle을 시행하였고, 72℃에서 1 0분간
postextension 시켰다. Apa I과 Taq I에 대한 P C R 반응의 조건은 Bsm I에서의 조건과 같았으나 annealing 온도만 6 0℃로 달랐다. 증폭된 PCR 산물 은 제한효소인 Bsm I, Apa I, 그리고 Taq I에 의해 절단되었다. 유전자형의 판별은 2% agarose gel에서 DNA 크기표식자와 함께 전기영동한 후 e t h i d i u m b r o m i d e로 염색하여 UV 광선하에서 띠를 관찰하고 p o l a r o i d로 사진을 촬영하여 확인하였다. 제한효소에 의한 절단부위(restriction site)가 존재하여 절단된 경우에는 Bsm I, Apa I, Taq I 각각에 대하여 b , a, t라고 명명하였으며 절단부위가 없는 경우에는 각 각 B, A, T라고 명명하였다. 이 결과 V D R의 R F L P의 빈도는 Bsm I이 BB(800bp), Bb(800bp, 650bp, 150bp), bb(650bp, 150bp)(그림 1 A ) , Apa I이 AA(740bp), Aa(740bp, 520bp, 220bp), aa(520bp, 220bp)(그림 1B), Taq I이 T T ( 4 9 5 b p , 245bp), Tt(495 bp, 290bp, 245bp, 205bp), tt(290bp, 245bp, 205bp)(그림 1C) 등의 형태로 관 찰되었다. Bsm I과 Taq I에 대한 유전자형의 분석은 연구 대상인원 모두에서 조사되었으나, Apa I에 대한 유전자형의 분석은 대조군에서 5 0명, 골관절염군에서 는 4 8명만이 조사되었다.
골관절염 환자들의 VDR 유전자형에 따른 방사선 학적 중증도를 비교하기 위해서 체중부하 상태의 슬
Fig. 1-A. Restriction fragment length polymorphism of Bsm I restriction enzyme (bb; 150 and 650 bp, Bb; 150, 650 and 800 bp, BB; 800 bp).
Fig. 1-B . Restriction fragment length polymorphism of Apa I restriction enzyme (AA; 740 bp, Aa; 220, 520 and 740 bp, aa; 220 and 520 bp). C . Restriction fragment length polymorphism with Taq I restriction enzyme (tt; 205, 245 and 290 bp, Tt; 205, 245, 290 and 495 bp, TT; 245 and 495 bp).
A B C
관절을 X - r a y촬영하였고, 사진은 두 명의 골근육계 방사선과 전문의에 의해 각 환자의 신원에 대한 정 보없이 판독되었다. Kellgren and Lawrence c l a s s i f i c a t i o n에 따라 2점부터 4점까지를 골관절염 이 있는 것으로, 0점과 1점을 골관절염이 없는 것으 로 정의하였다.
골관절염 환자들의 VDR 유전자형에 따른 골밀도 의 차이를 비교하기 위해서 dual X-ray absorp- t i o m e t r y로 골관절염의 방사선학적 중등도와 대퇴 골 경부의 골밀도를 측정하였다. VDR 유전자형과 의 연관성 검사를 위해서 골관절염의 방사선학적 중 등도 조사가 Bsm I과 Taq I에 대해서는 대상인원 모두에서 시행했고 Apa I에서는 VDR 유전자형의 분석이 이루어진 9 8명만을 대상으로 조사되었다.
3 통계분석
통계학적 분석을 위해 w i n d o w용 SPSS version 9.0 프로그램을 이용했으며, 골관절염군과 대조군의 VDR 유전자형의 분포 비교 및 유전자형에 따른 방 사선학적 중등도의 상관관계는 chi-square test를 이용하였고, VDR 유전자형과 골밀도와의 상관관계 는 t-test, ANOVA test를 이용하여 검정하였다.
P 값이 0.05 이하인 경우를 통계적으로 유의한 것으 로 판정하였다.
결 과
한국인 정상대조군에서 Taq I, Bsm I, Apa I 으 로 측정한 VDR 유전자형의 결과는 대조군 7 6명, 골관절염군 5 4명에서 얻어졌다. 다른 VDR 유전자 형군 사이에 의미있는 기저변수(표 1) 의 차이는 없 었으며, 그 분포는 “T T”, “T t”, “t t”가 각각 8 9 % , 11%, 0%로 나타났으며 “B B”, “B b”, “b b”, 가 각 각 0%, 12%, 88%로 나타났고, “A A”, “A a”,
“a a”는 각각 4%, 24%, 72%로 나타났다(표 2). 골 관절염 환자군에서 VDR 유전자형의 분포도 정상군 과 유사한 분포가 나타났다.
한국인 내에서 Taq I으로 측정한 건강 대조군과 골 관절염군 사이의 VDR 유전자형 분포의 비교에서는 두 군간에 통계학적으로 유의성이 없었다( p = 0 . 4 4 1 ) . Bsm I으로 측정한 대조군과 골관절염군 사이의 비교 에서는 대조군에서 나타나지 않는 BB 유전자형이 골 관절염군의 4 %에서 관찰되었으나, 두 군간에 통계학 적 유의성은 없었다(p=0.179). Apa I으로 측정한 결 과는 Taq I과 Bsm I으로 측정한 결과보다 유전자형 의 분포가 덜 편중된 양상을 보였으나 마찬가지로 통 계학적 유의성이 없었다( p = 0 . 1 6 4 ) .
골관절염의 방사선학적 중등도와 VDR 유전자형 사이의 연관성 검사에서도 두 변수간에는 통계적으 Table 1. Comparison of demographic and bone mineral density (BMD) characteristics in the control
group and knee osteoarthritis group
V a r i a b l e Control group OA group p - v a l u e
N u m b e r 7 6 5 4
Age, years 5 6 . 7±4 . 6 6 0 . 9±6 . 4 0 . 1 7 3
p o s t m e n o p a u s e , y e a r s 8 . 2±3 . 4 1 0 . 3±4 . 2 0 . 1 2 9
Body mass index, kg/m2 2 5 . 0±3 . 4 2 6 . 6±3 . 4 0 . 6 7 3
Femoral neck BMD, Z-score －0 . 8 6 8±0 . 8 0 6 －0 . 5 2 1±0 . 9 8 2 0 . 1 7 1
C o n t r o l s OA patients T T 6 8 ( 8 9 % ) 4 6 ( 8 5 % ) T t 8 ( 1 1 % ) 7 ( 1 3 % ) t t 0 ( 0 % ) 1 ( 2 % )
C o n t r o l s OA patients B B 0 ( 0 % ) 2 ( 4 % ) B b 9 ( 1 2 % ) 4 ( 7 % ) b b 6 7 ( 8 8 % ) 4 8 ( 8 9 % )
C o n t r o l s OA patients A A 2 ( 4 % ) 5 ( 1 0 % ) A a 1 2 ( 2 4 % ) 1 9 ( 4 0 % ) a a 3 6 ( 7 2 % ) 2 4 ( 5 0 % ) Table 2. Vitamin D receptor genotype frequencies between control group and osteoarthritis (OA) group
within Koreans
로 의미있는 연관성이 없었다(표 3 ) .
골관절염 환자군내에서 “T T”와 “T t” 군들의 골밀 도의 평균치는 유의한 차이가 없었다(p=0.624). 또 한 Bsm I과 Apa I에 의해 결정된 VDR 유전자형 의 경우에서도 각 아형사이에 골밀도의 차이가 없었 다(표 4 ) .
고 찰
폐경 후 골다공증은 여성호르몬의 결핍에 의해 젊 고 건강한 성인 여성과 비교하여 골량이 현저하게 감소되어 사소한 외상에도 골절이 쉽게 발생하는 대 사성 골질환이다. 골관절염은 가장 흔한 관절질환으 로 다양한 원인에 의해 관절을 구성하는 여러가지 성분중에서 연골과 주위골에 퇴행변화가 나타나서 생기는 질환으로, 주로 체중을 많이 받는 관절, 즉 슬관절, 고관절 등에 심한 통증과 운동장애를 나타 내며 장기간 지속될 경우에는 관절의 변형까지 초래 하게 된다.
비타민 D는 뼈, 장관, 신장 및 부갑상선에 생리적 작용을 해서 칼슘과 인대사를 조절한다. 비타민 D의 낮은 혈청 농도가 슬골관절염의 진행과 상관관계가 있 음이 알려져 있으며1 8 ) 비타민 D가 관절연골에서 p r o - t e o g l y c a n의 합성을 자극한다는 실험결과1 9 )는 비타민 D가 그 수용체를 통해 관절연골 대사에 직접적으로 작용함을 시사한다. 비타민 D 수용체 유전자 다형성 이 골밀도를 예측하는데 이용될 수 있으며1 3 ), “T T”,
“a a”, “b b” 유전자형에서 “t t”, “A A”, “B B” 유전자형 보다 각각 대퇴골 골밀도가 높았다는 보고가 있다1 4 ). VDR 유전자 다형성과 골관절염과의 연관성에 관한 연구를 살펴보면, Keen 등1 5 )은 슬관절의 조기 골관절
Table 3. Vitamin D receptor (VDR) genotype frequencies according to the Kellgren and Lawrence grad- ing system for osteoarthritis†
VDR genotype Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 p - v a l u e * VDR (Taq I)
T T 5 0 1 8 2 0 2 1 5
T t 7 1 4 3 0 . 6 1 7
t t 1
VDR (Bsm I)
B B 2
B b 8 1 3 1 0 . 1 6 4
b b 4 9 1 8 2 0 2 3 5
VDR (Apa I)
A A 2 2 3
A a 9 3 8 9 2 0 . 4 0 7
a a 2 1 1 5 1 2 1 0 2
†On the Kellgren and Lawrence scale, grade 0 represents no disease and grade 4 represents severe disease
* Chi-square test
Table 4. Relation between vitamin D receptor geno- type and bone mineral densities in OA patients group
VDR Genotype Neck, z-score p - v a l u e V D R ( T a q I )
T T －0 . 4 9 2 2±1 . 0
0 . 6 2 4 * T t －0 . 6 4 6 7±1 . 1
V D R ( B s m I )
B b －1 . 2 2 7 5±0 . 7
0 . 1 4 2 * b b －0 . 4 4 8 7±1 . 0
V D R ( A p a I )
A A －0 . 5 9 3 0±1 . 0
A a －0 . 6 3 8 8±0 . 9 0 . 6 9 0† a a －0 . 3 6 4 0±1 . 0
Data was expressed as mean±SD. Subjects with BB or tt type were excluded from the analysis because of small number of subjects, Neck; Femoral neck
* t- test, †ANOVA test
염과 VDR 유전자의 Taq I 다형성간에 유의한 상관 관계가 있다고 하였고, Aerssen 등2 0 )은 폐경기 여성 을 대상으로 한 연구에서 고관절의 골관절염과 V D R , Type I, II procollagen (COL1A1,COL2A1)의 유 전자의 다형성사이에는 유의한 상관관계가 없다고 보 고하였다. 이와는 대조로 가족을 대상으로 한 연구에 서 C O L 2 A 1에서의 변이가 골관절염의 발생에 관계가 있다는 결과도 있다2 1 - 2 3 ). VDR 유전자형이 골돌기의 형성을 조절하는데 작용해서 슬관절의 방사선학적 골 관절염 유발에 상관관계가 있다는 보고가 있고2 4 ), Bsm I 으로 측정한 VDR 유전자의 다형성 연구에서
“B B”와 비교해 “b b” 유전자형에서 의미있게 골밀도가 높았고 인종간에 VDR 유전자형의 차이가 있다는 보 고도 있다2 5 ).
본 연구의 골관절염과 VDR 다형성간의 상관관계가 부족하다는 내용은 최근 Keen 등1 5 )이 보고한 슬관절 의 조기 골관절염이 VDR 유전자의 Taq I Polymor- p h i s m과 유의한 상관관계가 있다는 내용과 크게 다른 양상을 보여주었다. Restriction enzyme Taq I으로 측정한 VDR 유전자형의 분포에서 대조군은 “T T”,
“T t”, “t t”가 각각 89%, 11%, 0%로서 백인의 3 6 % , 46%, 18%와 비교할 때 “T T”가 뚜렷이 많이 나타나 고 “t t”가 거의 나타나지 않았다. Bsm I으로 측정한 VDR 유전자형의 분포에서도 백인과 비교하여 “B B”
가 거의 보이지 않고 “b b”가 뚜렷이 많이 나타나는 특 징을 보였다. 골관절염 환자군에서 Taq I으로 측정한 VDR 유전자형의 분포에서도 정상군에서와 마찬가지 로 백인과 비교하여 한국인에서 상대적으로 많은
“T T” 유전자형과 뚜렷이 적은 “t t” 유전자형의 분포를 보였다. Bsm I으로 측정한 VDR 유전자형의 골관절 염군에서의 분포에서도 백인과 뚜렷이 구분되는 특징 으로 “b b”로 편중된 분포를 나타내었다.
한국인내에서 대조군과 골관절염군 사이에 Taq I으 로 측정한 VDR 유전자형 분포의 비교에서 p값이 0 . 4 4 1로서 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없 었다. 이것은 백인을 대상으로 한 많은 연구에서 골관 절염 군에서는 “T T”와 “T t”의 빈도가 더 높게 측정되 어 T - a l l e l e이 증가하는 방향으로 의미있는 편중분포 가 있는 것으로 보고된 것과는 다른 결과를 보여주었 다. 이와 달리 동양인을 대상으로 한 연구를 보면 한 국인에서 Bsm I으로 측정한 VDR 유전자형과 골다공 증간에 상관관계가 부족하다는 보고가 있고1 7 ), 류마티
스 관절염환자와 대조군을 대상으로 한 연구에서 “t t”,
“B B” 유전자형이 백인과 비교해서 빈도가 낮은 결과 가 나왔다2 6 ). 일본인을 대상으로 한 연구2 7 )에서는 B s m I으로 측정결과 “b b”, “B b”, “B B” 유전자형의 비율이 각각 79.6%, 19.3%, 1.1%로 백인과 의미있는 차이 가 있었고, “B b” 유전자형에서 “b b” 유전자형보다 골 밀도의 소실의 속도가 빨랐다는 결과가 있다. 또 일본 인 골관절염 환자에서 Taq I, Bsm I, Apa I, 세가지 로 VDR 유전자형을 분석한 결과 골관절염과 V D R 유전자형간에 의미있는 상관관계가 없었다2 8 ). 중국인 에서는 “b, A, T” allele 이 각각 95%, 75%, 95%로 높은 빈도를 보였으며, 폐경 후 여성에서 “b b”, “a a”
유전자형이 대퇴골 경부에서 골밀도가 더 낮은 것으로
나타났다2 9 ). 이같은 결과는 VDR 유전자형이 인종과
국가에 따라 차이가 있음을 시사한다.
결론적으로 한국인 폐경후 여성들에서 V D R의 다 형성의 분포는 대조군과 골관절염군사이에 차이가 없었다. 그리고 VDR 유전자형은 골관절염의 방사 선학적 중증도 및 골밀도와도 상관관계가 없었다.
본 연구는 한국인 여성을 대상으로 했으므로 남성, 다른 인종, 지리적 여건에 따라 같이 적용되지는 못 할 것이다. 또 환자군의 수가 적다는 제한점이 있다.
더 많은 수의 환자와 대조군을 대상으로 하는 연구 와 함께 다른 제한효소에 의한 VDR 유전자형의 분 석이나 다른 유전자의 골관절염과의 연관성 등에 대 한 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.
결 론
이 연구를 통해서 한국인의 폐경후 여성들에서 V D R의 다형성이 골관절염의 발생위험이나 골밀도 의 변화와 통계학적으로 유의한 연관성이 없음을 확 인하였다.
VDR 유전자형의 분석이 골관절염의 위험인자를 추측하는데 도움이 되지않는 이유로서, 골관절염의 방사선학적 중등도와 VDR 유전자형이 유의한 연관 성이 없기 때문이기도 하며 또한 한국인에서는 서양 인들보다도 더 편중된 유전자 분포를 나타내기 때문 인 것으로 생각된다.
R E F E R E N C E S
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