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책임저자：김범규, 서울시 동작구 흑석동 224-1 140-757, 중앙대학교병원 외과 Tel: 02-6299-1556, 1545, Fax:02-824-7869 E-mail: [email protected]
접수일：2008년 2월 1일, 게재승인일：2008년 5월 13일
결장직장암에서 Nuclear Factor-κB p65와 Nuclear Factor-κB p50 단백 발현과 임상병리학 인자와의 연관성
중앙대학교 의과대학 외과학교실, 1병리학교실, 2성균관대학교 의과대학 마산삼성병원 외과학교실
강기창ㆍ김범규ㆍ박준석ㆍ최유신ㆍ차성재ㆍ박성준ㆍ장인택ㆍ박성일ㆍ이태진1ㆍ최영철2
Correlation between the Expression of Nuclear Factor-κB p65 Protein with the Expression of Nuclear Factor-κB p50 Protein and
the Clinicopathologic Factors in Colorectal Cancer
Gi Chang Kang, M.D., Beom Gyu Kim, M.D., Jun Suk Park, M.D., Yu Sin Choi, M.D., Sung Jae Cha, M.D., Sung Jun Park, M.D., In Taik Chang, M.D., Sung il Park, M.D.,
Tae Jin Lee, M.D.1, Young Cheol Choi, M.D.2
Departments of Surgery and 1Pathology, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul,
2Department of Surgery, Masan Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Masan, Korea
Purpose: Nuclear Factor-κB p65 (NF-κB p65) and nuclear Factor-κB1 p50 (NF-κB p65) have been shown to play roles in cell proliferation, apoptosis, cytokine production and oncogenesis. This study was designed to investigate the expressions of NF-κB p65 and NF-κB p50 proteins in premalignant lesions and colorectal adenocarcinoma.
Methods: Paraffin sections of 20 normal mucosa specimens, 20 low grade tubular adenoma specimens, 20 high grade tubular adenoma specimens and 64 adenocarcinoma specimens were analyzed immunohistochemically for the expressions of NF-κB p65 and NF-κB p50 proteins.
Results: The expressions of NF-κB p65 and NF-κB p50 proteins were significantly higher in the adenocarcinoma tissue compared with that in the normal mucosa, the low grade tubular adenoma and the high grade tubular adenoma tissues. The frequency of a NF-κB p50 expression was higher in the poorly differentiated histologic grade specimens, in the presence of nodal metastasis and in the high stage specimens. There were significant correlations between the NF-κB p65 and NF-κB p50 proteins.
Conclusion: The expressions of NF-κB p65 and NF-κB p50 proteins may play a role in the pathogenesis of colorectal carcinoma. (J Korean Surg Soc 2008;75:84-89)
Key Words: NF-κB p65, NF-κB p50, Colorectal cancer 중심 단어: NF-κB p65, NF-κB p50, 결장직장암
서 론
결장직장암은 미국에서 종양으로 인한 사망원인의 두 번 째를 차지하여 매년 5만 명이 대장직장암으로 사망한다.(1) 우리나라에서도 대장직장암은 인구 10만 명당 12.8명이 매 년 사망하며 이는 암으로 인한 사망 중 4번째를 차지하며,
지난 10년간 증가추세를 보이고 있다.(2) 대장직장암은 외 과적 치료와 더불어 방사선 치료와 화학적 요법의 사용이 점차 늘어나고 있다. 그러나 불행하게도 많은 대장직장암 이 화학 요법에 초기 치료 과정 도중에 내성이 발생한다.(1) 따라서 치료에 대한 반응을 예측할 수 있는 생물학적 표지 자와 화학적 요법에 저항하는 분자생물학적 기전의 이해가 중요한 연구과제로 대두되었으며 예후를 정확하게 판정할 수 있는 예후인자가 필요한 상태이다.
Nuclear factor-κB (NF-κB)는 면역과 염증에 관여하는 많은 유전자들을 조절하는 인자이며 세포자멸사를 억제하 는 것으로 알려져 있다.(3) 대부분의 화학요법 약제들이 세 포자멸사를 유도하여 종양 세포를 사멸시키고, 화학요법에 대한 저항은 세포자멸사 기전을 통하여 발생한다고 알려져 있기 때문에 종양에서 NF-κB에 대한 연구가 활발히 이루 어지고 있다.(1)
NF-κB군에는 NF-κB1 (p50), NF-κB2 (p52), Rel 단백인 RelA (p65), RelB, c-Rel 등이 있다. 자극을 받지 않은 상태에 서 NF-κB 단백은 세포질에 들어 있으며 IκB라고 불리는 특이적 억제 단백과 복합체를 이루고 있다.(4) 세포의 자극 으로 인하여 인산화와 IκB의 분해가 발생하여 핵 안으로 NF-κB의 전이가 발생하고 표적 유전자의 발현이 유발된 다. 난소암,(5) 폐암,(6) 유방암,(7) 갑상선암,(8) 흑색종,(9) 방광암(10) 등의 인간 종양 세포 주에서 NF-κB의 활성화 가 보고되었다.
NF-κB p65가 대장직장암의 발생과정에서 중요한 역할 을 한다고 보고된 바 있고(1,3) 현재 많은 연구가 진행되고 있지만, NF-κB p65과 NF-κB p50을 파라핀포매 조직에서 염색하여 임상-병리학적 인자들과 비교분석한 문헌은 거의 없다. 이에 본 연구에서는 대장직장암의 발생 단계와 진행 에 있어서 NF-κB p65와 NF-κB p50 단백 발현을 관찰하고 임상병리학적 인자들과의 연관성을 관찰해 보고자 한다.
방 법
1) 재료
2003년 6월부터 2005년 6월까지 중앙대학교 의료원에서 병리학적으로 결장직장암으로 진단되어 외과적으로 수술 한 환자 중 조직보관 상태가 양호한 64예와 저등급과 고등 급의 이형성이 동반된 결장직장 용종 각각 20예의 파라핀 포매 조직을 이용하였다.
2) 방법
(1) 임상 기록 검토와 병리조직학적 검색: 환자의 임상기 록을 토대로 성별, 연령을 조사하고 환자의 유리 슬라이드 를 재검색하여 조직학적인 분화도를 정하며 AJCC (American Joint Committee on Cancer)의 Cancer Staging Manual (6th Edition, 2002)에 따라 병기를 조사하였다.
(2) 면역조직화학 염색: 파라핀 포매조직을 두께 4∼5μm 으로 절편으로 박절하고 xylene으로 5분간 3회 탈파라핀시 키고 90%, 75%, 50% 에탄올에 각각 2분씩 처리하여 함수시 켰다. 조직 절편에 있는 내인성 과산화효소의 활성을 억제 하기 위해 0.3% hydrogen peroxide-methanol에 10분간 처리 후 증류수로 세척하고, 절편을 50 mM Tris 완충용액(TBS, pH 7.5)으로 수세한 다음 비특이적 항원을 제거하기 위해 30분간 염소혈청과 반응시키고 여분의 용액을 제거하였다.
일차항체로 NF-κB p65 (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)와 NF-κB p50 (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) 단일 항체를 1：50으로 희석하여 실 온에서 2시간 동안 반응시키고, TBS로 5분간 3회 수세한 다음 biotin이 부착된 이차항체(Zymed, South San Francisco, CA, USA)를 1：300으로 희석하여 작용시키고 통상적인 avidin-biotin complex 법으로 20분간 반응시켰다. 발색제는 3-amino-9-ethyl carbazole (AEC)를 사용하였고 Mayer's hem- atoxylin으로 대조 염색하여 glycerol gelatin으로 봉입한 후 광학현미경으로 관찰하였다. 염색결과의 판정은 세포질에 갈색으로 염색되는 세포의 수가 10% 이상이면 양성으로 판 정하였다(Fig. 1, 2).
3) 통계학적 분석
NF-κB p50과 NF-κB p65단백 발현과 각종 임상병리학 적 인자들과의 상관성을 Window용 SPSS (version 8.0) 통계 프로그램을 이용하여 Pearson Chi-square test와 correlation test를 실시하여, P값이 0.05 이하일 때를 통계학적으로 유 의성이 있는 것으로 인정하였다.
결 과
1) 임상 소견
대상환자 중 대장암으로 외과적 수술을 받은 환자 64명 의 연령분포는 27세에서 78세로 평균 62.1세였고 62세 미만
Fig. 2. Immunohistochemical staining for NF-κB p50. (A) normal mucosa; no positive cells, (B) low grade tubular adenoma; occasionally positive cells, (C) high grade tubular adenoma; occasionally positive cells, (D) adenocarcinoma; diffusely strong positive cells (×200).
Fig. 1. Immunohistochemical staining for NF-κB p65. (A) normal mucosa; no positive cells, (B) low grade tubular adenoma; a few positive cells, (C) high grade tubular adenoma; occasionally positive cells, (D) adenocarcinoma; diffusely strong positive cells (×200).
Table 2. Expressions of NF-κB p65 and NF-κB p50 in tran- sition from normal mucosa to adenocarcinoma
NF-κB p65* NF-κB p50*
(n) ( ) (＋) ( )(%) (＋)(%)
Normal mucosa 20 18 (90.0) 2 (10.0) 16 (80.0) 4 (20.0) Adenoma, LG† 20 14 (70.0) 6 (30.0) 15 (75.0) 5 (25.0) Adenoma, HG‡ 20 11 (55.0) 9 (45.0) 11 (55.0) 9 (45.0) Adenocarcinoma 64 25 (39.1) 39 (60.9) 14 (21.9) 50 (78.1)
*P-value=0.0001; †LG = low grade; ‡HG = high grade.
Table 1. Correlation between expressions of NF-κB p65 with NF- κB p50 and clinicopathologic factors in colorectal cancer
NF-κB p65 NF-κB p50
(n)* ( )(%) (+)(%) ( )(%) (+)(%) Age
＜62 30 14 (46.7) 16 (53.3) 7 (23.3) 23 (76.7) ≥62 34 11 (32.4) 23 (67.6) 7 (20.6) 27 (79.4)
(P-value) NS† NS†
Sex
Male 37 13 (35.1) 24 (64.9) 9 (24.3) 28 (75.7) Female 27 12 (44.4) 15 (55.6) 5 (18.5) 22 (81.5)
(P-value) NS† NS†
Differentiation
Well 13 9 (69.2) 4 (30.8) 6 (46.1) 7 (53.9) Moderate 46 13 (28.3) 33 (71.7) 8 (17.4) 38 (82.6) Poor 5 3 (60.0) 2 (40.0) 0 (0) 5 (100)
(P-value) NS† 0.040
Tumor emboli
Negative 35 14 (40.0) 21 (60.0) 10 (28.6) 25 (71.4) Positive 29 11 (37.9) 18 (62.1) 4 (13.8) 25 (86.2)
(P-value) NS† NS†
T-stage
T2 5 4 (80.0) 1 (20.0) 3 (60.0) 2 (40.0) T3 55 19 (34.5) 36 (65.5) 10 (18.2) 45 (81.8) T4 4 2 (50.0) 2 (50.0) 1 (33.3) 3 (66.7)
(P-value) NS† NS†
Nodal Metastasis
( ) 26 11 (42.3) 15 (57.7) 9 (34.6) 17 (65.4) (＋) 38 14 (36.8) 24 (63.2) 5 (13.2) 33 (86.8)
(P-value) NS† 0.041
Stage
I 4 3 (75.0) 1 (25.0) 2 (50.0) 2 (50.0) II 22 8 (36.4) 14 (63.6) 7 (31.8) 15 (68.2) III 38 14 (42.4) 24 (63.2) 5 (13.2) 33 (86.8)
(P-value) NS† 0.028
n*= number, NS† = not significant
이 30예(46.8%), 62세 이상이 34예(53.2%)였다. 성별은 남자 가 37예, 여자가 27예였다. WHO 기준에 의한 조직학적 분 화도는 고분화도가 13예(20.3%), 중증도 분화도가 46예 (71.9%), 저분화도가 5예(7.8%)였고, AJCC의 TNM 분류법 을 이용하여 종양병기, 림프절 전이, 병기를 조사하였을 때, T1은 없었으며, T2는 5예(7.8%), T3는 55예(85.9%), T4는 4 예(6.3%)였다. 림프절 전이가 없는 경우가 26예(40.6%), 림 프절 전이가 있는 경우가 38예(59.4%)이고, 병기 I이 4예 (6.3%), 병기 II가 22(34.3%)예, 병기 III가 38예(59.4%)였다.
타 장기로의 전이가 확인된 예가 포함도어 있지 않아서 병기 IV의 예는 없었다(Table 1).
2) NF-κB p65
NF-κB p65은 정상 점막의 10.0%에서 발현이 관찰되었 고, 저등급의 선종에서는 30.0%, 고등급의 선종에서는 45.0%, 선암종에서는 60.9%에서 발현이 관찰되어 통계학적 으로 유의하게 정상 점막에서 선암종으로 진행하면서 발현 빈도가 증가하였다(P=0.0001).
총 64예의 선암종에 대하여 병리학적 인자들과 NF-κB p65 단백발현을 비교분석하였을 때 분화도에 따른 분석에 서는 고분화도에서 30.8%, 중등도 분화도에서 71.7%, 저분 화도에서 40.0%의 발현 빈도를 나타내면서 통계학적인 유 의성이 없었으며, 종양 색전, 종양 병기, 림프절 전이, 병기 와도 연관성이 관찰되지 않았다(Table 1, 2).
3) NF-κB p50
NF-κB p50은 정상 점막의 20.0%에서 발현이 관찰되었 고, 저등급의 선종에서는 25.0%, 고등급의 선종에서는 45.0%, 선암종에서는 78.1%에서 발현이 관찰되어 통계학적으로 유의하게 정상 점막에서 선암종으로 진행하면서 발현 빈도 가 증가하였다(P=0.0001).
총 64예의 선암종에서 조직학적 분화도에 따른 분석에서 는 고분화도에서 53.9%, 중등도 분화도에서 82.6%, 저분화 도에서 100%의 발현 빈도를 나타내 통계학적인 유의성이 있었다(P=0.040). 종양 색전과 종양 병기에 따른 연관성은 관찰되지 않았지만, 림프절 전이가 없는 군에서는 65.4%, 전이가 있는 군에서는 86.8%에서 NF-κB p50 단백 발현이 관찰되어 통계학적인 유의성이 있었으며(P=0.042), 병기에 따른 분석에서도 병기가 I에서 III으로 증가할수록 NF-κB p50 단백 발현은 50.0%, 68.2%, 86.8%로 증가하며 통계학적 인 유의성이 있었다(P=0.029)(Table 1, 2).
Table 3. Correlation between expressions of NF-κB p65, NF-κB p50
NF-κB p50
( )(%) (+)(%)
40 64
NF-κB p65 29 (58.0) 21 (42.0)
11 (20.4) 43 (79.6)
P=0.0001.
4) NF-κB p65와 NF-κB p50 단백 발현의 연관성
총 104예의 전암성 병변과 선암종에서 NF-κB p65 단백 발현이 음성인 경우에 NF-κB p50 단백 발현도 음성인 경 우는 58.0%, NF-κB p65 단백 발현이 양성인 경우에 NF-κ B p50 단백 발현도 양성인 경우는 79.6%로 통계학적인 유 의성이 있었다(Table 3).
고 찰
종양의 발생과 진행은 충분한 성장을 촉진하는 신호와 성장 억제 신호의 감소, 세포자멸사의 억제, 증식성, 조직 침습, 전이, 신생혈관 생성 등이 관여하여 이루어지는 복합 적인 과정이라고 할 수 있으며 이러한 모든 과정에 염증과 NF-κB가 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.(11) 감염과 염증 및 괴사 산물에 의하여 NF-κB가 활성화 되고 이로 인하여 세포 주기 유전자들과 세포자멸사 억제 인자들 및 침윤에 관여하는 단백들이 활성화 된다고 한다.(11) Rel/NF-κB는 세포 성장, 분화, 세포자멸사의 조절, 시토 카인 생성, 종양화에 관여하는 많은 유전자들을 조절하는 전사인자들의 군이다.(12) Rel/NF-κB군은 NF-κB1 (p50), NF-κB2 (p52), RelA (p65), RelB, c-Rel 등이 있다.(13) p50과 p52는 homo-와 heterodimer의 조합이 전부 가능한 형태로 RelA 단백과 상호 작용을 할 수 있다.
가장 일반적인 dimer는 RelA (p65)/NF-κB1 (p50) hetero- dimer이다. 자극을 받지 않은 상태에서 Rel/NF-κB단백은 세포질에 들어 있으며 IκB라고 불리는 특이적 억제 단백 과 복합체를 이루고 있다. 세포의 자극으로 인하여 인산화 와 IκB의 분해가 발생하고 핵 안으로 Rel/NF-κB의 전이 가 발생하고 표적 유전자의 발현이 유발되며 Rel/NF-κB를 활성화시키는 다양한 인자들의 발견되었다.(14) 이러한 경 로에 tumor necrosis factor (TNF)-α와 IL-1과 같은 시토카인
이 관여하는 면역 반응과 UV light와 ionizing radiation과 같 은 physical stress, hydrogen peroxide, butyl peroxide와 같은 oxidative stress가 작용한다.(15)
몇몇 연구자들에 의하여 Hodgkin/Reed Stenberg cell,(16) T-cell lymphoma Hut 78 cell,(17) multiple myeloma cell (18) 등과 같은 림프계 세포 주와 난소암, 폐암, 유방암, 갑상선 암, 흑색종, 방광암 등의 인간 종양 세포 주에서 NF-κB의 활성화가 보고되었다. Yu 등(19)에 의해 NF-κB p65가 Bcl-2와 Bcl-XL 유전자 발현을 증가시켜 세포자멸사를 억 제하며 대장직장암의 발생과정에서 중요한 역할을 한다고 보고된 바가 있으나, 현재까지 NF-κB에 대한 연구는 대부 분 세포 수준에서의 연구였으며 종양조직을 대상으로한 연 구는 드물다. 이에 본 연구에서는 대장직장암 조직에서 NF- κB/p65와 NF-κB/p50의 발현을 관찰하고 이들이 기존에 알려져 있는 임상병리학적 인자들과 연관성이 있는지를 알 아보고자 하였다.
본 연구에서 NF-κB p65 단백은 대장직장의 정상 점막 에, 저등급의 선종, 고등급의 선종, 선암종에서 각각 10.0%, 30.0%, 45.0%, 60.9%가 발현이 되었으며, NF-κB p50은 각 각 20%, 25.0%, 45.0%, 78.1%가 발현되어 NF-κB p65 단백 과 NF-κB p50 단백은 대장직장암의 발생과정에서 발현 빈 도가 증가함을 알 수 있었다.
현재 본 연구와 같이 NF-κB p65과 NF-κB p50 단백을 면역조직화학 염색하여 그들의 발현과 예후인자들과의 연 관성을 보고한 연구 논문은 없으며 2007년도 미국-캐나다 병리학회에서 Akyurek 등이 초록으로 발표한 것이 유일하 다. 이들의 연구에 의하면 NF-κB p65과 NF-κB p50 단백 은 본 연구 결과와 같이 정상 점막에서 선종을 거쳐 선암종 으로 발전할수록 발현이 증가하였고, NF-κB p50 단백 발 현은 혈관 침범, 림프절 전이, 간 전이, 병기 등과 연관성이 있는 나쁜 예후 인자로서의 가능성을 시사하였다. 본 연구 에서 NF-κB p65 단백 발현은 조직학적 분화도, 종양 색전, 종양 병기, 림프절 전이, 병기 등과 연관성이 관찰되지 않았 지만, NF-κB p50 단백 발현은 조직학적 분화도, 림프절 전 이, 병기와 연관성이 관찰되었다. 이러한 결과는 Akyurek 등의 연구와 유사한 결과라고 판단된다.
최근, Aranha 등(20)은 대장직장암의 발생과정에서 NF-κ B와 세포자멸사에 대한 연구를 발표하였는데 이들의 연구 에서 NF-κB의 발현과 세포자멸사는 선종에서 저분화도의 선암종으로 진행하면서 증가하는 양상을 보여 NF-κB가 대장직장암의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 판단된다
고 하였다.
NF-κB가 어떠한 경로는 거쳐서 종양의 형성에 관여하 는가에 대한 논의는 계속되고 있지만 NF-κB가 세포자멸 사를 억제하는 유전자를 활성화 시킨다는 것이 가장 중요 한 것으로 알려지고 있다.(21) 염증에 관계된 대장직장암과 간암에서 전암성 병변이나 종양의 진행에 있어서 NF-κB 의 활성화는 종양 감시체계에 의한 종양 세포의 사멸을 억 제하고 종양세포의 생존을 유지케 한다. 또한 NF-κB는 성 장인자와 혈관생성인자의 생성과 세포의 생존에 관여할 뿐 만 아니라 세포주기의 조절에도 직접 작용한다고 알려져 있다.(11)
NF-κB단백 발현과 그와 연관된 신호전달체계를 목표로 하는 약물의 개발이 대장암의 예방과 치료에서 중요한 사 항이라 생각한다.
최근 여러 가지의 IKK와 NF-κB inhibitors들이 개발되고 있는 것으로 알려져 있다.(22) 아직까지 암치료에 있어서 이러한 약물들이 적용되지는 않고 있으나 NF-κB의 암에 발달과 진행에 대한 역할에 대해 지속적인 관심과 연구가 되어진다면 이러한 약물의 적용과 임상실험에 대한 기회가 늘어날 수 있을 것이다.
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