대한내과학회지: 제 75 권 제 5 호 2008
특 집(Special Review) - Helicobacter pylori 감염에 있어서 논쟁점
위암 예방을 위한 Helicobacter pylori 의 치료
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
김 진 일
Helicobacter pylori eradication for the gastric cancer prevention
Jin Il Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea
It is well known that the Helicobacter pylori (H. pylori) infection is one of the major causes of gastric cancer development. It can be the remarkable point in cancer prevention strategies, if one-week antibiotic therapy for H. pylori prevents the gastric carcinogenesis. Since the WHO had classified H. pylori as the type I carcinogen for gastric cancer in 1994, academic efforts to investigate whether the treatment of H. pylori infection can prevent gastric carcinogenesis or not have made continuously, however, they have failed to make sufficient evidences despite 15 years of work. In gastric carcinogenesis, a variety of factors is involved. These include specific toxic factors of H. pylori. Subjects with specific genetic polymorphisms associated with gastric carcinogenesis are known to be at high risk for gastric cancer development and dietary environment such as high salt food and nitrogen compound also increase the risk of gastric cancer. H. pylori is involved in the transition from normal mucosa to chronic gastritis. Chronic atrophic gastritis can progress to intestinal metaplasia, dysplasia and finally to adenocarcinoma. And reversibility is lost after the progression to intestinal metaplasia and dysplasia. Therefore, H. pylori eradication dose not simply grantee the prevention of gastric carcinogenesis. We expect that the eradication of H. pylori before the stage of irreversible changes can do preventive effect. And further researches about virulent factors, genetic polymorphism, and other possible environmental conditions related to gastric carcinogenesis are crucial part in establishing preventive strategies for gastric cancer. (Korean J Med 75:503-507, 2008)
Key Words: Gastric cancer; Helicobacter pylori; Prevention
서 론
세계보건기구에서는 암 발생의 3분의 1은 예방이 가능하 고, 3분의 1은 조기 발견 및 조기 치료로 완치가 가능하며, 나머지 3분의 1도 적절히 치료하면 완화가 가능하다고 보고 하고 있다. H. pylori가 위암의 의미있는 원인 중 한 가지라 는 것은 잘 알려진 사실이다. 만일 1주간의 항생제 복용만으 로 H. pylori가 제균 되고 이로 인해 위암을 예방할 수 있다 면 이는 암 정복에 있어 경제적이며 획기적인 일일 것이다.
그러나 1994년 세계보건기구에서 H. pylori를 발암인자로 인 정한 후 15년 동안 많은 연구가 시행되어 왔음에도 불구하
고 H. pylori의 치료가 위암을 예방하는지에 대하여는 충분 한 자료가 없다. 또한 H. pylori에 감염된 사람 중 극히 일부 분에서만 위암이 발생하므로 위암 예방을 위하여 H. pylori 에 감염된 모든 사람들을 제균 치료 하여야 한다는 주장에 는 동의하기가 어렵다. 특히 아무 증상이 없는 건강인을 대 상으로 스크리닝을 하여 제균 치료하는 것이 학문적으로나 경제적으로 도움이 되는지에 대한 충분한 자료는 없다. 본 논고에서는 위암의 원인인 H. pylori에 대하여 현재까지 밝 혀진 내용을 중심으로 위암 예방을 위하여 H. pylori의 치료 가 도움이 되는지에 대하여 논의 하고자 한다.
－The Korean Journal of Medicine: Vol. 75, No. 5, 2008－
위 암
중앙암등록본부의 자료에 의하면 우리나라에서 위암은 남녀 모두 발생 순위 1위로 인구 10만 명당 남자 65.9명, 여 자 25.9명씩 발생하고 있다. 그러나 사망률은 2005년 인구 10만 명당 남자 29.0명, 여자 10.5명으로 사망 순위는 남자 3 위, 여자에서는 1위이다. 남자에서 사망률이 1위였으나, 1998년 폐암에 이어 2위가 되었고, 2002년 간암에 이어 3위 로 내려와 조기 검진 및 치료 기술의 발달로 사망률이 급속 이 감소하고 있다.
우리나라에서 위암의 특징은 몇 가지가 있다. 1990년대 후반까지 위암이 증가하다가 2000년 이후로는 차차 감소하 고 있는 추세이다. 진행성 위암은 감소하고 있으나 조기 위 암의 비율은 증가하고 있고 또 H. pylori와 관련된 위 전정 부나 체부의 위암은 감소하고 있으나 위 분문부 암의 비율 은 증가하고 있다. 그 이유는 내시경 기기의 발달과 국가에 서 시행하는 5대 암 건강진단사업에 의해 위암이 조기에 발 견되기 때문이며 H. pylori의 감염이 감소하고 있는 것도 한 가지 이유일 가능성이 있다.
H. pylori
H. pylori는 위 점막에 기생하는 그람 음성 간균으로 1983 년 Marshall과 Warren에 의해 처음 발견되었고, 전 인류의 절반 이상1), 우리나라의 경우에도 상부 위장관 증상이 없는 성인의 56.0%가 감염되어 있다2). H. pylori가 인체의 위점막 에서 처음 분리된 이후 만성위염 및 소화성 궤양의 주요 원 인으로 밝혀지고 1994년 세계보건기구에서 H. pylori를 위암 의 발암인자로 인정하였다. H. pylori에 대한 관심은 의료인 들뿐 아니라 일반인에서도 점차 높아지고 있으며 특히 2005 년 Marshall과 Warren이 H. pylori로 노벨의학상을 수상하면 서 이에 대한 관심은 더욱 가속화 되었다.
H. pylori의 감염률은 일반적으로 개발도상국에서 높고 선진국에서는 낮은 경향이 있으며 우리나라에서도 경제와 위생이 발전함에 따라 감염률이 감소하는 추세이다. 과거에 는 69.4%까지 감염되어 있었으나3) 현재는 56.0%로 감염률 이 감소하고 있다2). H. pylori의 유병률이 높은 지역과 위암 의 유병률이 높은 지역이 일치하고, 위암 환자의 가족에서 H. pylori의 감염률이 높다는 보고는 위암과 H. pylori의 연 계 가능성을 시사하고 있다4).
위암의 위험인자
위암과 H. pylori의 관계에서 아직 설명하지 못하고 있는 부분 중의 하나는 H. pylori에 감염되어 있는 사람 중 대부분 은 이상이 없고 극히 일부분에서만 위암이 발생한다는 것이 다. 그 이유를 설명하기 위해서 세 가지 관점에서 접근 하고 있다. 첫째는 H. pylori의 특정한 독성인자가 위암과 관련되 어 있고, 둘째는 H. pylori에 감염된 환자의 유전 요인, 그리 고 셋째로는 환경적인 요인을 생각 하고 있다.
첫째, H. pylori 중에는 위암을 일으키는 독성인자를 가지 고 있는 H. pylori가 따로 있으며 이와 같은 독성 인자로는 CagA, VacA, IceA, BabA, OipA 등이 있다. 즉 위암의 유병 률이 높은 한국이나 일본 등에 있는 H. pylori와 다른 나라 에 존재하는 H. pylori는 아형이 다르다는 것이다. 그러나 지 금까지의 연구 결과는 위암과 H. pylori의 유병률이 낮은 서 양에서는 CagA나 VacA 등의 아형이 위암과 관련이 있다는 연구 결과가 있으나 위암의 유병률이 높은 지역에서는 CagA나 VacA의 아형과 관련이 없어 아직은 결론을 내리지 못하고 있다. 다만 지역이나 인종에 따라 서로 다른 독성인 자 및 그 아형이 있고 이것이 특정 질환과 관련이 있는지를 연구하고 있다.
둘째, 유전적인 요인으로는 interkeukin-Iβ와 interleukim- 10, tumor necrosis factor-α와 같은 사이토카인이 위산 분비 를 저해하여 위암 발생의 빈도를 높인다는 유전자 다형성에 관한 주장이 제기 되었으나5), 이것 역시 위암의 빈도가 낮 은 지역에서만 한정되어 나타나는 현상으로 우리나라와 같 이 위암의 빈도가 높은 지역에서는 같은 연구 결과를 보이 고 있지 않아 아직 더 많은 연구 결과가 필요한 실정이다.
셋째, 환경적인 요인의 출발점은 위암의 발생률이 높은 일 본에 살던 사람들이 위암의 발생률이 낮은 하와이 지역으로 이민을 가서 식생활이 바뀌면 위암 발병률이 낮아진다는 것 이다6). 그러므로 유전적인 인자 보다는 환경적인 인자가 위 암 발생에 더욱 중요한 역할을 한다고 생각하고 있다. 그리 고 이와 같은 요인으로 염분과 질산염이 많이 포함된 음식을 생각하고 있다. 염분이 많은 음식은 위 점막을 지속적으로 손상시켜 발암물질의 작용을 쉽게 하고 또 만성 위축성 위염 의 직접적인 원인이 된다. 질산염은 위내에서 발암물질인 아 질산염으로 변화되며 또한 음식의 탄 부분이나 음식물 발효 시 생기는 아플라톡신도 위암을 일으킨다고 생각하고 있다.
그러나 이와 같은 연구 결과는 항상 일치하지 않으며 특히 같은 환경에서 같은 식이 습관을 가지고 있는 군에서도 일
－Jin Il Kim: Helicobacter pylori eradication for the gastric cancer prevention－
부분에서만 위암이 발생하는 점을 설명하지 못하고 있다. 위암과 H. pylori
만성 위염 및 소화성 궤양의 중요한 원인인 H. pylori가 1991년 처음으로 위암의 중요한 발병인자로 제기된 이후, 1994년에 여러 역학 연구를 토대로 위암과 관련이 있음이 받아들여지게 되었다7, 8). 중국에서 메타 분석을 통하여 H.
pylori와 위암과의 관련성을 규명하였고9), 일본에서도 1526 명을 7.8년 동안 추적 관찰한 결과 H. pylori에 감염된 군에 서는 2.9%인 36명에서 위암이 발생한 반면 H. pylori에 감염 되지 않은 군에서는 전혀 발생하지 않아 H. pylori가 위암 발생의 중요한 원인임을 밝혀내었다10). 최근 우리나라에서 도 9.4년간 장기 추적 관찰 연구에서 장상피화생이 있는 경 우(187.4명/10만 명) 위암이 발생할 확률이 장상피화생이 없 는 경우(17.2명/10만 명)보다 10.9배 높고11) 이와 같은 장상 피화생 및 위축성 위염의 가장 큰 원인이 H. pylori의 감염 으로 보고하고 있다12). 이와 같은 역학적인 연구를 토대로 1994년 세계보건기구의 IARC (The International Agency of Research on Cancer)에서는 H. pylori를 위암의 분명한 발암 물질(definite cause of human gastric cancer)라는 의미의 type I carcinogen으로 분류하였다.
역학적인 연구 이외에 Correa에 의하여 처음으로 H. pylori 에 의하여 위암이 발생하는 과정이 가설로 세워졌다13). 정상 점막이 H. pylori에 감염이 되면 숙주의 반응으로 감염된 위 에서 대부분 만성 염증반응이 유발되며 만성위염이 있는 사 람 중 일부에서 위축성위염 및 장상피화생을 거쳐 위암 전구 단계인 이형성을 경유해 위암으로 된다는 것이다. 그러므로 H. pylori는 위암 발생의 중요한 발암 인자로 위암 발생의 초 기 단계에 관여한다. 위암에는 미만형과 장형이 있으며, 이 와 같은 과정은 주로 장형 위암이 유발되는 것으로 추정되지 만, 최근에는 미만형 위암과의 관련성도 인정되고 있다14).
그 동안은 주로 역학적인 연구와 가설에 의하여 H. pylori 와 위암과의 관계를 설명해 왔으나 1998년 Watanabe에 의하 여 처음으로 동물 실험에 성공하였다15). 다람쥐 과에 속하는 mongolian gerbil 이라는 동물에 H. pylori 균만을 경구로 투 여하고 62주 간 관찰하였다. 26주 후 장상피화생이 관찰 되 었고 62주 후 37%에서 위암이 관찰되었으며 모두 장형의 분화도가 좋은 위 선암이었다. 그리하여 H. pylori에 의하여 장상피화생을 거쳐 위 선암이 발생한다는 가설을 증명하는 획기적인 사건이 되었고 인간에서도 H. pylori에 의하여 위암 이 발생 할 것이라고 생각하였다. 그러나 불행하게도 다른
연구자에 의하여 수차례 같은 연구가 시행되었으나 H. pylori 의 감염만으로는 위암 동물 모델을 만드는데 실패하였고, 질산염을 첨가하여야만 위암이 발생하였다.
위암에서 H. pylori의 치료
H. pylori가 위암의 중요한 발병인자라는 사실은 잘 알려 져 있으나 H. pylori를 치료함으로써 위암을 예방 할 수 있 는지에 관해서는 아직 정립되어 있지 않다. Correa의 가설에 서 이미 장상피화생으로 진행한 후에 H. pylori를 제균 치료 한다고 해서 위 점막에서는 H. pylori가 사라졌다고 하더라 도 APC 유전자 변이 telomere 감소 등 분자 생물학적으로 이미 암성 변화가 온 상태가 정상화 되는지에 대하여는 의 문이 남는다. 분자 생물학적으로 암성 변화가 온 후에도 제 균 치료가 도움이 된다는 주장도 있으나16) 여전히 증거는 불충분하다. 또한 Correa의 가설에서 어느 단계까지가 정상 점막으로의 가역적인 변화가 가능하고 어느 단계부터는 비 가역적인지에 대하여도 정립된 의견은 없다.
H. pylori를 치료함으로써 위암의 발생을 억제시키는 전 과정을 증명하지는 못하였지만 부분적으로 도움이 된다는 연구는 많이 있다. 위 선종은 위암의 전암성 병변인데, H.
pylori가 위암의 위험인자임에도 불구하고 위 선종의 발병에 영향을 미친다는 확실한 보고는 없으나, 위 선종이 위 선암 으로 진행하는데 H. pylori가 영향을 줄 수 있다는 연구는 있 다. Saito 등17)은 64명의 위 선종 환자를 대상으로 H. pylori 제균 군과 감염 군으로 나누어 추적 관찰한 결과, 2년 후에 감염 군에서만 위암이 4명에서 발생한 것을 보고하면서 H.
pylori 치료가 위 선종에서 위 선암으로 진행하는 것을 억제 할 것이라고 주장하였다. Uemura 등18)은 H. pylori 감염이 있 는 조기 위암 환자에서 내시경적 점막 절제술을 시행한 후 제균 치료를 하면 위암의 재발을 줄일 수 있다고 하였고, Take19) 등은 1,120명의 소화성 궤양 환자를 대상으로 제균 치 료가 성공적으로 이루어진 군에서 그렇지 않은 환자 군에 비 해 위암 발생이 적다는 전향적 연구를 발표하였다.
그러나 중국에서 1,630명을 대상으로 7.5년간 추적 관찰 을 하였는데 제균 치료를 받은 817명 중 7명에서 위암이 발 생하였고, 제균 치료를 받지 않은 813명 중 11명에서 위암 이 발생하여 차이가 없었다20). 그러나 위축성 변화, 장상피 화생, 이형성 등 위암에 대한 전구 병변이 있었던 환자에서 는 제균 치료가 위암의 발생에 영향을 미치지 않았으나 전 구 병변이 없었던 환자 중 제균 치료를 받은 군에서는 위암 이 발생하지 않았다. 그러므로 위암의 전구병변이 생기기
－대한내과학회지: 제 75 권 제 5 호 통권 제 579 호 2008－
전에 제균 치료를 하면 위암이 예방될 가능성이 있다.
위암 발생을 줄이기 위해서 H. pylori 제균 치료가 필요하 다는 주장이 있으나21) 아직 통일된 의견이 없이 국가마다 입장에 차이가 있다. 유럽 H. pylori 연구학회에서는 H.
pylori 감염자 중 암의 전구 병변이 있거나 위암의 과거력이 나 가족력이 있는 경우 또는 제균 치료를 원하는 경우에 제 균 치료 할 것을 합의 도출하였고22) 캐나다에서는 감염자 모두를 치료해야 한다고 합의 도출하였다23). 일본에서도 H.
pylori가 위암 발생의 중요한 원인이므로 위암 발생을 줄이 기 위해서 H. pylori의 치료가 필요하다고 하였고21), 특히 일 본 H. pylori 학회에서는 H. pylori 치료 지침에서 위암에 대 한 수술 또는 내시경적 점막 절제술을 시행한 후에 제균 치 료를 권장 하였다24). 그러나 이를 뒷받침하는 과학적 증거는 각각 level 3 (case reports, seriously flawed studies)와 class C (under evaluation)로 정의하고 있어, 아직 그 증거가 불충분 한 실정이다.
우리나라에서 H. pylori가 질병의 원인으로 규명되어 제 균 치료가 필요한 질환으로 합의가 이루어진 질환은 위십이 지장의 소화성궤양과 점막 및 점막하에 국한된 저도의 점막 연관성 림프종이다. 대한 H. pylori 및 상부위장관 연구학회 (이하 대한H. pylori학회)에서는 우리나라 기존의 제균 치료 지침에 조기 위암 치료 후 H. pylori 제균 치료를 포함 시킬 것을 강력히 권고하여 현재는 본인 부담으로 치료하고 있는 형편이다. 또한 위암의 가족이나 위암의 공포가 있는 사람 이 H. pylori 치료를 적극적으로 원할 때 치료 할 수 있도록 하는 방안을 추진하고 있으나 역시 근거는 불충분한 실정이 다25).
대한H. pylori학회에서는 H. pylori 제균의 초 치료로 프로 톤펌프 억제제, clarithromycin, amoxicillin 삼제 병합요법을 권유하고 있으며, clarithromycin 사용에 문제가 있는 경우에 는 프로톤펌프 억제제, amoxicillin, metronidazole 삼제 병합 요법을 권유하고 있다. 첫 단계치료에 실패한 경우에는 프 로톤펌프 억제제, bismuth, metronidazole, tetracycline의 사제 병합요법을 적합한 약제로 권유하고 있다. 재 치료에도 불 구하고 제균에 실패한 경우에는 삼차 약제로 levofloxacin 이 나 moxifloxacin 등의 fluoroquinolone 제제나 rifabutin 등을 선택하여 좋은 결과를 보고하고 있어 3차 요법으로의 가능 성은 있으나 아직은 연구 결과가 적어 결론을 내리기 힘들 며 다기관 연구를 통하여 검증이 될 때까지 항생제의 내성 에 노출되지 않도록 치료를 보류하고 있는 상태이다.
결 론
위암의 발생에는 복잡하고 다양한 인자가 관여하고 있다. H. pylori가 위암과 관련되어 있으나 모든 H. pylori가 아닌 그 중 특정한 독성 인자가 관련되어 있을 가능성이 있고, 아직은 밝혀지지 않았지만 위암 발생과 관련 있는 특정 유전자 다형 성을 가지고 있는 사람에게서만 위암이 발생할 가능성이 있 으며, 고염식이라든가 질산염과 같은 환경에 자주 노출 되어 있는 사람에게서 위암이 발생할 가능성이 있다.
또한 H. pylori가 위암의 원인이기는 하지만 감염된 사람 중 극히 일부분에서만 위암이 발생한다. 그러므로 증상이 없는 모든 사람을 대상으로 스크리닝 테스트를 하고 감염되 어 있는 모든 사람에게 제균 치료를 하는 것이 위암의 예방 에 분명한 도움이 된다는 연구 결과는 아직 없다. 더욱이 제 균 치료를 한 후에도 적지 않은 환자에서 위암이 발생한다.
그러나 역학 연구와 위암 진행 과정의 부분적인 연구 결과 에 의하면 H. pylori의 제균 치료가 위암으로의 진행을 멈추 게 한다는 증거는 많이 있다. 그러므로 H. pylori에 감염된 모든 사람이 아닌 조기 위암을 치료 받았거나, 위암의 전구 병변이 있거나, 또는 위암의 가족력이 있는 사람 등 적합한 대상 기준을 정하여 제균 치료하는 것은 위암 예방에 도움 이 될 것이다.
지금까지 밝혀진 바로는 H. pylori는 정상 점막이 위염으 로 진행하는 초기 단계에 관여하며 그 후 위축성위염을 지 나 장상피화생이나 이형성을 거쳐 위암이 되는 과정에는 영 향이 적을 것으로 생각한다. 일단 위암의 전구상태로 진행 하면 어느 단계까지인지는 모르나 비가역적인 변화가 생기 므로 원상으로 회복되지 않는다고 생각하고 있다.
그러므로 H. pylori를 제균 치료 한다고 위암이 예방된다고 단정 할 수는 없으나 적어도 위암의 전구 단계에서는 제균 치 료를 하여도 가역적으로 돌아오지는 않을 수 있으므로 전구 병변은 물론 전구병변이 생기기 전에 제균 치료를 하여야 효 과가 있을 것이다. 그 외에도 독성인자나 위암과 관련된 유전 자 다형성에 대한 연구가 필요하고 위암을 유발시키는 환경 적인 요인을 찾아내는 것이 위암을 예방하는데 필요하다.
중심 단어: 위암; 헬리코박터 파이로리; 예방
REFERENCES
1) Parsonnet J. The incidnece of Helicobacter pylori infection.
Aliment Pharmacol Ther 9(Suppl. 2):45-51, 1995
－김진일: 위암 예방을 위한 H. pylori의 치료－
2) Yim JY, Kim N, Choi SH, Kim YS, Cho KR, Kim SS, Seo GS, Kim HU, Baik GH, Sin CS, Cho SH, Oh BH.
Seroprevalence of Helicobacter pylori in South Korea.
Helicobacter 12:333-340, 2007
3) Kim JH, Kim HY, Kim NY, Kim SW, Kim JG, Kim JJ, Roe IH, Seo JK, Sim JG, Ahn H, Yoon BC, Lee SW, Lee YC, Chung IS, Jung HY, Hong WS, Choi KW; Korea H. pylori Study Group, South Korea. Seroepidemiological study of Helicobacter pylori infection in asymptomatic people in South Korea. J Gastroenterol Hepatol 16:969-975, 2001
4) Chang YW, Han YS, Lee DK, Kim HJ, Lim HS, Moon JS, Dong SH, Kim BH, Lee JI, Chang R. Role of Helicobacter pylori infection among offspring or siblings of gastric cancer patients. Int J Cancer 101:469-474, 2002
5) Machado JC, Pharoah P, Sousa S, Carvalho R, Oliveira C, Figueiredo C, Amorim A, Seruca R, Caldas C, Carneiro F, Sobrinho-Simões M. Interleukin 1B and interleukin 1RN polymorphisms are associated with increased risk of gastric carcinoma. Gastroenterology 121:823-829, 2001
6) Kumagai T, Malaty HM, Graham DY, Hosogaya S, Misawa K, Furihata K, Ota H, Sei C, Tanaka E, Akamatsu T, Shimizu T, Kiyosawa K, Katsuyama T. Acquisition versus loss of Helicobacter pylori infection in Japan: results from an 8-year birth cohort study. J Infect Dis 178:717-721, 1998
7) Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Orentreich N, Sibley RK. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 325:1127-1131, 1991
8) Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, Kato I, Perez-Perez GI, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 325:1132-1136, 1991
9) Huang JQ, Sridhar S, Chen Y, Hunt RH. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology 114:1169-1179, 1998
10) Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, Taniyama K, Sasaki N, Schlemper RJ. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med. 345:784-789, 2001
11) Kim N, Park RY, Cho SI, Lim SH, Lee KH, Lee W, Kang HM, Lee HS, Jung HC, Song IS. Helicobacter pylori infection and development of gastric cancer in Korea: long-term follow-up. J Clin Gastroenterol 42:448-454, 2008
12) Kim N, Park YS, Cho SI, Lee HS, Choe G, Kim IW, Won YD, Park JH, Kim JS, Jung HC, Song IS. Prevalence and risk factors of atrophic gastritis and intestinal metaplasia in a Korean population without significant gastroduodenal disease.
Helicobacter 13:245-255, 2008
13) Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process-First American Cancer Society Award
Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 52:6735-6740, 1992
14) Komoto K, Haruma K, Kamada T, Tanaka S, Yoshihara M, Sumii K, Kajiyama G, Talley NJ. Helicobacter pylori infection and gastric neoplasia: correlations with histological gastritis and tumor histology. Am J Gastroenterol 92:1271-1276, 1998 15) Watanabe T, Tada M, Nagai H, Sasaki S, Nakao M.
Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in mongolian gerbils. Gastroenterology 115:642-648, 1998 16) Wright NA. Gastric carcinogenesis: when is the point of no
turn? In: Hunt RH, Tytgat GNJ, eds. Helicobacter pylori:
basis mechanisms to clinical cure. Boston, Mass: Kluwer Acadenic Publishers 325-335, 1998
17) Saito K, Arai K, Mori M, Kobayashi R, Ohki I. Effect of Helicobacter pylori eradication on malignant transformation of gastric adenoma. Gastrointest Endosc 52:27-32, 2000 18) Uemura N, Mukai T, Okamoto S, Yamaguchi S, Mashiba H,
Taniyama K, Sasaki N, Haruma K, Sumii K, Kajiyama G.
Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 6:639-642, 1997
19) Take S, Mizuno M, Ishiki K, Nagahara Y, Yoshida T, Yokota K, Oguma K, Okada H, Shiratori Y. The effect of eradicating helicobacter pylori on the development of gastric cancer in patients with peptic ulcer disease. Am J Gastroenterol 100:
1037-1042, 2005
20) Wong BC, Lam SK, Wong WM, Chen JS, Zheng TT, Feng RE, Lai KC, Hu WH, Yuen ST, Leung SY, Fong DY, Ho J, Ching CK, Chen JS; China Gastric Cancer Study Group.
Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China. JAMA 291:187-194, 2004
21) Fuccio L, Zagari RM, Minardi ME, Bazzoli F. Systematic review: Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer. Aliment Pharmacol Ther 25:133-141, 2007 22) Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, Bazzoli F, El-Omar
E, Graham D, Hunt R, Rokkas T, Vakil N, Kuipers EJ.
Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 56:772- 781, 2007
23) Hunt R, Thomson AB. Canadian Helicobacter pylori consensus conference. Canadian Association of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 12:31-41, 1998
24) Asaka M, Satoh K, Sugano K, Sugiyama T, Takahashi S, Fukuda Y, Ota H, Murakami K, Kimura K, Shimoyama T.
Guidelines in the management of Helicobacter pylori infection in Japan. Helicobacter 6:177-186, 2001
25) Korean H. pylori study group. Diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in Korea. Kor J Gastroenterol 32:275-289, 1998
