Abstract : Macrolide antibiotics including clarithromycin and erythromycin may potentiate the effects of calcium channel blockers (CCBs) by inhibiting cytochrome P450 isoenzyme 3A4.
However, this potential drug interaction is widely underestimated, and its clinical consequences have not been well characterized. This study explored the risk of hypotension and consequently identified risk factors associated with the simultaneous use of CCBs and macrolide antibiotics.
We conducted a case-crossover study involving inpatients between April 1, 2010 and March 31, 2011 at Asan Medical Center. The hypotension risks associated with the use of CCBs were evalu- ated by the pair-match analytic approach, comparing each patient's exposure to each macrolide antibiotic (erythromycin, clarithromycin or azithromycin) during a co-administered period (risk interval) and in the period preceding 30 days (control interval). 84 patients, who administered both medications over 3 days and had been received CCBs over 1 month before co-administration were incloded. They were divided into 2 groups according to the changes of the blood pressure
Macrolide계 항생제와 Calcium Channel Blocker 병용시 저혈압 위험성
�
서울아산병원 약제팀, 이화여자대학교 약학대학
aThe Risk of Hypotension Following the Co-Prescription of Macrolide Antibiotics and Calcium-Channel Blockers
Hyun Jung Lee, Ji Young Choi, Jae Yeon Kim, Young Cheon Song, Hye Seon Kwak
aDepartment of Pharmacy, Asan Medical Center 388-1, Pungnab-Dong, Songpa-gu, Seoul, 138-736, Korea College of Pharmacy, Ehwa Women's University, 11-1, Daehyun-dong, Seodaemun-gu, Seoul, 120-750, Korea
a회원학술보고
투고일자 2013. 1. 24; 심사완료일자 2013. 2. 14; 게재확정일자 2013. 2. 19
�교신저자 최지영 Tel:02-3010-5219 E-mail:[email protected]
Macrolide계 항생제(azithromycin, clary- thromycin, erythromycin)와 calcium channel blocker계 혈압강하제(CCB)는 처방빈도가 높은 약 이다. 현재 두 약물은 보건복지부 및 식품의약품안 전청에서 정한 병용금기 대상 약물은 아니지만 LexiComp사의 Lexi-Interact
TM 1)에 따르면 macrolide계 항생제 중 clarithromycin과 erythromycin은 CCB와 병용시 CCB의 체내 대사 를 저해하여 CCB의 혈중농도를 상승시킬 수 있는 잠재적 위험성이 큰 약물 조합이다. 외국의 한 연구
에서 CCB를 복용하는 66세 이상의 노인 중 저혈압 이나 쇼크로 병원에 입원한 7,100명의 환자를 대상 으로 macrolide계 항생제 병용 여부에 따른 저혈압 이나 쇼크의 위험성을 연구한 결과 저혈압이나 쇼크 의 위험성이 erythromycin 병용시 5.8배(Odds ratio[OR] 5.8, 95% Confidence interval[CI]
2.3-15.0), clarithromycin 병용시 3.7배(OR 3.7, 95% [CI] 2.3-6.1)로 통계적으로 유의하게 높 았지만 azithromycin 병용시(OR 1.5, 95% [CI]
0.8-2.8)는 통계적 연관성이 없는 것으로 나타났 values (Hypotension group n=24; Normal Blood Pressure group n=60). We compared the data between the 2 groups and found the risk factors of hypotension. Statistical analysis was per- formed using the PASW Statistics version 14.0 (SPSS). A p-value of <0.05 was considered statis- tically significant.
A total of 84 patients with a mean (± SD, Standard Deviation) age of 66.4 (±13.7) years were studied, of whom 58 (69.0%) were male. The mean duration of the co-administration was 6.9 days. Systolic and diastolic blood pressure was reduced by 12.31±16.73 mmHg and 7.34±10.51 mmHg during the co-administration period compared to those in the period preceding 1 month, respectively The incidence of hypotension defined by the International Classification of Diseases- 9 (ICD-9) was 28.6%. Although other risk factors (age, sex, type of CCBs, co-administration duration, etc.) were not statistically significant, erythromycin was the most strongly associated risk factor of hypotension (odds ratio [OR] 2.44, 95% confidence interval [CI] 1.15-5.18, p=0.04). A total of 9 patients were administered erythromycin in this study, and hypotension occurred in 55.6% of the patients.
The frequency of hypotension, as a result of concomitant CCB and macrolide administration, appears to be small, however, we should be concerned about the risk of adverse effects that may occur. Co-administration of macrolide antibiotics and CCBs was associated with a reduction of blood pressure, particularly erythromycin. The preferential use of azithromycin should be consid- ered when a macrolide antibiotic is required for patients already receiving a CCB. Clinicians should be aware of the potential interaction between these drugs, as well as the need for careful patient monitoring.
[Key words] Macrolide antibiotics, Calcium channel blocker, Hypotension, Drug interaction
다.
2)이는 clarythromycin과 erythromycin은 cytochrome(CYP) P450 3A4에 대해서 주된 억제 제(major inhibitor)로 작용하고(Table 1) CCB 중 많은 약물들이 CYP 3A4의 주된 기질(major sub- strate)로 작용하므로(Table 2) 두 계열의 약물 상 호작용으로 CCB의 혈중 농도가 상승하여 저혈압이 나 쇼크가 발생할 수 있는 위험성이 증가한 결과라 고 생각된다. 하지만 두 계열의 약물상호작용에 대 한 국내외 연구가 미비한 실정이므로 본 연구에서는 두 계열의 약물 병용시 실제 혈압 강하 정도를 알아 보고 저혈압 발생에 영향을 주는 위험인자들에 대해 알아보고자 하였다.
substrate CYP3A4 CYP2C9 CYP2D6 CYP2B6 CYP2E1 CYP1A2 inhibitor CYP3A4 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 CYP2D6 CYP2B6 CYP2E1 CYP1A2
약물
major minor minor - - -
moderate - weak
- weak
- - -
diltiazem
major minor - minor minor minor
moderate - weak
- weak
- - weak
verapamil
major - - - - -
weak - weak weak weak weak - moderate
amlodipine Table 2. Calcium channel blocker계 혈압강하제의 약물대사효소
- : no data, 참고문헌 : Drug Information Handbook, Lexi-comp, 19th edi. 2010-2011
Non-dihydropyridine계
major - - - - -
weak - weak moderate
weak - - -
felodipine
major minor minor - minor minor
strong moderate
strong - moderate
- - -
nicardipine
major - minor
- - -
weak - weak
-
- - moderate
nifedipine Dihydropyridine계
substrate CYP3A4 CYP2B6 inhibitor CYP1A2 CYP3A4
약물
minor -
- weak
azithromycin
major -
weak strong
clarithromycin
major minor
weak moderate
erythromycin Table 1. Macrolide계 항생제의 약물대사효소
- : no data, 참고문헌 : Drug Information Handbook, Lexi-comp, 19th edi. 2010-2011
Macrolide계 항생제
연구 방법 1. 대상환자
서울아산병원에 입원한 환자 중 2010년 4월부터 2011년 3월까지 1년 동안 본원에서 사용 중인 macrolide계 항생제(azithromycin, clary- thromycin, erythromycin)와 CYP 3A4의 주된 기질이 되는 calcium channel blocker(diltiazem, verapamil, amlodipine, felodipine, nicardip- ine, nifedipine)를 동시에 처방한 환자를 대상으로 입원기간과 입원 시점부터 2년 전의 전자의무기록지 (EMR) 기록을 포함하여 조사하였다.
조사기간 동안 두 계열의 약물을 3일 이상 병용한 환자를 대상환자로 선정하였으며, 병용 기간 동안 다 른 CYP 3A4 억제제나 inotropics를 투여한 환자는 제외하였다.
3)또 병용 전 1개월 미만으로 calcium channel blocker(CCB)를 사용한 환자는 CCB에 의 한 혈압감소 효과가 안정화되었다고 볼 수 없으며 혈 압감소가 macrolide계 항생제와의 상호작용에 의한 것인지 알 수 없어 제외하였다.
2. 연구설계 방법
Macrolide계 항생제와 CCB를 병용한 기간을 위
험기간(risk interval)으로 설정하고 위험기간의 1 개월 전을 대조기간(control interval)으로 설정하 여 case-crossover study(환자-교차연구)하였다.
4)Macrolide계 항생제 병용시 전신순환계에 도달한 후 CYP 효소 억제하여 약물상호작용을 발현하기까 지 일정 시간이 소요되므로 위험기간을 병용 3일 이 후로 정하였다.
5),6)환자 개인별로 보면 위험기간은 병용 3일째부터 병용 중단일까지로 정하였고 대조 기간은 병용 시작일 1개월 전부터 5일간의 기간으로 정하였다(Fig. 1).
이렇게 환자-교차연구를 통해 한 환자내에서 병용 을 하지 않은 대조기간과 두 약물을 병용한 위험기간 을 설정하여 두 기간 사이의 혈압 강하 정도를 비교 하였고 혈압 강하 정도에 따라 저혈압군과 정상 혈압 군으로 구분하였다.
3. 자료수집
서울아산병원 전자의무기록지를 통해 대상환자의 나이, 성별, 체중, 진료과, 병용한 macrolide계 항생 제와 CCB의 종류, 병용기간, 병용 전 CCB 사용일 수, 위험기간 및 대조기간 동안의 일일 수축기 혈압 값, 이완기 혈압값, 복용한 CCB 용량을 조사하였다.
Fig. 1 연구 설계방법 (Case-crossover study design)
4. 자료 분석기준
위험기간과 대조기간의 일일 수축기 혈압(daily Systolic Blood Pressure, SBP)와 일일 이완기 혈 압(daily Diastolic Blood Pressure, DBP) 측정값 을 모니터링하여 평가항목인 평균혈압(mean blood pressure, mBP), 수축기 평균혈압, 이완기 평균혈 압, 수축기 최저혈압, 이완기 최저혈압을 구하였다.
-수축기와 이완기 평균혈압 : 일일 혈압 측정치들 의 평균값
-수축기와 이완기 최저혈압 : 일일 최저혈압 측정 치들의 평균값
-평균혈압(mBP) : 심장 1회 박동기간의 매 순간 혈압의 평균값 (수축기 평균혈압과 이완기 평균혈 압으로 다음 수식에 따라 계산한 값)
mBP = (SBP+2 × DBP) 3
다음의 저혈압 분류 기준에 따라 저혈압군과 정상 혈압군으로 구분하였고,
7)혈압 강하에 영향을 줄 수 있는 위험인자들을 찾기 위해 다음의 인자들에 대해 비교해 보았다.
-저혈압군 분류 기준
7), 8): 위험기간의 수축기 평균혈 압과 이완기 평균혈압이 각각 90 mmHg, 60 mmHg
Fig. 2 연구대상 선정기준
이하인 경우 또는 대조기간에 비해 위험기간의 혈압 강하 정도가 수축기 최저혈압이 20 mmHg 와 이완기 최저혈압이 10 mmHg 동시에 감소한 경우
(SBP/DBP < 90/60 mmHg 또는 SBP 20 mmHg
↓ & DBP 10 mmHg ↓)
-두 군간 비교 인자들 : macrolide계 항생제의 종 류, CCB 계열 종류(nondihydropyridine계, dihydropyridine계), 병용기간, 병용 전 CCB 사 용일수, 성별, 체중 등
5. 통계분석
연속형 변수는 평균, 표준편차로 나타내었으며 정 규성 검정 후 paired t-test를 이용하여 분석하였 다. 범주형 변수는 비율(%)로 나타내었으며 Chi square test를 이용하여 유의성 여부를 검토하였다.
모든 분석 결과는 P값 0.05 이하일 때 통계학적으로 유의성이 있는 것으로 정의하였고, 자료 분석을 위해 통계 소프트웨어는 SPSS(ver. 14.0)를 사용하였다.
연구 결과
1. 대상환자의 기본 정보
연구기간 동안 두 계열의 약물이 동시에 처방이 난 741명의 입원환자 중 병용기간 2일 이하인 환자 542명, 다른 CYP 억제제나 inotropics를 투여한 환 자 19명, 병용 전 1개월 이하로 CCB를 사용한 환자 96명을 제외한 후 연구 기준을 만족하는 84명의 환 자를 대상으로 하였다(Fig. 2).
전체 환자의 평균 연령은 66.4세(범위 : 19~89세), 65세 이상인 고령자가 54명(64.3%)이었고 남성이 58명(69.0%)으로 여성에 비해 2배 이상 더 많았다.
평균 체중은 63.4 kg였고 체중이 60 kg 미만인 환 자보다는 60 kg 이상인 환자가 55명(65.5%)으로 더 많았다. 병용기간은 3~4일로 단기간 사용이 많았으 며, 두 약물을 병용하기 전 CCB를 100일 이상 복용 중인 환자는 62명(73.8%)으로 비교적 안정적인 혈 압을 유지하고 있었으며, 위험기간 동안 CCB 용량 이 변경된 환자는 없었다. 대상환자가 macrolide계 항생제를 처방받은 주 진료과는 호흡기내과 36명 (42.9%), 순환기내과 10명(11.9%), 소화기내과 8명 (9.5%) 순으로 나타났다(Table 3).
병용한 macrolide계 항생제와 CCB의 종류를 살 펴보면 macrolide계 항생제 중 azithromycin이 67.9%(57명)로 가장 많이 처방되었고, CCB의 경우 non-dihydropyridine계는 34.5%, dihydropyri- dine계 는 65.5%로 나 타 났 으 며 diltiazem 32.1%(27명), amlodipine 46.4%(39명)로 각각의
나이,년평균(범위)
<65
≥65 성별
남 여 체중,kg
평균
<60
≥60 병용기간,일
3-4
≥5
병용전 CCB 사용,일
<50 50-100
≥100 진료과(상위 3개과)
호흡기내과 순환기내과 소화기내과
항목
66.4(19-89) 30(36.7) 54(64.3)
58(69.0) 26(31.0)
63.4 29(34.5) 55(65.5)
54(64.3) 30(35.7)
8(9.5) 14(16.7) 62(73.8)
36(42.9) 10(11.9)
8(9.5)
환자수(N=84) (%)
Table 3. 환자기본정보
계열 중 가장 많이 동시에 처방되었다(Fig. 3).
2. 혈압강하 정도 비교
Macrolide계 항생제와 CCB의 병용 전∙후, 즉 대 조기간과 위험기간의 혈압 비교시 통계적으로 유의
한 혈압 강하가 나타났다. 대조기간에 비해 위험기간 에 평균혈압(mBP)은 3.80±10.72 mmHg (95%
[CI], 1.48-6.13, p=0.002), 수축기 평균혈압은 5.94±14.83 mmHg (95% [CI], 2.72-9.16, p<0.05), 이완기 평균혈압은 2.44±9.91 mmHg (95% [CI], 0.29-4.59, p=0.027), 수축기 최저혈압
Fig. 4 Macrolide계 항생제와 calcium channel blocker계 혈압강하제 병용시 혈압감소 Fig. 3 Macrolide계 항생제와 calcium channel blocker계 혈압강하제 사용빈도
혈압 감소정도 : 평균±표준편차로 표시, ap<0.001, bp<0.005, cp<0.05
은 12.31±16.73 mmHg (95% [CI], 8.68-15.94, p<0.05), 이완기 최저혈압은 7.34±10.51 mmHg (95% [CI], 5.06-9.63, p<0.05) 각각 감소하였다 (Fig. 4).
3. 저혈압 발생에 영향을 주는 위험인자 분석 위험기간과 대조기간의 혈압값에 따른 저혈압 기준
에 따라 저혈압군(24명)과 정상 혈압군(60명)으로 나누어서 환자 기본정보를 비교하였을 때 두 군간의 유의한 차이는 없었다(Table 4).
저혈압 발생에 영향을 주는 위험인자들을 두 군에 서 비교해 본 결과 macrolide계 항생제 중 eryth- romycin 병용시 azithromycin 병용시에 비해 저혈 압 발생 위험성이 2.44배 더 높았다 (OR 2.44, 95%[CI] 1.15-5.18, p=0.04). 통계적으로 유의하지
나이 (mean±SD*), 년 성별, 남성, 명수(%) 체중 (mean±SD), kg
Macrolide계 항생제 종류, 환자수(%) azithromycin
clarithromycin erythromycin
CCB 혈압강하제 종류, 환자수(%) Non-dihydropyridine
diltiazem verapamil Dihydropyridine
amlodipine felodipine nicardipine nifedipine 두 약제 병용일, mean±SD(range), 일수 병용 전 CCB 사용일, mean±SD(range), 일수 혈압변화(mmHg)
수축기 최저혈압 mean±SD median(range) 이완기 최저혈압
mean±SD median(range)
항목
66.4±13.7 58(69.0) 63.4±11.1
57(67.9) 18(21.4) 9(10.7)
29(34.5) 27(32.1) 2(2.4) 55(65.5) 39(46.4) 1(1.2) 3(3.6) 12(14.3) 6.9±9.8 (3-62) 188.3±126.9
(33-474)
12.31±16.73 13.4(-16~66)
7.34±10.51 5.8(-11.5~33.7)
전체 환자 (N=84)
63.7±16.7 16(66.7) 62.3±10.5
13(54.2) 6(25.0) 5(20.8)
9(37.5) 7(29.2) 2(8.3) 15(62.5) 10(41.7) 0(0) 1(4.2) 4(16.7) 7.9±12.1
(3-62) 196.3±125.9
(33-465)
30.49±13.85 28.0(8.8~66.0)
16.58±8.32 15.7(2.0~33.7)
저혈압군 (N=24)
66.4±13.7 42(70.0) 63.3±11.8
44(73.3) 12(20.0) 4(6.7)
20(33.3) 20(33.3) 0(0) 40(66.7) 29(48.3) 1(1.7) 2(3.3) 8(13.3) 6.4±8.8
(3-50) 185.1±128.2
(33-474)
5.04±11.43 5.3(-16~26.5)
3.65±8.94 3.5(-11.5~26.8)
정상혈압군 (N=60)
0.443 0.765 0.720
0.091 0.619 0.059
0.717 0.712 0.079 0.717 0.580 1.000 1.000 0.735 0.535
0.718
<0.001
<0.001
p 값 Table 4. 저혈압군과 정상혈압군 환자 정보 및 혈압감소
* SD : Standard Deviation
는 않았지만 clarithromycin 병용시 azithromycin 병용시보다 1.46배 저혈압 위험성이 더 높게 나타났 다(OR 1.46, 95%[CI] 0.65-3.28, p=0.371). 그 외 위험인자로서 dihydropyridine계 CCB 병용여부, 5 일 이상의 병용시, 병용 전 CCB 50일 이상 사용시, 65세 미만, 여성, 체중이 60 kg 미만인 경우 저혈압
위험성을 높이는 것으로 분석되었지만 통계적으로 유의하진 않았다(Table 5).
Macrolide계 항생제 종류에 따른 저혈압 발생 정 도를 세부적으로 살펴보면 erythromycin의 경우 총 84명의 환자 중 10.7%(9명)의 환자에게 투여되었 으며, 그 중 55.6%(5명)의 환자에게 저혈압이 발생 하였다. 그러나 azithromycin과 clarithromycin 은 각각 67.9%(57명), 21.4%(18명)의 환자에게 투여 되었으며, 약물이 투여된 환자의 22.8%(13명), 33.3%(6명)에서 저혈압이 발생하였다(Fig. 5).
고찰
Macrolide계 항생제와 calcium channel block- er(CCB)는 빈번하게 처방되는 약제임에도 불구하고 병용시 약물상호작용에 의한 혈압 강하 위험성에 대 한 국내외 연구 자료가 부족하다. 앞선 캐나다 온타 리오주의 환자를 대상으로 한 해외연구에서는 erythromycin을 CCB와 병용시 저혈압이나 쇼크의 위험성은 5.8배 유의하게 증가하는 것으로 보고한 것에 비해,
2)본 연구에서는 erythromycin을 CCB 와 병용시 저혈압 위험성이 2.44배 증가하는 것으로
Clarithromycin Erythromycin Dihydropyridine계 5일 이상
50일 이상 65세 이상 여자 60kg 미만 Macrolide계 항생제
Macrolide계 항생제 CCB�종류 병용기간
병용 전 CCB 사용일수 나이
성별 체중
Risk factor
1.46 2.44 1.13 1.80 2.42 0.71 1.11 1.32
OR
*0.65-3.28 1.15-5.18 0.60-2.11 0.93-3.50 0.38-15.63 0.46-1.10 0.56-2.21 0.72-2.40
95% CI
�0.371 0.040 0.717 0.084 0.290 0.084 0.765 0.384
P 값 Table 5. 혈압감소의 위험인자
*OR : odds ratio
�CI : confidence interval
�CCB : Calcium Channel Blocker
