Association between the Delirium Drug Scale and the Occurrence of Delirium in Hospitalized Older Patients

Original Article

노인 입원환자에서 Delirium Drug Scale과 섬망 발생의 연관성 분석

김건희

, 박가영

, 전수정

, 이정화

, 이은숙

, 김광일

, 김은경

분당서울대학교병원 약제부

, 분당서울대학교병원 노인병내과

, 서울대학교 약학대학

Association between the Delirium Drug Scale and the Occurrence of Delirium in Hospitalized Older Patients

Keonhee Kim

, Kayoung Park

, Sujeong Jeon

, Junghwa Lee

, Eunsook Lee

, Kwang-Il Kim

and Euni Lee

Department of Pharmacy, Seoul National University Bundang Hospital

82, Gumi-ro 173 Beon-gil, Bundang-gu, Seoungnam-si, Gyeonggi-do, 13620, Republic of Korea

Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital

82, Gumi-ro 173 Beon-gil, Bundang-gu, Seoungnam-si, Gyeonggi-do, 13620, Republic of Korea

College of Pharmacy & Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Seoul National University

1 Gwanak-ro, Gwanak-gu, Seoul, 08826, Republic of Korea

Background : Drugs are one of the major causes of delirium in elderly patients. As drug-as- sociated delirium is usually reversible, evaluating the drug burden is clinically important in terms of delirium prevention. The Delirium Drug Scale (DDS) is a quantification tool developed to assess the impact of drugs on delirium in elderly patients. This study aimed to investigate the association between the scores and the occurrence of delirium in Korean elderly hospitalized patients.

Methods : We retrospectively reviewed the electronic medical records of patients who were admitted to a tertiary university hospital from January to December 2017, and underwent Com-

†교신저자 김은경 Tel:02-740-8588 E-mail:eunilee@snu.ac.kr

prehensive Geriatric Assessment. Lists of medications taken by the patients at the time of admission were collected and the occurrence of delirium within two days after admission was identified. The DDS score of each patient was calculated based on the collected medication data. The relationship between DDS scores and delirium occurrence was analyzed using logistic regression.

Results : A total of 452 patients were included in the study. The mean age of the patients was 82.0 ± 7.2 years. Delirium was detected in 54 patients (11.9%) and 258 patients (57.1%) were exposed to one or more drugs known to be associated with delirium. The unadjusted odds ratio (OR) for the DDS score was 2.02 (95% confidence interval [CI]:1.66; 2.46). In the multivariable analysis, a history of delirium, polypharmacy, infection, dementia, and age were significantly associated with delirium. When the confounding variables were adjusted, DDS scores were as- sociated with the occurrence of delirium with an OR of 2.15 (95% CI: 1.69; 2.73).

Conclusion : DDS scores were associated with delirium occurrence among hospitalized older patients in Korea. The DDS can be considered an objective index when providing medication review services as part of a delirium prevention practice.

[Key words] Delirium, Geriatric, Drug-induced, Risk factors, Delirium Drug Scale

섬망이란 다른 기저 질환이나 신경인지장애로 설명 되지 않는 갑작스러운 인지능력 및 주의집중력의 저 하를 의미하며,

노인 입원환자에서의 발생률은 약 20% 내외로 알려졌다.

특히 노인 입원환자에서 섬 망의 발생은 환자의 삶의 질을 낮추는 것은 물론 기저 질환의 악화, 사망률의 증가, 입원 기간의 연장, 의 료비 지출의 상승 등 부정적인 결과를 초래할 수 있으

므로

섬망 위험 인자를 파악하고 발생 위험을 최

소화시키는 것이 무엇보다 우선되어야 할 임상 활동 으로 제안되었다.

섬망은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있으나

이 중 약물이 원인으로 작용한 경우는 전체 섬망 발생 의 10~39%를 차지하는 것으로 보고되었다.

특히 노인에서는 약물의 약력학적, 약동학적 변화가 발생하고 복합적인 기저 질환으로 인해 다약제를 복 용하는 경우가 많아 약물로 인한 섬망 발생 확률이 높 다.

또한, 약물은 섬망의 위험 요인 중에서도 쉽게 변경이 가능한 가역적인 요인에 해당하므로 섬망 예 방을 위해 사전에 복용 약물의 섬망 위험도를 평가하 고 조정하는 것이 중요하다. 대표적인 섬망 유발 약물

에는 항콜린성 약물, 마약성 진통제, 벤조디아제핀계 약물, 코르티코스테로이드 등이 알려져 있으며, 이와 같은 약물의 종류뿐만 아니라 각 약물의 용량과 총 사 용 개수 또한 섬망 발생에 영향을 미친다.

이러한 요인들을 종합적으로 고려하여, 노인 환자

의 섬망 발생에 대한 약물의 영향을 정량적으로 평가

하고자 고안된 것이 Delirium Drug Scale (DDS)

이다.

2016년 Nguyen이 발표한 DDS 도구는 체

계적 문헌 고찰과 전문가의 의견 합일을 거쳐 선정된

96개 섬망 위험 약물의 리스트를 포함하고 있으며,

각 약물마다 그들의 섬망 기여도에 따라 1 또는 2의

섬망 위험 점수를 배정하였다. 또한, 노인 기준 일일

용량을 함께 제시하여 용량을 감안한 DDS 점수를 산

출할 수 있도록 하였다.

즉 DDS 약물 리스트에 포

함된 약물을 많이 사용할수록, 섬망 기여도가 높은 약

물을 사용할수록, 그리고 사용한 일일 용량이 더 클수

록 DDS 점수가 높게 나타난다. 이후 발표된 후속 연

구에서는 캐나다의 한 대학병원 응급실에 입원한 노

인 환자의 DDS 점수와 실제 섬망 발생 사이에 유의

한 연관성이 있음을 확인하였다.

현재 분당서울대학교병원에서는 고령 환자의 전반 적인 건강 상태 평가를 위해 신체기능, 인지기능, 일 상생활능력, 약물 복용력, 우울, 영양상태 등을 확인 하는 노인포괄평가를 진행하고 있다. 이때 환자의 섬 망 위험도 평가를 위하여 한국형 입원노인섬망선별도 구(Nu-DESc)를 이용하고 있지만, 평가 항목이 초 기 섬망 증상을 확인하는 것에 가까워 실질적인 섬망 예방 목적으로 활용하기에는 어려움이 있다. 또한, 노인포괄평가의 항목 중 하나인 약물평가에서 기준으 로 삼고 있는 Beers criteria는 섬망 위험 약물을 정 성적으로 제시하고 있어 다약제 복용이 섬망 발생 위 험에 미치는 영향을 종합하여 판단하기 어렵다는 한 계가 있다. 따라서 본 연구에서는 원내 노인 입원환자 를 대상으로 DDS 점수와 입원 후 섬망 발생 간 연관 성을 확인하고, 그 결과를 바탕으로 국내 임상 현장에 서 DDS의 활용 가능성을 제시하고자 하였다.

연구방법

1. 연구대상

본 연구는 전자의무기록 검토를 통한 후향적 단면 연구로, 2017년 1월 1일부터 12월 31일까지 분당 서울대학교병원에 입원하여 노인포괄평가를 진행한 만 65세 이상의 노인 환자를 연구 대상으로 하였다.

다음에 해당하는 환자는 연구 대상에서 제외하였다.

1) 입원 48시간 이내에 퇴원 혹은 수술한 경우, 2) 중 환자실로부터 전동 되었거나 전동 간 경우, 3) 임종 단계이거나 완화의료를 위해 전동 또는 전원 된 경우, 4) 입원 당시 약물 복용력 파악이 불가능한 경우, 5) DDS 점수 산출이 불가능한 경우. 연구 기간 중 2회 이상 재입원한 환자의 경우 첫 입원만을 조사하였다.

본 연구는 분당서울대학교병원 생명윤리심의위원회 의 승인 아래에 진행되었으며, 후향적 연구로 연구 대 상자에 대한 동의서는 면제되었다. [IRB No. B- 1807/483-106]

2. 자료 수집

전자의무기록으로부터 연구 대상의 나이, 성별, 키, 몸무게 등 기저 인구학적 특성과, 입원 시 혈중

크레아티닌 농도, 한국형 일상생활활동(Korea Ac- tivities of Daily Living, K-ADL) 점수, 한국형 도구적 일상생활활동(Korea Instrumental Ac- tivities of Daily Living, K-IADL) 의존성, 간 이정신상태검사(Mini Mental State Examina- tion in the Korean version of the CERAD Assessment Packet, MMSE-KC) 점수, 간이 영양평가(Mini Nutritional Assessment, MNA) 점수, 총 복용 약물 수 등 섬망 발생과 관련한 임상적 특성을 수집하였다. 또한 섬망 발생에 영향을 미칠 수 있는 잠재적인 섬망의 선행 요인(고혈압, 당뇨, 치 매, 인지기능저하, 뇌졸중, 파킨슨병, 감염증, 만성 통증, 우울증, 불안 또는 불면, 골절, 청각장애, 시 각장애, 부동 상태, 섬망 과거력, 다약제 복용)에 대 한 정보를 수집하였다. 잠재적 섬망 선행 요인은 기존 에 알려진 여러 연구 결과를 토대로 선정하였다.

12),20)

해당 요인에 대한 판정은 의료진으로부터 작성

된 의무기록과 진단명을 바탕으로 하였다. 질병의 진 단은 현행 국내 진료 지침을 기준으로 이루어졌다.

입원 당시 복용 중인 약물은 노인포괄평가의 약물평 가 항목에 기록된 복용약물목록으로부터 확인하였 다. 복용약물목록은 노인포괄평가 전담 약사가 약의 실물이나 처방전을 확인하고 환자 및 보호자와 면담 을 수행한 뒤 현재 복용 중인 약물의 처방처, 처방 날 짜, 처방 일수, 약품명, 함량, 용량, 용법 등을 목록 의 형태로 기록한 것이다. 이로부터 입원 당시 복용 중인 약물의 성분명, 용량, 용법에 대한 구체적인 정 보를 수집하였으며, 국소 작용을 목적으로 하는 연고 제, 안약, 흡입제 등의 외용약과 필요 시 복용하는 약 물은 수집에서 제외하였다. 성분명은 영문으로, 용량 은 각 약물의 일일 복용량으로 환산하여 수집하였다.

약물의 계열 분류는 World Health Organiza-

tion (WHO)의 Anatomical Therapeutic Che-

mical Classification (ATC) 분류 체계를 기준으

로 분류하였으며, ATC 코드의 5번째 자릿수까지 일

치하는 경우 동일 약물군으로 분류하였다. 또한, 노

인 부적절 약물에 대한 가이드라인을 제시하는 2015

Beers criteria에서는 노인 환자에서 동시에 3개

이상의 중추신경계 작용 약물(항정신병제, 벤조디아

제핀계 약물, 비벤조디아제핀계 및 벤조디아제핀 수

용체 작용 수면제, 삼환계 항우울제, 선택적 세로토

닌 재흡수 억제제, 마약성 진통제)의 사용을 피할 것 을 권고하였으며,

이에 대한 분석을 위해 Beers criteria에서 제시한 계열에 따라 복용 약물을 별도 분류하였다.

3. DDS 점수 산출

DDS 점수는 환자별 복용약물목록을 기준으로 산출 하였으며, gross DDS 점수와 weighted DDS 점 수라는 2가지 방법으로 계산되었다(Fig. 1). Gross DDS 점수는 단순히 각 약물의 섬망 위험 점수를 합 산한 것이며, weighted DDS 점수는 약물의 섬망 위험 점수에 실제 사용량을 보정한 값을 모두 합산한 것이다. 본 연구에서는 앞서 Nguyen의 연구에서 설 정한 기준에 따라 gross DDS 점수가 1 이상 2 이하 인 경우, weighted DDS 점수가 0 초과 1 이하인 경우를 DDS 저노출군으로 정의하였고, gross DDS 점수가 2점 초과, weighted DDS 점수가 1점 초과 인 경우를 DDS 고노출군으로 정의하였다.

4. 섬망 발생의 판정

섬망은 내원한 시점부터 입원 후 2일까지 발생 여부 를 측정하였다. 입원 후 발생하는 환경의 변화와 각종 의원성 요인이 섬망 발생에 미치는 영향을 최소화하 기 위해 입원 초기 섬망 발생을 확인하였으며, 입원 당시 섬망에 대한 평가나 기록이 누락될 가능성 및 환 자 입원 후 주치의의 진단까지 소요되는 시간, 정신건 강의학과의 자문을 구하기까지 소요되는 시간 등을 고려하여 그 기준을 2일까지로 설정하였다. 섬망 발 생의 판정 기준은 1) 진단명으로 국제질병분류 기준 섬망 관련 코드(F05.)가 등록되었거나, 2) 입원 기

록, 퇴원 기록, 또는 간호 일지에 ‘섬망’ 또는 ‘de- lirium’ 발생과 관련한 기록이 존재하거나, 3) 정신 병적 장애가 동반되지 않은 환자에서 할로페리돌 주 사 투약 기록이 존재하거나, 4) Confusion As- sessment Method (CAM)의 섬망 진단 조건을 만 족시키는 증상이 의무기록 상 기록된 경우를 기준으 로 하였다. 구체적인 CAM의 진단 조건은 갑자기 발 생한 증상이거나 변동성이 있는 증상이며, 주의집 중력 감퇴와 관련한 증상이 있고, 의식의 변화 또는 혼란 상태를 나타내는 증상이 있는 경우를 의미한 다.

5. 통계적 분석

연속 변수는 평균과 표준편차를 이용하여 기술하 였으며 명목 변수는 전체에 대한 비율을 통해 나타내 었다. 연구 대상의 인구학적 특성과 임상적 특성에 따른 섬망 발생의 비교는 카이 제곱 검정과 독립 표 본 t-검정을 이용하여 분석하였다. DDS 점수의 경 우, 대부분의 연구 대상이 비노출군 또는 저노출군 에 속하는 비정규분포를 따랐기 때문에 gross 및 weighted DDS 점수와 섬망 발생의 연관성 확인에 는 Mann- Whitney test를 이용하였다. 또한, 교 란 변수의 영향을 보정하여 DDS 점수와 섬망 발생 간의 연관성을 확인하기 위해 다중 로지스틱 회귀분 석을 이용하였다. 단변수 분석을 통해 연관성이 확 인된 변수들은 모두 다변수 분석의 독립 변수로 포 함하였다. 로지스틱 회귀분석의 모형 적합도 평가에 는 Hosmer and Lemeshow 적합도 검정과 Cox and Snell R-squared 검정을 이용하였다. 기본 적으로 명목 변수에서의 모든 결측값은 값이 존재하 지 않음의 의미로 0으로 처리하였으며, 연속 변수에 Fig. 1 The gross and weighted DDS score formula

* A rank of 1 or 2 was attributed to each medication of the DDS drug list according to the risk for delirium. Medication not on the DDS drug list had a rank of 0.

†Geriatric Dosage Handbook or product monograph Gross DDS score = ∑(Rank*)

Weighted DDS score = ∑( Given dose (dose/day) × Rank*)

Given dose (dose/day)+minimum geriatric dose^† (dose/day)

서의 결측값은 특정 값을 배정하지 않고 결측된 상태 로 자료를 수집하였다. 모든 통계 분석은 IBM SP SS Statistics for Windows, version 25.0 (SPSS Corp., Armonk, NY)를 이용하였고, 통 계적 유의성의 판단은 유의수준 0.05를 기준으로 하 였다.

연구결과

2017년 1월 1일부터 12월 31일까지 분당서울대학 교병원에 입원하여 노인포괄평가를 진행한 환자 는 557명이었으며, 그 중 452명이 연구 대상자로 분 류되었다. 연구 대상의 선정 과정 및 제외 대상의 구 체적인 사유는 Fig. 2에 요약하여 나타내었다. 연구 대상의 인구학적 특성과 섬망 유발에 영향을 미칠 수 있는 선행 요인에 대한 정보를 조사하였으며, 그 결 과는 Table 1에 기술하였다. 연구 대상의 평균 나이 는 82.0±7.2세였고 여성이 50.7%를 차지하였으 며 조사한 섬망 선행 요인 중 가장 많은 비율을 차지 한 요인은 고혈압(67.7%)이었다.

연구 대상의 입원 초기 섬망의 발생률은 11.9%이

었다. 섬망 선행 요인 중 섬망 과거력, 다약제 복용, 감염증, 치매, 나이, 파킨슨병, K-IADL 의존성, MNA 점수, 크레아티닌 청소율, 부동 상태, K-ADL 점수, MMSE-KC 점수는 섬망 발생과 유의한 연관 성을 보였다. 이 변수들 중 다른 변수와의 상관성이 높게 나타난 K-ADL 점수와 MMSE-KC 점수는 다 중공선성을 배제하기 위하여 분석에서 제외하고 나머 지 10개의 변수를 독립 변수로 설정하여 DDS 점수 와 함께 다중 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 회귀 분석 결과, 섬망 과거력(Adjusted odds ratio [ORadj]: 7.21, 95% confidence interval [CI]:

3.15; 16.51), 다약제 복용(ORadj: 4.56, 95%

CI: 2.31; 9.00), 감염증(ORadj: 4.01, 95% CI:

1.59; 10.10), 치매(ORadj: 2.58, 95% CI: 1.35

; 4.94), 나이(ORadj: 1.09, 95% CI: 1.03;

1.14)는 섬망 발생과 유의한 양의 상관관계를 나타 내었다(Table 2).

DDS를 이용하여 입원 당시 복용 중인 약물을 분석 한 결과, 하나 이상의 DDS 약물을 사용하고 있었던 대상은 258명으로 전체의 57.1%이었으며 DDS 약 물의 사용 건수는 총 466건이었다. 연구대상에서 가 Fig. 2 Selection of the study population

Screened patients (n=557)

Included patients (n=452)

No DDS exposure Gross DDS (n=194) Weighted DDS (n=194)

High DDS exposure Gross DDS (n=61) Weighted DDS (n=89) Low DDS exposure

Gross DDS (n=197) Weighted DDS (n=169)

Excluded patients (n=105) Reasons:

- No drug list (n=4)

- Discharged within 48 hours (n=12) - Had an operation within 48 hours (n=27) - Intensive care (n=26)

- Palliative care or grave stage (n=11)

- Impossible to evaluate DDS score (n=25)

Demographic

Age, year (n=452) 82.0 ± 7.2

Female (n=452) 229 (50.7)

Height, cm (n=452) 158.7 ± 9.5

Weight, kg (n=452) 53.8 ± 12.6

Serum creatinine, mg/dL (n=452) 1.1 ± 0.8

Creatinine clearance*, mL/min (n=452) 48.6 ± 26.9

K-ADL score (n=452) 61.5 ± 42.7

K-IADL dependency^† (n=452) 302 (66.8)

MMSE-KC score (n=416) 13.4 ± 10.2

MNA score (n=448) 16.3 ± 6.5

Total number of medications (n=452) 8.3 ± 5.1

Alcohol (n=452) 56 (12.4)

Smoking (n=452) 81 (17.9)

Delirium predisposing factors (n=452)

Hypertension 306 (67.7)

Polypharmacy^‡ 171 (37.8)

Diabetes 151 (33.4)

Dementia 139 (30.8)

Immobility 116 (25.7)

History of stroke 98 (21.7)

Hearing impairment 77 (17.0)

Cognitive impairment 54 (11.9)

Parkinson’s disease 39 (8.6)

Infection 34 (7.5)

History of delirium 34 (7.5)

Visual impairment 31 (6.9)

Chronic pain 26 (5.8)

Depression 22 (4.9)

Anxiety or insomnia 20 (4.4)

Fracture 13 (2.9)

Table 1 Baseline demographics and potential predisposing factors for delirium

(Mean ± SD) or N (%) Variable

Abbreviations: SD, Standard deviation; K-ADL, Korea Activities of Daily Living; K-IADL, Korea Instrumental Activities of Daily Living; MMSE-KC, Mini Mental State Examination in the Korean version of the CERAD Assessment Packet; MNA, Mini Nutritional Assessment.

*Cockcroft-Gault equation-based creatinine clearance

† K-IADL dependency: at least one disability in the K-IADL items

‡ Polypharmacy: more than 9 drugs

장 많이 사용된 DDS 약물은 clonazepam (9.2%) 이었으며 그 다음으로 escitalopram (9.0%), tramadol (8.4%), ranitidine (7.9%), chlor- pheniramine (6.2%), zolpidem (6.0%) 등이 있었다. 계열별로 분류하였을 때에는 벤조디아제핀 계 약물(18.9%)이 가장 높은 빈도를 차지하였으며, tramadol을 포함한 마약성 진통제(12.6%), H2 수용체 길항제(10.9%), 선택적 세로토닌 수용체 길 항제(9.9%)가 그 다음이었다(Table 3). 또한, 동 시에 3개 이상의 중추신경계 작용 약물(항정신병제, 벤조디아제핀계 약물, 비벤조디아제핀계 및 벤조디 아제핀 수용체 작용 수면제, 삼환계 항우울제, 선택 적 세로토닌 재흡수 억제제, 마약성 진통제)을 사용

하고 있었던 환자는 13명(2.9%)이 존재하였다.

전체 연구 대상의 gross DDS와 weighted DDS 점수의 평균은 각각 1.1±1.3, 0.6±0.7이었다.

Table 4는 DDS 점수에 따른 섬망 발생을 단순 및 다 중 회귀분석한 결과를 나타낸 표이다. 단순 회귀분석 에서 gross DDS와 weighted DDS 점수는 입원 후 섬망 발생과 통계적으로 유의한 연관성을 보였 다(p<0.001). DDS 비노출군과 비교하였을 때, gross DDS 점수 저노출군과 고노출군은 섬망 발생 에 대한 오즈비가 각각 2.32 (CI: 1.03; 5.24), 15.27 (CI: 6.59; 35.36)로 나타났다. Weight- ed DDS 점수의 경우 저노출군과 고노출군이 각각 1.57 (CI: 0.65; 3.83), 12.71 (CI: 5.74; 28.11)

History of delirium 8.64 [4.08; 18.28] 7.21 [3.15; 16.51]

Polypharmacy^† 4.03 [2.21 ; 7.35] 4.56 [2.31; 9.00]

Infection 2.91 [1.28; 6.62] 4.01 [1.59; 10.10]

Dementia 3.12 [1.76; 5.55] 2.58 [1.35; 4.94]

Age 1.08 [1.03; 1.12] 1.09 [1.03; 1.14]

Parkinson’s disease 2.39 [1.07; 5.36] 2.23 [0.83; 6.01]

K-IADL dependency^‡ 0.70 [0.61; 0.81] 1.61 [0.46; 5.62]

MNA score 0.92 [0.88; 0.97] 0.99 [0.93; 1.05]

Creatinine clearance^§ 0.98 [0.97; 0.99] 0.99 [0.97; 1.00]

Immobility 2.15 [1.20; 3.87] 0.74 [0.35; 1.55]

K-ADL score 0.98 [0.98; 0.99]

MMSE-KC score 0.92 [0.89; 0.95]

Table 2 Unadjusted and adjusted odds ratios (OR) of the risk factors for delirium (*) Multivariable

-^∥ -^∥

Univariable

OR

95% CI OR

95% CI

Risk factor

Abbreviations: CI, Confidence interval; K-IADL, Korea Instrumental Activities of Daily Living; MNA, Mini Nutritional Assessment;

K-ADL, Korea Activities of Daily Living; MMSE-KC, Mini Mental State Examination in the Korean version of the CERAD Assessment Packet

*Sex, serum creatinine concentration, smoking or drinking, hypertension, stroke, hearing impairment, cognitive impairment, visual impairment, chronic pain, depression, anxiety or insomnia, and fracture were not significantly associated with delirium.

† Polypharmacy: more than 9 drugs

‡ K-IADL dependency: at least one disability in the K-IADL items

§ Cockcroft-Gault equation based creatinine clearance

∥ K-ADL score and MMSE-KC score were excluded from the multivariable assessment because of their multicollinearity with other variables.

의 오즈비를 보였다. 교란 변수의 영향을 보정하여 분석한 다중 로지스틱 회귀분석 결과, 섬망 발생에 대한 gross DDS 점수의 조정 오즈비는 2.15 (CI:

1.69; 2.73)이었으며, DDS 비노출군을 기준으로 한 gross DDS 점수 저노출군과 고노출군의 조정 오즈비는 각각 1.27 (CI: 0.50; 3.23), 8.40 (CI:

Benzodiazepines Clonazepam 43 (9.2)

Alprazolam 20 (4.3)

Lorazepam 11 (2.4)

Triazolam 7 (1.5)

Diazepam 6 (1.3)

Selective serotonin receptor antagonists Escitalopram 42 (9.0)

Opium alkaloids and other opioids Tramadol 39 (8.4)

Codeine 8 (1.7)

Oxycodone 7 (1.5)

H2-receptor antagonists Ranitidine 37 (7.9)

Cimetidine 14 (3.0)

Antihistamines^† Chlorpheniramine 29 (6.2)

Hydroxyzine 6 (1.3)

Cyproheptadine 5 (1.1)

Benzodiazepine related drugs Zolpidem 28 (6.0)

Other antidepressants Trazodone 26 (5.6)

Mirtazapine 7 (1.5)

Duloxetine 6 (1.3)

Other antiepileptics Gabapentin 17 (3.6)

Pregabalin 14 (3.0)

Non-selective monoamine reuptake inhibitors Amitriptyline 10 (2.1)

Nortriptyline 8 (1.7)

Glucocorticoids Prednisolone 10 (2.1)

Drugs for urinary frequency and incontinence Solifenacin 9 (1.9)

Dopamine agonists Pramipexole 8 (1.7)

Antipsychotics Olanzapine 8 (1.7)

Other antiemetics Dimenhydrinate 7 (1.5)

Table 3 Commonly prescribed Delirium Drug Scale (DDS) drugs (*) (N=466)

Frequency (%) DDS drug

Drug class

*More than 1%

† Class of substituted alkylamines and other antihistamines were combined.

2.89; 24.48)로 나타났다. Weighted DDS 점수 의 경우 섬망 발생에 대한 조정 오즈비는 3.98 (CI:

2.55; 6.22)이었으며, 저노출군과 고노출군의 섬 망 발생에 대한 조정 오즈비는 각각 0.90 (CI: 0.33

; 2.49), 11.20 (CI: 4.50; 27.83)로 나타났다.

로지스틱 회귀분석 모형의 적합도 평가에서 gross와 weighted DDS 점수에 따라 분석한 경우 각각 p-value 0.887과 0.989로 두 변수에서 모두 0.05를 초과하는 값을 나타내었고, R-squared 값 은 각각 0.406와 0.412이었다.

고찰

본 연구에서는 Delirium Drug Scale 점수가 입 원 후 섬망 발생 위험과 연관성이 있음을 확인하였 으며, DDS 점수가 상승함에 따라 섬망 발생 위험이 증가하였다. 다변수 분석을 통해 섬망에 대한 교란 요인의 영향을 통제하였을 때에도 DDS 점수와 섬 망 발생의 연관성은 유의하게 유지되었다. DDS 노 출 정도에 따라 연구 대상을 하위 군으로 나누어 시 행한 다중 회귀분석에서, gross DDS 점수와 wei- ghted DDS 점수 모두 비노출군과 비교 시 고노출군 은 섬망 발생 오즈가 유의하게 증가하였으나, 저노출

군은 유의한 증가를 나타내지 않았다. 이 결과는 DDS 저노출 수준에 해당하는 약물의 경우, 치료적 이익이 있다면 섬망 위험도 상승에 큰 영향을 미치지 않고 사용이 가능함을 의미하는 것으로 볼 수 있다.

Gross DDS 점수와 weighted DDS 점수를 이용 한 분석 결과를 비교하였을 때 두 방법을 이용한 섬망 위험 예측 결과는 큰 차이를 보이지 않았다. Hos- mer and Lemeshow 검정 결과 두 방법 모두 p-value가 0.05를 초과하여 적합한 모형으로 판정 할 수 있었으며, 회귀분석의 R-squared 값은 거의 동일한 결과를 나타내었다. 이처럼 두 종류의 DDS 점수에서 결과에 큰 차이가 나지 않은 것은 연구 대 상의 대부분이 기준 용량 수준의 낮은 용량으로 약물 을 사용하고 있었기 때문으로 생각된다. 또는 실제로 각 약물의 용량 차이가 섬망 발생에 유의미한 영향을 주지 않는 것일 수 있으며, 이에 대해서는 좀 더 구체 적인 연구가 필요할 것으로 사료된다. 다만 분석 결 과에서 섬망 발생에 대한 오즈비는 weighted DDS 점수가 gross DDS 점수에 비해 더 높은 경향을 보 였는데, 이는 weighted DDS 점수 값의 변화 단위 가 더 작고, 실제 연구 대상의 대부분이 1점 이하의 점수를 가졌기 때문으로 보인다.

본 연구의 목적은 국내 노인 환자를 대상으로 DDS

Gross DDS score 2.02 [1.66; 2.46] 2.15 [1.69; 2.73]

No gross DDS exposure* 1.00 - 1.00 -

Low gross DDS exposure 2.32 [1.03; 5.24] 1.27 [0.50; 3.23]

High gross DDS exposure 15.27 [6.59; 35.36] 8.40 [2.89; 24.48]

Weighted DDS score 3.37 [2.36; 4.79] 3.98 [2.55; 6.22]

No weighted DDS exposure* 1.00 - 1.00 -

Low weighted DDS exposure 1.57 [0.65; 3.83] 0.90 [0.33; 2.49]

High weighted DDS exposure 12.71 [5.74; 28.11] 11.20 [4.50; 27.83]

Table 4 Unadjusted and adjusted odds ratios (OR) of the gross DDS score and the weighted DDS score for delirium

Multivariable Univariable

OR

95% CI OR

95% CI

DDS exposure group

Abbreviations: CI, Confidence interval

*Reference group

와 섬망 발생의 연관성을 확인함으로써 국내 임상 현 장에서 DDS의 활용 가능성을 제시하고자 한 것이 다. 연구 결과, 입원 전 복용 중인 약물의 DDS 점수 와 입원 후 섬망 발생 간에는 양의 상관관계가 있었으 며, 이는 DDS가 처음 제시된 캐나다에서뿐만 아니 라 국내 환경에서도 이 평가 도구의 유효성이 유지됨 을 시사한다. 반면 캐나다에서 시행된 선행 연구

와 본 연구의 결과에서 몇 가지 차이점이 존재하였다. 먼 저 여러 변수와 섬망 간의 관계를 살펴보기 위해 시행 한 회귀분석 결과에서 전반적인 신뢰 구간의 넓이가 본 연구에서 더 넓게 나타났다. 이러한 통계 분석 결 과의 차이는 연구 대상자 수의 차이에서 기인하는 것 으로 생각된다. 선행 연구의 연구 대상이 1,205명이 었던 것에 비해 본 연구에서는 그의 3분의 1 수준인 452명을 대상으로 하였기 때문이다. 보다 신뢰성 있 고 유의미한 분석 결과를 위해서는 규모를 확장한 추 가적인 연구가 필요하겠다. 또한 사용된 DDS 약물 을 비교해보면, 선행 연구에서 가장 많이 처방된 약물 은 lorazepam (17%)이었으나 본 연구에서는 clo- nazepam (9.2%)이 가장 빈도가 높았다. 또한 국 내에서 많이 사용하는 것으로 알려진 tramadol과 H2 수용체 길항제인 ranitidine이 높은 비율을 차 지했다. 이것은 국가마다 다빈도로 사용되는 약물의 종류에는 차이가 있음을 의미하며, 따라서 각 나라의 약물 사용 실정에 따라 평가 도구의 조정을 고려할 수 있을 것이다. 마지막으로 섬망 관련 선행 요인의 연관 성 분석 결과에서, 다변수 분석 시행 후에도 섬망 발 생과 유의한 연관성을 가진 위험 요인은 선행 연구에 서는 치매, 불안, 불면, 섬망 과거력, 감염, 그리고 급성 신손상이 있었다. 이 중 치매, 섬망 과거력, 감 염은 본 연구에서도 유의한 연관성을 나타낸 요인이 었으며, 따라서 이들은 섬망 발생과 강한 연관성이 있 는 요인으로 판단된다.

이미 발표된 몇몇 연구에서는 항콜린성 약물의 사용 과 노인 환자의 섬망 발생의 연관성을 확인하였으 며,

Anticholinergic Risk Scale (ARS)라 는 척도를 이용하여 항콜린성 작용 정도에 따른 영향 을 분석하기도 하였다.

그러나 섬망의 진단 조 건이 명확하지 않거나 분석 시 주요 교란 변수가 적 절히 통제되지 않는 등의 한계가 존재하였다. 약물과 섬망 발생의 관련성에 대하여 lorazepam, zolpi-

dem 등 특정 약물의 사용과 섬망 발생의 연관성을 확인한 연구

와 벤조디아제핀계 약물 유발성 섬 망에 관한 연구

등이 수행되었다. 또한 항콜린성 약물과 진정 약물에 대한 노출 정도를 종합적으로 반 영하는 Drug Burden Index (DBI)를 이용하여 노인환자에서 약물의 영향을 평가하는 연구들이 있

으며,

Best와 그의 동료들이 수행한 연구에서

는 DBI에 대한 노출이 증가함에 따라 섬망 관련 입 원이 증가한다는 결과가 밝혀졌다.

그러나 이들은 단일 약물 또는 특정 계열의 약물이 섬망에 미치는 영 향을 확인하는 데 그쳤다는 한계가 있다.

본 연구에서 이용한 DDS는 앞서 언급한 다른 약물 평가 도구와는 달리, 다양한 계열의 섬망 위험 약물 을 포함하고 있다. 또한 약물의 성분명을 기준으로 사용 약물의 총 개수와 용량을 반영하여 섬망 위험을 정량적으로 계산하고 비교할 수 있다는 장점이 있다.

이를 통해 노인 환자에서 약물이 섬망 발생에 미치는 영향에 대한 포괄적인 평가가 가능하므로, DDS는 섬망 예방 활동의 일환으로 복용 약물의 섬망 위험 평 가 시 효과적으로 활용될 수 있을 것으로 사료된다.

본 연구가 가지는 의의와 강점은 다음과 같다. 먼저 국내 상급 병원의 노인 입원환자를 대상으로 약물과 섬망 발생의 연관성을 분석함으로써 다양한 기저 상 태의 노인 환자를 대상으로 연구를 진행할 수 있었다.

먼저 수행된 연구

의 배경인 캐나다와는 다른 지역 에서, 다른 인종을 대상으로 연구를 수행하였고, 선 행 연구와 흐름을 같이 하는 결과를 나타내어 DDS의 일반화 가능성에 대한 근거를 추가적으로 제시하였 다. 또한 연구에서는 약물 복용력의 정확한 파악이 전 제되어야 하는데, 본 연구에서 기준으로 삼은 노인포 괄평가는 입원 당시 약사가 직접 참여하여 환자와 보 호자, 필요 시 처방의 등과 직접 또는 유선으로 인터 뷰를 시행한 후 입원 전 복용한 모든 의약품과 실제 복 약 순응도를 파악하므로 연구에 사용한 약물 목록의 신뢰도가 높다고 할 수 있다. 마지막으로, 연구 결과 분석 시 섬망의 주요한 위험 요인을 함께 고려한 다변 수 분석을 시행하였으며 이를 통해 다른 교란 변수의 영향을 배제하고 약물의 사용과 섬망 발생의 관련성 을 확인하였다는 점이 본 연구의 강점이라고 할 수 있 다.

반면 이 연구의 몇 가지 한계점 또한 고려가 필요하

다. 먼저 본 연구는 단면 연구로 설계되어 섬망 발생 에 대한 오즈비는 확인하였으나 궁극적으로 섬망의 발병률 및 DDS 점수에 따른 섬망 발생의 상대 위험 도는 도출하지 못하였다. 의무기록 검토를 통한 후향 적 연구라는 한계 상 연구 자료의 수집이 기록에 의존 할 수 밖에 없었고, 측정되지 않은 결측값이 존재하였 다. 또한 DDS 약물 리스트는 캐나다에서 시판 중인 약물을 기준으로 이루어져 있어, 캐나다에서는 사용 되지 않으나 국내에서는 사용 중인 etizolam, clo- tiazepam, afloqualone, eperisone, chlor- phenesin, lafutidine 등은 DDS 약물 리스트에 포함되지 않았다. 이러한 이유로 DDS 점수의 판정 이 불가능하다고 판단하여 해당 약물을 사용하고 있 었던 환자 25명은 모두 연구 대상에서 제외하였다.

처음부터 연구 대상에서 제외하였기 때문에 이러한 점이 본 연구 결과 자체에 미치는 영향은 미미할 것으 로 판단되나, 해당 약물과 동일한 계열에 속하는 일부 약물들은 DDS 약물 리스트에 포함되어 있어 본 연구 에서 제외된 위 6개의 약물이 섬망에 미치는 위험도 를 간과할 수는 없을 것이다. 따라서 보다 명확하게 약물의 사용과 섬망 발생의 연관성을 예측하기 위해 서는 국내 사용 약물을 반영한 한국형 DDS 약물 리 스트의 재구성이 필요하겠다.

그럼에도 불구하고 본 연구는 최근 제시된 DDS라 는 새로운 섬망 위험 약물 평가 도구를 국내 노인 환 자에게 적용하고 실제 섬망 발생과의 연관성을 확인 해 보았다는 의미가 있으며, 이를 통해 국내 임상 현 장에서 DDS의 활용 가능성을 보여주었다. 또한 이 번 연구를 시작으로 하여 DDS관련 후속 연구뿐만 아 니라 노인 환자에서 약물의 사용과 섬망 발생에 대한 심층적인 연구들이 진행될 수 있을 것으로 기대한다.

결론

본 연구 결과를 통해 노인 입원환자에서 DDS 점수 와 입원 초기 섬망 발생에 연관성이 있음을 확인 하 였다. 이 연관성은 다변수 분석을 통해 다른 교란 변 수의 영향을 보정한 후에도 유의하게 유지되었으며, 섬망 위험 요인 중 섬망 과거력, 다약제 복용, 감염 증, 치매, 나이 또한 섬망 발생과 유의한 연관성을 가지는 요인으로 나타났다. DDS는 노인 환자에서

섬망 발생에 약물이 미치는 영향을 정량적으로 평가 하는 도구이다. 이는 섬망 고위험군 환자를 선별하거 나 섬망 위험을 낮추기 위해 입원 후 약물을 조정하 는 데 있어 의료진의 판단에 도움을 주는 객관적인 지 표로 활용될 수 있을 것이다. 실제 DDS의 임상적 적 용을 위해서는 이번 연구를 시작으로 더 큰 규모의 전 향적 코호트 연구로 확장하여 DDS의 민감도와 특이 도를 검증하고, 국내 환경을 고려한 한국형 DDS를 구축하는 등 다양한 후속 연구가 진행되어야 할 것으 로 사료된다.

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