A Case of Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus with Human Leukocyte Antigen DR4-DQ4

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사람백혈구항원 DR4-DQ4인 전격성 제1형 당뇨병 1예

소예리·구자원·조영학·황유철·안규정·정호연·정인경 경희대학교 의과대학 강동경희대학교병원 내분비대사내과

Received: 13 December 2011, Accepted: 26 February 2012 Corresponding author: In-Kyung Jeong

Department of Endocrinology and Metabolism, Kyung Hee University Hospital at Gangdong, Kyung Hee University School of Medicine, 892 Dongnam-ro, Gangdong-gu, Seoul 134-727, Korea

Tel: +82-2-440-6126, Fax: +82-2-440-6295, E-mail: jik1016@khu.ac.kr

A Case of Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus with Human Leukocyte Antigen DR4-DQ4

Ye-Ri So, Ja-Won Koo, Young-Hak Cho, You-Cheol Hwang, Kyu-Jeung Ahn, Ho-Yeon Chung, In-Kyung Jeong

Department of Endocrinology and Metabolism, Kyung Hee University Hospital at Gangdong, Kyung Hee University School of Medicine, Seoul, Korea

The clinical characteristics of fulminant type 1 diabetes are abrupt onset of disease, very short (<1 week) duration of diabetic symp- toms, ketoacidosis at diagnosis, negativity for islet-related autoantibodies, virtually no C-peptide secretion (fasting plasma C-peptide <0.3 ng/mL), a near normal hemoglobin A1c (HbA1c) level and an elevated serum pancreatic enzyme level. The pathogenesis has not yet been clarified, however the involvement of both genetic background and viral infections has been suggested. We re- ported a case of fulminant type 1 diabetes. A 37-year-old woman was admitted with stuporous consciousness to our hospital. Four days prior to the admission, she was hospitalized with the diagnosis of acute pancreatitis in another hospital, and at that time her glucose level was 79 mg/dL. Three days after the hospitalization, her state of consciousness became stuporous and she was trans- ferred to our hospital. The laboratory results were as follows: pH 6.94, glucose 1,602 mg/dL, and HbA1c 5.5%. She was negative for islet-related autoantibodies and viral antibodies. HLA haplotypes were DRB1*04:05/*04:06, DQB1*03:02/*04:01 which might be a considerable risk allele for fulminant type 1 diabetes. She was diagnosed with fulminant type 1 diabetes, and has been treated with multiple component insulin regimens. (Endocrinol Metab 27:314-317, 2012)

Key Words: HLA antigens, Type 1 diabetes mellitus Endocrinol Metab 27(4):314-317, December 2012

http://dx.doi.org/10.3803/EnM.2012.27.4.314

CASE REPORT

서 론

제1형당뇨병은췌장의베타세포파괴에의한인슐린결핍을특 징으로 하며, 자가면역기전의지표로 글루탐산탈산화효소에대한 자가항체(autoantibody to glutamic acid decarboxylase, GAD autoantibody), IA-2 자가항체또는인슐린 자가항체(insulin autoantibody, IAA) 등의췌도특이자가항체의존재가보고되었다[1]. 하지 만모든제1형당뇨병에서자가항체가발견되는것은아니며미국당 뇨병학회(American Diabetes Association)와 세계보건기구(World Health organization)의진단기준에서는제1형당뇨병을자가면역형 (autoimmune; type 1A)과자가항체가음성인 특발성(idiopathic;

type 1B)으로분류하고있다[2].

이중전격성제1형당뇨병은특발성당뇨병(type 1B)의아형으로

단기간의당뇨병증상(1주미만)을동반하며급격히발생하고, 진단 당시케톤산증및고혈당을보이지만정상에가까운당화혈색소수 치를보이고인슐린자가항체의부재및 C-peptide 분비저하, 췌장 효소증가등의특징을보이는질환으로알려져있다. 이러한전격 성제1형당뇨병은일본과한국, 필리핀등의아시아계인종에서소 수의증례가보고되었을뿐이며, 발생의원인과기전은확실히밝혀 진것은없으나유전적감수성이있는개체에서바이러스감염등의

환경적인인자가중요한역할을할가능성이제시되고있다[3,4].

저자들은기저질환이없다가의식저하, 3일만에정상혈당에서

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http://www.enm-kes.org 갑자기진행한심한고혈당, 그리고대사성산증으로내원하여전격

성제1형당뇨병으로진단된 1예를환자의사람백혈구항원(human leukocyte antigen, HLA) 유형분석 및문헌고찰과함께보고하는 바이다.

증 례

환자: 37세, 여자

주소:의식저하및호흡곤란

현병력:평소특이병력없던자로내원 4일전복부통증으로지역 병원방문하여 amylase/lipase 271/774 U/L으로상승소견보여급 성췌장염으로 진단받고입원치료받던중이었다. 내원전날심한 오심및구토와내원당일의식저하및호흡곤란으로기관삽관후 중환자실치료위해본원으로전원되었다.

가족력:아버지가고혈압, 어머니가고혈압과만성신부전의병력 이있었다.

사회력:평소주 3-4회, 소주 1병의음주력있었다. 과거력:특이병력없었다.

진찰 소견:신장 159.9 cm, 체중 51.9 kg으로체질량지수 20.3 kg/

m²이었다. 내원당시생체징후는혈압 102/60 mmHg, 맥박 112회/ 분, 호흡수 15회/분, 체온 37.3℃이었다. 급성병색을보이고있었으 며의식은혼돈상태였고호흡음과심음은정상이었다. 복부는부드 러웠으며장음은정상이었고간과비장은촉지되지않았다. 양하지 의부종소견은없었다.

검사 소견:내원당시백혈구 23,400/μL, 헤모글로빈 10.4 g/dL, 헤 마토크리트 37.9%, 혈소판 219,000/μL이었고, 간기능검사는 AST/ALT 25/15 IU/L이었다. 신기능검사는 혈액요소질소/크레아티닌 62/2.4 mg/dL이었고, 전해질은 Na/K/Cl 146/2.5/111 mEq/L이었다. 단백질/ 알부민 5.4/3.3 g/dL, 칼슘/인 7.4/1.2 mg/dL이었으며, 아밀라아제/리

파제 56/41 U/L으로이전병원검사에비해정상으로회복중이었다.

글루코스는이전병원에서는 79 mg/dL로정상범위였으나, 본원에 서는 1,602 mg/dL으로 3일만에급격히 상승된상태였으며, 혈청 삼투압농도는 378 mOsm/kgH2O이었다. 동맥혈가스분석에서 pH 6.94, pCO2 11.0 mmHg, pO2 145 mmHg, HCO3 < 3 mmol/L였고, 혈 청음이온차이는 23.8 mmol/L로상승되어있었다. 소변검사에서 pH 5.0, glucose (++++), ketone (++), protein (-), 요삼투질농도 495 mOsm/KgH2O이었다. 심전도및흉부 X-선검사, 복부 X-선검사는 정상이었다. 복부전산화단층촬영에서지방간소견외에췌장등의 다른장기는이상소견이없었다.

치료 및 경과:환자는당뇨병성케톤산증으로진단받고다량의수 액요법과함께인슐린정맥주사치료를시행하여빠른속도로증 상호전되었고, 일반병동에서인슐린다회요법(glargine 10단위, lispro 매식전 6단위)으로혈당조절을시작하였다.

환자의인슐린분비능을알아보기위해 75 g 경구당부하검사및

당뇨병의유형을알기위해췌도특이자가항체를측정하였다. 경구 당부하검사 결과환자의 혈장 C-peptide는기저치와당부하 30분 후모두 < 0.01 ng/mL로매우낮았다. GAD autoantibody는 0.20 U/

mL (참고치, < 0.9)로음성이었고, IAA도 5.4% (참고치, 0-7)로음성 이었다. 당화혈색소는 5.5%였고 1,5-anhydroglucitol (AG)은 14 μg/

mL (참고치, ≥ 14)로정상범위에있었다.

환자는급격한고혈당, 당뇨병성케톤산증, 그리고정상에가까운 당화혈색소수치와췌도특이자가항체의음성및 C-peptide 분비 저하, 췌장효소증가등을보여전형적인양상의전격성제1형당뇨 병으로최종진단하였다. 환자의전격성제1형당뇨병의병인을알

고자 바이러스 항체검사 및 HLA 유형 분석검사를 시행하였다.

Hepatitis A virus, herpes simplex virus, Epstein-Barr virus (EBV)와 cytomegalovirus (CMV) 바이러스에대한 IgM항체검사는모두음 성으로나왔고, Coxsackie virus B3, B4의중화항체가는입원당시 1:4 미만이었으나 4주후추적관찰은하지못했다. 환자의 HLA 유형 검사결과는 DRB1*04:05/*04:06, DQB1*03:02/*04:01로전격성제1 형당뇨병군의 HLA 분석에서 보고된 가장흔한형태의일배체형 (haplotype) 중의하나였다.

당뇨병성케톤산증에 대한치료후인슐린다회요법(아침식전 glargine 12단위와매식전 glulisine 4단위)으로혈당조절을시작하 였으며, 환자의공복혈당은 38-309 mg/dL, 식후두시간혈당은 58-

480 mg/dL 등으로식사량과운동량에따라쉽게저혈당과고혈당

을오가며매우불안정한제1형당뇨병의특징을보였고, 10여일간 인슐린용량조절후아침식전 glargine 12단위와매식전 glulisine 4단위로조절되어퇴원하였으며현재외래에서인슐린다회요법으 로치료중이다.

고 찰

전격성제1형당뇨병의 진단기준에 대해 Imagawa와 Hanafusa [5]는 1) 고혈당이발생한지 1주일이내에생긴 당뇨병성케톤산증, 2) 혈액의포도당농도가 288 mg/dL (16.0 mmol/L) 이상이고처음 진단당시당화혈색소수치가 8.5% 이하, 3) 소변의 C-peptide 배출 이 10 μg/day 이하혹은공복시혈중 C-peptide가 0.3 ng/mL (0.10

nmol/L) 이하이고식사후혹은정맥내글루카곤주입후혈중 C-

peptide가 0.5 ng/mL (0.17 nmol/L) 이하등세가지기준을모두만 족할것을제시하였다. 그밖에일반적으로 IAA, islet cell antibody,

IA-2 등의췌도특이자가항체가발견되지않고, 인슐린치료이전의

유병기간이 1-2주정도로짧으며, 췌장효소증가가나타나고열이 나상기도감염등감기유사증상이나위장관증상이선행되며, 임 신이나분만과연관되어호발하는특징이있다.

본증례에서살펴본환자는 Imagawa와 Hanafusa [5]이제시한이

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So Y-R, et al.

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러한전격성당뇨병에대한진단기준및부가적인특징을거의만 족하고있었다. 이전에당뇨병에대한과거력이없는상태에서 3일만 에 79 mg/dL에서 1,602 mg/dL로급격히진행한고혈당과의식혼수 및대사성산증으로응급실에내원하여당뇨병성케톤산증을진단 받았으며, 췌장효소수치의증가와매우낮은 C-peptide 농도를보였 고췌도특이자가항체는음성을보였다. 내원당시의높은혈당에 도불구하고당화혈색소는 5.5%로정상범위에해당하였으며, 보다 최근의혈당조절의지표로사용되는 1,5-AG가 14 μg/mL의정상수 치로환자에서혈당의증가가급격하게일어났음을알수있었다.

전격성제1형당뇨병의원인은아직까지확실하게밝혀진것은없 으나바이러스감염, 자가면역과의관련성, 유전적인요인등이거론 되고있다. 바이러스감염이병인으로제시되고있는이유는먼저 발병이급격히일어난다는점이다. 또한인후통, 기침, 두통, 콧물, 열 등 71.7%에서감기유사증상이나타나고구토, 복통, 설사등의장 관계감염증상도흔히일어나기때문이다[6]. Human herpes visus-6 와 herpes simplex virus, echovirus 9, inﬂuenza B, mumps virus 감 염등이전격성제1형당뇨병에선행된예가보고되었고[7,8], 2009년 Kwon 등[9]이발표한국내의 32세남자환자는급성 A형간염발병 후전격성제1형당뇨병이발생하여바이러스와의연관성을뒷받침 해준다. 2009년 Akatsuka 등[10]이발표한일본의증례는 coxsackie virus B4 중화항체가가입원당시 1:4 미만에서 4주뒤 1:32로 8배 이상증가하여 coxsackie virus B4와전격성제1형당뇨병의연관성 에대해증명하였다. 그러나전격성제1형당뇨병이유행성으로발병 하지않는다는점등을고려해볼때바이러스감염단독으로설명 하기는어려우며숙주요인이발병에중요한역할을할것이라고추 측되고있고여기에는면역성기전, 유전적요인등이병인으로대두 되고있다. 본증례는구토, 복통등의위장관계증상은있었으나바 이러스감염과의연관성을알아보기위해시행한 hepatitis A virus, herpes simplex virus, EBV와 CMV 바이러스에대한 IgM 항체검사 는모두음성으로나왔다. 또한 coxsackie virus B3, B4에대한중화 항체가의추적관찰을하지못하여전격성제1형당뇨병을일으킨 원인으로생각할수있는바이러스는찾지못했다.

전격성제1형당뇨병의원인으로 Tanaka 등[11]은환자에서부검

결과 CD8 T-세포가우세한췌장염을보고하여자가면역과의관련

가능성을제시하였으며, Shimada 등[12,13]은혈청내 interferon-γ- 유발단백질의증가와다른환자에서는 GAD-반응성말초 T림프구 의증가를보고하였고, Miura 등[14]은그레이브스병과, Sakaue 등[15]

은류마티스인자와갑상선자극호르몬수용체항체와전격성제1형 당뇨병의발병과의관계에대한증례를보고하였다. 하지만, 본증례 에서는췌도세포에대한자가항체가존재하지않았으며 Imagawa 등[4]의전격성제1형당뇨병의초기연구에서보였듯이췌장의조직 소견상외분비췌장에림프구가침착되어있으나췌도염은없다는 점등을보면자가면역학적기전이아닌다른염증기전이작용할

것으로생각된다.

전격성제1형당뇨병의유전적감수성에대하여 class II HLA 유전 형과의연관성을알아보고자 Imagawa 등[16]은 2005년에 91명의전 격성제1형당뇨병군과전형적인자가면역성제1형당뇨병군그리고 정상군으로나누어 HLA 비교분석을시행하였다. 전격성제1형당 뇨병환자의 HLA subtype 분석에서 HLA DR4가높게나타나는반 면 HLA DR1, DR2, DR5, DR8은드물게나타났다. 반면에전형적인 자가면역성제1형당뇨병환자에서는 DR9가빈번하며 DR2는매우 드물었다.

일본인을제외한다른인종에서전격성제1형당뇨병환자의 HLA

유형 분석으로 2004년 일본에거주하였던 필리핀인 1예의 경우

DRB1*04:05-DQB1*05:03, homozygous였으며[17], 2011년중국에서

19명의전격성제1형당뇨병환자에서시행한 HLA 유형분석에서는

DQA1*01:02/DQB1*06:01이 자가면역형제1형당뇨병환자들보다

우세한것으로나타났다[18].

한국의경우 2004년 Jung 등[19]의보고이후본증례를포함하여 총 9명의 HLA 분석이있었다. 본증례의 HLA 분석결과는_DRB1*

04:05/*04:06, DQB1*03:02/*04:01로 DR4-DQ4 조합이었다. 국내에 현재까지보고된 HLA 유형분석결과는 DR4가 6명, DR9이 2명이고, DQ를분석하지않은 2009년 Kim 등[20]의보고를제외한 8명의환 자중 5명에서본증례와같이 DR4-DQ4 조합으로분석되었으며, 이 는일본의전격성제1형당뇨병군의 HLA 분석에서보고된가장흔한 형태의일배체형중의하나이다. 그러나환자의 DRB1*04:05/*04:06, DQB1*03:02/*04:01 일배체형과전격성제1형당뇨병의발병과의연 관성은유전형분석에기초한보다많은수의환자를대상으로한 대규모연구로확인하여야할것이다.

전격성제1형당뇨병은일본에서다수의환자가보고되고있으며 그외에한국, 중국, 필리핀등지에서몇몇증례보고가이루어지고 있으나서양에서는거의 보고된예가없다. 따라서 동양의국한된 지역에서만발생하는당뇨병의 아형이존재하는지에대해논란이 있었으나일본에서대단위연구가시행되었고, 국내에서도 2004년

Jung 등[19]이증례보고한이후보고가늘어남에따라차츰전격성

제1형당뇨병에대한개념이확립되고있다. 국내의증례보고도지 속적으로늘고있는상황으로전국단위의환자등록등추가연구 가필요할것이다.

본증례는당뇨병의과거력이없는환자가전형적인전격성제1형 당뇨병으로진단되어, 적극적인수액요법과인슐린으로치료한증 례이다. 환자의 HLA 항원분석결과가 DRB1*04:05/*04:06, DQB1*

03:02/*04:01로전격성제1형당뇨병환자군의가장흔한형태의일 배체형중의하나로환자의질병발생에유전적감수성이기여했을 것으로생각되어증례보고하는바이다.

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요 약

본증례는당뇨병의과거력이없던환자가구토, 복통, 췌장효소의 상승으로급성췌장염을진단받고입원중급작스런의식변화로내 원하였다. 환자는고혈당과대사성산증이있어서당뇨병성케톤산 증으로진단하고인슐린과수액치료를하였다. 환자의혈액검사에 서당화혈색소는정상수치였고, C-peptide 수치는매우낮았으며, 췌도특이자가항체는모두음성으로전격성제1형당뇨병의전형적 인임상양상을 보였다. 환자의 HLA 유형은 DRB1*04:05/*04:06, DQB1*03:02/*04:01로전격성제1형당뇨병에대한유전적감수성이 있는일배체형이었다.

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