pISSN 1226-4407 eISSN 2234-7631
서 론
인체의 다양한 세포 및 조직에서 vitamin D receptor (VDR)가 발 견되면서 골격계 이외의 다른 장기에서도 vitamin D의 역할들이 집 중 규명되고 있다.1 Vitamin D deficiency (결핍)은 많은 연구들을 통 해서 다른 만성 질환들 즉 자가면역질환, 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병 그리고 암 등과 관련이 있음이 잘 알려져 있으며2-4, 이러한 만성 질환 들을 예방하는 치료적 수단으로써 vitamin D의 역할에 대한 관심도 폭발적으로 증가하고 있다.5
더불어 비만은 엄청난 유병률의 증가와 함께 전 세계적으로 중요한 보건학적 문제로 인식되고 있기 때문에 비만해지기 쉽게 만드는 원인 인자를 규명하고 그 원인이 교정 가능한 것이라면 개선하려고 시도하 는 것은 중요하다고 할 수 있겠다. 비만과 vitamin D와의 사이에 밀접 한 관련성이 있음을 증명하는 많은 연구 결과들이 발표되고 있다. 특 히 수많은 단면 연구들을 통해서 비만할수록 혈청 25(OH)D 농도는
더 낮은 결과를 보여서 비만과 vitamin D 농도가 역의 상관관계를 갖 는다는 것은 비교적 일관된 소견이라고 할 수 있겠다.6-8 그리고 18,000명 이상의 노르웨이 코호트 역학 연구에서는 남녀 모두에서 vitamin D 섭취의 가장 높은 사분위수 군과 가장 낮은 사분위수 군 사이에 body mass index (BMI)가 ~1 kg/m2 까지 차이가 나는 것이 관 찰되었다.9 하지만 비만과 낮은 혈중 vitamin D 농도의 인과 관계에 관 련해서는 아직까지도 논란의 여지가 있는데, 비만이 낮은 vitamin D 농도의 원인이 된다는 것은 대체적으로 받아들여지고 있으나 낮은 농 도의 vitamin D가 비만의 원인으로 작용하는가에 대해서는 연구 결 과들이 일관되지 않아 이견이 많다. 따라서 여기에서는 비만이 vita- min D와 어떠한 관련이 있는가에 대해 살펴보고, 각각의 관점에서 그 를 뒷받침하는 기전이 어떠한 것들이 제시되고 있는지, 그리고 vita- min D를 보충하는 것이 체중 감량에 효과적일 수 있는지에 대해서도 살펴보도록 하겠다.
비타민 D와 비만
정찬희, 목지오*
순천향대학교 부천병원 내분비대사내과
Vitamin D and Obesity
Chan-Hee Jung, Ji-Oh Mok*
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine, Bucheon, Korea
Vitamin D affects not only musculoskeletal health but also a range of nonskeletal diseases such as cancer, obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes and cardiovascular disease. Vitamin D deficiency and obesity have been recognized as pandemic diseases with much health conse- quences. The ‘cause-effect’ relationship of vitamin D to obesity has been the area of much recent activity. There is consistent association in the published literature between higher body mass index (BMI) and lower 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) concentrations, but the mechanisms are not fully understood. Although recent studies suggest that low serum vitamin D is the consequence of obesity, the results from randomized controlled trials are still scarce and inconclusive to establish the relationship between vitamin D and obesity. Moreover, the role of vitamin D in the pathophysiology of obesity is still debatable and there is little evidence for a direct effect of vitamin D supplementation on body weight.
Therefore, randomized large-scale double-blind controlled trials are needed in the future to clearly establish the effects of vitamin D in obesity.
Key words: Vitamin D, Obesity
Corresponding author Ji-Oh Mok
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine, 170 Jomaru-ro, Wonmi-gu, Bucheon 420-767, Korea
Tel +82-32-621-5158 Fax +82-32-621-5016 E-mail [email protected]
Copyright © 2014 Korean Society for the Study of Obesity
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비만이 낮은 혈청 25(OH)D 농도에 기여하는가?
1. 비만과 낮은 혈청 vitamin D 농도와의 관련성에 대한 근거 연구
지방조직을 포함한 신장 외 조직에서도 VDR와 1,25(OH)2D3 이 합 성됨으로써 vitamin D가 전신에서 근골격근에 작용하는 전통적인 역할 외의 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면 여러 연구자들 이 3T3-L1 preadipocyte나 adipocyte에서 VDR가 발현되는 것을 관 찰하였고 1α-hydroxylase 효소가 존재함을 증명하였다.10 따라서 지 방조직이 vitamin D를 조절하고 vitamin D가 지방조직을 조절할 수 있음을 추측할 수 있다.
2000년대에 시행된 vitamin D status와 body fatness의 관계에 대 한 15개 이상의 단면 연구들에서는 대부분의 연구들이 vitamin D와 BMI 및 체지방을 나타내는 다양한 인자들(총 체지방, 피하지방, 내장 지방) 사이에 역의 상관관계가 있음을 보고하였다.11-14 또한 최근에 vitamin D status와 비만과의 연관성의 인과관계 및 방향성을 알아보 기 위해 12가지의 BMI와 관련된 single nucleotide polymorphism (SNP)와 25(OH)D와 관련된 4가지의 SNP를 가지고 mendelian ran- domization approach를 이용하여 42,024명이 포함된 21개의 성인 코 호트를 대상으로 연구한 결과, BMI가 1 kg/m2 증가하면 25(OH)D 농 도는 1.15% 더 감소하는 결과가 나타났다.15 그러나 더 낮은 25(OH)D 가 BMI를 증가시키거나 높은 25(OH)D가 BMI를 낮추는 경향은 매 우 빈약한 결과를 보여 25(OH)D가 체중에 미치는 영향은 훨씬 적을 것이라는 것을 나타내는 결과라 할 수 있겠다.
2. 비만한 사람에서 낮은 25(OH)D 농도를 보이는 이유를 설명하는 기전들
비만이 혈중 25(OH)D 농도를 낮게 하는데 기여하는 기전들로 몇 가지 가설들이 제시되고 있다. 첫 번째, vitamin D가 지방조직에 의해 격리 (sequestration)됨으로써 혈중 농도는 낮게 된다는 것이다. 즉 지 용성인 vitamin D가 비만한 사람에서 비만하지 않은 사람과 비교해 서 지방조직 내로 격리와 저장이 증가한다는 것이다. Wortsman 등16 은 38명의 대상자에게 ultraviolet 조사와 함께 vitamin D2 50,000 IU 를 경구 투여한 결과, 비만한 사람과 정상 체중 군에서 24시간 후 vita- min D 전구체인 7-dehydrocholesterol 농도는 차이가 없으면서 혈청 vitamin D 농도만 비만군에서 낮음을 보고한 바가 있다. Blum 등17은 지방조직에서 vitamin D3 농도를 측정했는데 지방조직 양과 혈청 vi- tamin D는 강한 역의 상관관계를 보였고, 지방조직 내로 vitamin D 격리가 비만한 군에서 증명되었다. 또 다른 근거들은 주로 체중 감량 과 지방조직 감량 후 혈청 25(OH)D 농도의 변화인데, 대개 bariatric
수술 시행 한달 경에는 혈청 25(OH)D 농도가 일시적으로 증가하였다 가 이후 서서히 감소함이 관찰되었다.18 Radio-labelling을 이용한 동 물 연구에서는 쥐에 투여된 vitamin D의 80%가 지방조직에 빠르게 축적되고 매우 서서히 분비되는 것이 보고된 바도 있다.19 두 번째는, adiposity (비만증)가 증가하면 지방조직에서 발견되는 24-hydroxy- lase 효소의 국소작용으로 인해서 vitamin D의 대사가 증가되어 농도 가 떨어진다는 것이다.20 그리고 비만한 여성의 지방조직은 vitamin D 분해를 위한 효소를 발현시키고, 피하 지방조직은 또한 vitamin D의 25-hydroxylation 에 관여하는 효소의 발현이 더 낮고 1α-hydroxy- lase 발현도 감소하는 경향을 갖는 것으로 보고된 바가 있어, 비만에서 25-hydroxylation과 1α-hydroxylase 모두 장애가 있을 수 있음을 시 사한다.21 또 다른 세 번째 가설은 비만한 사람에서 마른 사람에 비해 서 간에서 25(OH)D 합성이 더 느리게 일어나기 때문에 혈중 농도가 감소한다는 것이다.22 Targher 등22은 비알코올성 지방간 질환(nonal- coholic fatty liver disease)을 갖고 있는 60명의 환자에서 대조군과 비 교해서 겨울의 혈청 25(OH)D 농도가 더 낮음을 관찰하였고, 간의 지 방증, 섬유화, 염증의 정도가 조직학적으로 심할수록 혈청 25(OH)D 농도가 낮음이 관찰되었는데, 이는 간에서 활성화가 문제가 생기면 vitamin D의 25-hydroxylation의 감소가 일어나고 그로 인해 혈청 25(OH)D 농도가 감소한다고 설명하고 있다. 네 번째 가설은 비만한 사람들이 야외 활동이 적어서 햇빛에 노출이 적고, 피부에서 합성 능 력이 감소함으로써 야기된다는 것이다.23 그리고 몇몇 연구에서 비만 한 사람들이 정상 체중 사람들보다 vitamin D 섭취가 더 적었다는 것 도 보고된 바가 있다.9
3. Vitamin D 농도에 대한 체중 감량의 효과
체중 감량이 25(OH)D 농도를 증가시킨다는 연구 결과들도 있다. 2 년간 체중 감량 프로그램 연구에 참여한 383명의 과체중 혹은 비만한 여성 중 혈중 25(OH)D 농도가 1.9 ng/mL 증가한 경우에는 체중 감량 이 관찰되지 않았으나 2.7 ng/mL 증가한 대상자에서는 기저 체중의 5-10%가 감소하였고 5 ng/mL 증가한 대상자에서는 기저 체중의 10%
이상이 감소됨을 보였다.24 이러한 소견들은 체중 감량은 과체중 혹은 비만한 여성에서 증가된 혈중 25(OH)D 농도와 관련이 있음을 시사 한다.
비타민 D 상태가 비만에 영향을 미칠 수 있는가?
지방조직은 vitamin D 수용체를 가지고 있고 1,25(OH)2D3 를 합성 할 수 있으므로 vitamin D는 지방조직의 양, 분화, 대사를 조절할 수 있고 따라서 비만의 발생에 기여할 수 있음을 시사한다.
2,460명의 성인에서 기저 25(OH)D 농도와 비만의 유병률을 조사한 연구에서 혈청 vitamin D 농도는 비만의 cumulative incidence와 유의 한 관계가 있을 뿐만 아니라, 기저 혈청 25(OH)D 농도가 50 nmol/L 미 만인 경우는 새롭게 발생한 비만과 의미있는 연관성을 보였다.25 비록 이러한 연구 결과는 곧 인과관계를 증명하는 것은 아니더라도 매우 시사적이고 다른 임상적 연구를 유도할 수 있는 결과라고 할 수 있다.
1. 혈청 vitamin D 농도가 비만에 미치는 영향 및 관련성에 대한 연구
1) Vitamin D status가 체중 변화에 영향을 주는가?
혈청 25(OH)D 농도가 낮으면 체중이나 지방 조직이 증가가 되는 경 향이 있는지, 아니면 체중 감량이나 지방 조직 감소를 억제하는지에 관련해서는 아직까지 소수의 임상연구만이 이루어져 있으며, 이 연구 들은 vitamin D가 지방조직 양을 조절할 가능성이 있다는 것을 시사 하고 있다. 243명을 대상으로 한 연구에서는 혈청 25(OH)D가 0.74 nmol/L 감소하면 BMI 1 kg/m2를 증가시키는 것으로 보고하였다.26 Ortega 등27에 의한 2주간의 무작위 대조연구에서는 기저에 vitamin D 농도가 높으면 지방 감소를 더 많이 일으키고 제지방 조직은 보존한다 는 결과를 보였다. Shahar 등28에 의한 좀 더 장기간의 무작위 대조 연 구에서도 6개월에 더 높은 vitamin D 농도는(각 삼분위의 중간 값=
14.5, 21.2, 30.2 ng/mL) 2년째 더 많은 체중 감량을 예측하게 한다는 결과가 보고되었다. 그와는 반대로 Forouhi 등29에 의한 관찰연구에 서 vitamin D status와 허리둘레는 4.5년 혹은 10년이 지나도 어떠한 연관성을 찾을 수 없었다.
2) Vitamin D 보충요법이 체중 감소에 영향을 주는가?
Vitamin D는 calcium 대사에 필수적인 요소로 vitamin D와 calci- um의 효과를 각각 구분하는 것은 어려운 일이다. 비만한 대학생을 대 상으로 12주 동안 칼로리 제한 식사와 함께 vitamin D 125 IU와 calci- um 600 mg을 함께 투여한 군과 칼로리 제한 식사만 시행한 군의 체 중, 내장지방량, 내장지방 분포의 변화를 평가한 결과, calcium과 vita- min D 보충요법을 한 군에서 내장지방량과 내장지방 분포 범위가 유 의하게 감소한 소견은 보였으나 체중에는 차이가 없었다.30 이 연구의 한계점은 기저 25(OH)D의 농도가 없고, 투여 vitamin D 용량이 적었 다는 것이다. 171명의 과체중/비만 성인을 대상으로 시행된 또 다른 무작위 이중 맹검 연구에서는 calcium 1,050 mg과 vitamin D 300 IU 를 매일 16주간 투여한 결과 위약군에 비해서 내장지방은 유의한 감 소가 있었으나 혈중 25(OH)D 농도를 측정하지 않았다는 한계점이 있 었다.31 그리고 1,179명의 폐경 여성을 대상으로 calcium과 vitamin D 의 골다공증성 골절에 대한 효과를 보기 위해 시행된 이중 맹검 위약 대조군 무작위 연구의 이차분석에서 calcium 보충을 4년간 시행한 결
과 체성분에 유익한 효과를 보이지만 고칼슘 섭취가 있는 한 vitamin D 보충의 추가적인 효과는 관찰할 수 없었다.32 77명의 과체중/비만 여성을 대상으로 calcium 투여는 없이 vitamin D만 1,000 IU를 매일 투여한 경우와 위약을 비교한 연구에서 투약군과 위약군 모두 기저 25(OH)D 농도가 50 nmol/L 미만으로 결핍군에 해당하였고, vitamin D 투약군에서 위약군과 비교하여 체지방량은 유의하게 감소하였으 며 혈청 25(OH)D 농도도 증가하였으나 체중이나 허리둘레는 두 군 모두 유의한 변화가 없었다.33 Norway에서 445명의 과체중/비만 성인 을 대상으로 한 무작위 연구에서는 1년간 20,000 IU의 vitamin D를 주 2회 투여한 군, 20,000 IU vitamin D를 주 1회 투여하면서 주 1회 위약을 함께 투여한 군, 그리고 주 2회 위약만을 투여한 군을 비교하 였다.34 세 군 모두 calcium을 보충하고 있었고 기저 25(OH)D 농도가 50 nmol/L 이상이었다. 세 군 사이에 체중 변화의 차이는 관찰할 수 없었다. 또 다른 무작위 대조연구인 Zittermann 등35의 연구에서도 vitamin D3 보충이 체중, 허리/엉덩이 비 혹은 체지방 퍼센트 변화에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 두 무작위 연구 모두 연구 기간은 1년여 로 길었고 25(OH)D 농도도 85 nmol/L에 도달했었지만 유의한 결과 를 얻지 못했다. 이러한 결과는 Trivedi 등36의 연구에서도 매 4개월마 다 100,000 IU의 cholecalciferol 혹은 위약을 5년마다 투약한 결과 두 군 사이에 체중에 관해서는 어떠한 의미있는 차이도 보이지 않았다.
2. Vitamin D가 지방조직, 비만에 미치는 영향을 설명하는 기전들
세포 수준에서 1,25(OH)2D3는 지방세포 분화의 전 과정의 단계에 서 지방생성을 조절하는 중요한 역할을 한다. 그러나 다양한 species 에 따라서 지방조직에서의 생리적 역할이 상이한데, mouse의 3T3L1 preadipocyte나 bone marrow stromal cell, porcine의 preadipocyte 에서는 지방생성을 억제하는 작용을 보이는 반면, porcine mesen- chymal stem cell이나 사람에서 subcutaneous preadipocyte나 mes- enchymal progenitor cell에서는 지방생성을 촉진하는 효과를 보인
다.37,38 즉 non-human primate나 model에서 얻어진 연구 결과들을
사람의 다양한 군(즉 건강한 군, 질환군, 백인, 흑인, 나이, 체질량지 수, 지리적 위치, 인종 등)에 그대로 이입시킨다는 것은 상당히 다른 결과를 초래할 수 있는 일이다.
이론적으로 vitamin D가 체중을 조절하는 기전으로 설명되는 것 은 다음과 같다.
첫 번째, vitamin D는 혈청 parathyroid hormone (PTH) 농도를 감 소시킨다. 생체 외 실험에서 PTH는 지방세포 내 ionic calcium 농도를 증가시켜서 지방합성을 촉진하는 효소인 fatty acid synthase (FAS)의 발현은 증가시키고 지방세포 분해와 관련된 효소인 peroxisome pro- liferator-activated receptor gamma (PPAR-γ)는 감소시키며 uncou-
pling protein을 down regulation 시켜서 열 발생은 감소시키고 지방 축적을 유도한다.39 감소된 혈청 vitamin D는 혈중 calcium 농도를 떨 어뜨려서 이차성 부갑상선 기능항진증을 야기하며 증가된 부갑상선 호르몬은 지방 분해는 억제하고 생성은 자극하게 된다. 두 번째, 일부 임상 연구들을 통해서 calcium 섭취가 과체중의 위험을 감소시킬 수 있다는 것이 보고되었다. Vitamin D가 장에서 calcium 흡수를 증가 시키기 때문에, calcium의 체중 감량 효과를 배가시키고, calcium의 fecal fat excretion의 작용도 증가시킨다.40 또한 1,25(OH)2D3는 사람 의 지방세포에서 chemokine과 cytokine 분비를 억제하는 것으로 알 려져 있다. Nuclear factor-κB (NF-κB)와 mitogen-activated protein kinases (MAPK) 신호 경로의 활성을 강력히 억제하여 염증 전구 인 자들의 유전자 전사를 방지한다. 하지만 마른 사람과 비만한 사람에 서 염증과 관련된 합병증을 완화시킬 수 있는 농도와 생리적 적절성 에 대한 더 많은 근거를 제시하기 위한 연구가 필요하다. 또 다른 기전 은 교감신경계 활성과의 관련성이다. 대개 교감신경계 활성이 감소하 면 체중증가가 일어나기 쉬워지는 것으로 잘 알려져 있다. 혈중 PTH 농도와 교감신경계 활성은 서로 역의 상관관계를 보인다. 그래서 PTH를 억제하면 교감신경계-매개 열 발생과 지방분해가 촉진되어 더 많은 체중 감소가 발생할 수 있다.41
요약하자면, calcium과 vitamin D의 항비만효과는 다음과 같은 기 전을 통해서 이루어지는 것으로 정리할 수 있다. 1) 24시간 에너지 소 모와 열 발생 증가, 2) FAS 발현 감소 및 그로 인한 지방생성 감소, 3) 지방분해 증가, 4) 전신의 지방 산화 증가, 5) 지방 흡수 감소와 fecal fat 배설 증가, 6) 공복감 감소, 7) 음식 섭취 감소.
하지만 일부 연구자들은 낮은 vitamin D status가 아니라 낮은 vi- tamin D status와 관련되어 있는 다른 인자들, 즉 예를 들면 비만을 촉발하고 체중감소를 억제하는 것들이 더 관련이 있을 것으로 제시 했다. 앞서 말한 대로 예를 들면 지방분해를 억제하는 PTH가 증가되 어있다거나, 낮은 calcium status와 같은 경우도 체중 감량을 억제하 는 효과를 갖고 있어서 고칼슘 식사를 통해서 calcium을 보충함으로 써 체중 감량을 도와줄 수 있다는 것이다. 그렇지만 반대로 다른 연구 자들 중에서는 vitamin D가 체중/지방 감소를 억제하고 체중 증가를 촉진시킨다고 주장하고 있어서 아직까지는 vitamin D와 비만과의 관 련성은 명확히 이해되고 있지 않고 이 둘 사이의 관련성에 직, 간접적 으로 영향을 주는 많은 인자들이 있을 수 있기 때문에 더 많은 연구가 필요하다.
결 론
Vitamin D와 비만 두 요인의 상호 관계에 있어서 ‘cause-effect’ 즉 원인과 결과를 규명하기 위해서는 무작위 이중 맹검 연구가 가장 좋은
근거를 제시해줄 수 있지만 아직까지는 연구 수가 매우 적기 때문에 여 전히 의문이다. 하지만, 낮은 혈중 vitamin D 농도는 비만의 결과이지 원인이 아니라는 것은 비교적 수많은 관찰, 단면연구에 의해 일관되게 뒷받침되고 있다. Vitamin D는 여러 기전을 통해서 비만에 기여하는 것으로 보인다. 그리고 체중감량에 대한 vitamin D의 역할을 지지하 는 여러 기전들과 실험실적 근거들이 있지만 아직까지 vitamin D 자체 가 체중이나 체중 감량에 미치는 영향에 대한 무작위 대조 연구를 통 한 근거는 매우 제한적이고 빈약하며, 체중에 대한 vitamin D 투여의 효과를 연구한 이전의 소수의 연구들에서도 결과들은 상반되고 다양 한 결과를 보였다. 게다가 이것이 vitamin D 자체의 효과인지 calcium 매개 효과인지를 구분하기는 어렵다. 그래서 비만에서 vitamin D 보충 의 역할은 기저 25(OH)D 농도를 반드시 측정하고, 적절한 용량의 vi- tamin D를 충분한 기간 동안 보충하고 충분한 power를 갖는 전향적 개입 연구가 반드시 시행이 되어야 결론을 내릴 수 있을 것으로 생각된 다. 그러므로 아직까지는 비만을 예방하거나 치료하기 위해 vitamin D 사용을 권할 과학적 근거가 충분하지 않다고 할 수 있겠다.
요 약
비타민 D는 근골격계에 필수적인 역할을 하는 것뿐만 아니라 최근 많은 연구들을 통해서 암, 비만, 대사증후군, 당뇨병, 심혈관 질환 등 과 같은 만성질환에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 비타민 D 부족과 비만 각각은 모두 전 세계적으로 유병률이 매우 높고, 관련된 동반 질환의 높은 이환율로 큰 관심을 받고 있다. 비타민 D와 비만이 서로 원인이 되는지 결과로 발생되는 것인지 인과관계에 대한 연구가 아주 활발히 이루어지고 있다. 과거 많은 관찰 연구와 단면 연구들을 통해서 신체질량지수가 높을수록 혈청 25(OH)D 농도는 낮은, 즉 비 타민 D의 상태와 비만 지표들이 역의 상관관계를 갖는다는 것이 일 관되게 보고되었었고, 그러한 관련성을 뒷받침하는 여러 기전들도 제 시가 되었다. 하지만 실험실적인 결과들이 사람에서 그대로 적용되지 못하거나 개입 연구에서 재현이 되지 않는 경우도 있어, 여전히 그 기 전에 대해서 완벽하지 않고 인과관계에 대해서도 이견이 있다. Vita- min D는 여러 기전을 통해서 비만에 기여하는 것으로 보인다. 그리고 체중감량에 대한 vitamin D의 역할을 지지하는 여러 기전들과 실험 실적 근거들이 있지만 아직까지 vitamin D 자체가 체중이나 체중 감 량에 미치는 영향에 대한 무작위 대조 연구를 통한 근거는 매우 제한 적이고 빈약하며, 체중에 대한 vitamin D 투여의 효과를 연구한 이전 의 소수의 연구들에서도 결과들은 상반되고 다양한 결과를 보였다.
그래서 비만에서 vitamin D 보충의 역할은 기저 25(OH)D 농도를 반 드시 측정하고, 적절한 용량의 vitamin D를 충분한 기간 동안 보충하 고 충분한 power를 갖는 전향적 개입 연구가 반드시 시행이 되어야
결론을 내릴 수 있을 것으로 생각된다. 그러므로 아직까지는 비만을 예방하거나 치료하기 위해 vitamin D 사용을 권할 과학적 근거가 충 분하지 않다고 할 수 있겠다.
중심단어: 비타민 D, 비만
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