치매: 알쯔하이머병의 새로운 접근과 치료
이 병 인
연세의대 신경과학교실
치매(Dementia)
치매(dementia)는 여러 가지 질병 또는 원인에 의해 지적능력이 비정상적으로 감퇴된 상태를 지칭한 다. 치매의 의학적 진단기준은 여러 학자들이나 학술기관들에 의해 제정된 바 있는데, 이중에서 미국 정신과학회(1)에서 제정한 DSM-IV의 진단기준이 가장 널리 통용되고 있다(Table 1). 이에 의하면 인지 기능감퇴와 행동 및 기능장애의 저하가 있어야 하며, 이러한 장애가 망상이나 정신질환에 의한 것이 아니라는 것이 확인되어야 한다. 또한 인지기능장애의 범위에서는 기억력장애와 함께 언어구사능력, 시공간지각능력, 계산력 및 판단력 등의 여러 영역의 인지기능저하가 동반되어야 함을 규정하고 있다.
의학적으로 치매의 진단기준을 만족시키기 위해서는 일반진료에서 필수적인 병력조사, 신경학적 조사 및 실험실 검사가 기본이 되지만, 이 이외에도, 환자의 인지기능과 행동 및 기능장애를 객관적으로 또 는 정량적으로 측정할 수 있는 척도검사들이 사용되고 있으며 이러한 척도검사들의 종류는 임상적 환 경이나 연구목적에 따라 매우 다양하지만 일차진료의 경우에서는 진료실에서 쉽게 시행할 수 있는 MMSE (minimental status examination), 시계 그리기, CDR (clinical dementia rating) 등이 가장 널리 사용되 고 있다. MMSE와 CDR은 이미 한국판 표준화작업이 완료되어 널리 사용되고 있다(Table 2, 3).
Table 1.
DSM-IVcriteria for dementia
A. The development of multiple cognitive deficits manifested by both
1. Memory impairment (impairment ability to learn new information or to recall previously learned information) 2. One (or more) of the following cognitive disturbances:
a. aphasia b. apraxia c. agnosia
d. disturbances in executive functioning
B. The cognitive deficits in criteria A1 and A2 each cause significant impairment in social or occupational functioning and represent a significant decline from a previous level of functioning.
C. The dificits do not occur exclusively during the course of a delirium.
D. The disturbance is not better accounted for by another axis I disorder (e.g., major depressive disorder, schizophrenia).
Table 2. Korean version of Mini-Mental State Exam (K-MMSE)
항 목 반 응 점 수
지남력(시간) [5]
년(1) 월(1) 일(1) 요일(1) 계절(1)
지남력(장소) [5]
나라(1) 시․도(1) 무엇하는 곳(1) 현재 장소명(1) 몇 층(1) 기억등록
[3]
비형개(1) 연필(1) 소나무(1)
주의집중 및 계산 [5]
100-7(1) -7(1) -7(1) -7(1) -7(1) 기억회상
[3]
비행기(1) 연필(1) 소나무(1)
언어 및 시공간구성 [9]
이름대기(2) 명령시행(3) 따라 말하기(1) 오각형(1) 읽기(1) 쓰기(1)
총점 /30
* 이름대기: 시계, 볼펜
* 명령시행: ‘종이를 뒤집고(1), 반으로 접은 다음(1), 저에게 주세요(1)’
* 따라 말하기: ‘백문이 불여일견’
* 7연속빼기를 잘 하지 못하면 시간을 끌기 위해 환자의 능력에 따라 다음 중 하나를 시행한다.
(1) 10에서 1까지 세기, 또는 (2) 20에서 2씩 연속 빼기, 또는 (3) 40에서 4씩 연속 빼기
현대사회에서 치매에 대한 관심이 급증하고 있는 이유는 치매가 바로 대표적인 노인성 질환이기 때문 이다. 치매의 유병률과 발생률을 보면 65세 이전까지는 매우 미미한 수준에 있으나 65세를 기준으로 하여 연령이 5년 증가할 때마다 2배씩 증가하는 기하급수적인 증가양상을 나타내는데, 역학적 연구들에 따라서 어느 정도의 차이는 있지만(Fig. 1) 치매의 유병률이 65~69세의 연령대에서는 0.5%이었던 것이 80~85세의 연령층에서는 8%, 90세 이상의 연령층에서는 20%로 급격히 증가하는 것으로 보고되고 있다(2). 미국의 경 우에서는 현재 약400만 명의 환자가 있고 매년 36만 명의 신환이 발생하고 있으나 2050년경에는 1600만 명의 환자가 존재할 것으로 추산된다. 현재 고령화사회로의 진입이 가장 빠르게 진행되고 있는 우리나라 의 경우에서는 그 사회적 심각도가 미국에 비해 훨씬 더 현저할 것임을 쉽게 예상할 수 있다.
Table 3. Clinical Dementia Rating (CDR)
CDR 0 CDR 0.5 CDR 1 CDR 2 CDR 3
기억력 Memory (M)
기억장애 전혀 없 음, 또는 간혹 경미 한 건망증이 있음.
경한 건망증이 지 속적으로 있음. 부 분적인 사건회상 만 가능. “양성건 망증”
중등도의 기억저 하, 최근 것에 대한 기억장애가 더 심 하며 일상생활에 지장 있음.
심한 기억장애.
과거에 빈번히 반 복되어진 것만 기 억가능. 새로운 것 은 금방 잊음.
최고도의 기억장 애, 아주 부분적 인 단편만 보존됨
지남력
Orientation (O) 정상 정상
시간에 대해 약간 장애가 있고, 사람 과 장소에 대해서 는 정상. 그러나 방 향감각이 떨어질 수 있음.
시간에 대한 지남 력은 대부분 상실 되어 있고 가끔 장 소에 대한 지남력 이 남아 있다.
사람에 대한 지남 력만 유지되어 있 음.
판단력과 문제해결능력 Judgement and Problem solving
(JPS)
일상생활의 문제 를 잘 해결함.
과거 경험에 비추 어서 판단을 잘 함.
문제해결능력, 유 사성, 상이성 해석 에 대한 장애가 의 심스러운 정도
복잡한 문제를 다 루는 데에는 중등 도의 어려움이 있 지만 사회생활에 서의 판단력은 대 체적으로 유지되 어 있음.
문제해결, 유사성, 상이성 해석에 심 한 장애가 있으며, 사회생활에서의 판단력이 대체적 으로 떨어짐.
판단이나 문제해 결이 불가능함.
사회생활 Community Affairs
(CA)
직업, 사업, 물건사 기, 재무활동, 자원 봉사활동 등에서 보통수준의 독립 적 기능이 가능
이와 같은 활동에 약간의 장애만 있 음.
이와 같은 활동의 일부에 참여가능 하고 언뜻 보기에 정상활동을 수행 하는 것처럼 보이 나 사실상 독립적 인 수행이 불가능 함.
집 밖의 모든 활동 을 독립적으로 할 수 없음.
집 밖의 모든 활 동을 독립적으로 할 수 없음.
집안생활과 취미 Home and Hobbies
(HH)
집안생활, 취미생 활, 지적인 관심이 잘 유지되어 있음.
집안생활, 취미생 활, 지적인 관심이 잘 유지되어 있거 나 약간의 지장있 음.
집안생활에 경하 지만 분명한 장애 가 있고, 좀 복잡한 취미나 흥미를 상 실함.
아주 간단한 잡일 만 하고, 관심이나 흥미가 매우 제한 됨.
자기 방을 떠나서 는 기능을 못함.
위생 및 몸치장
Personal Care (PC) 정상 정상
가끔 개인위생에 대한 권고가 필요 함.
옷 입기, 개인위생, 개인 소지품의 유 지에 도움이 필요 함.
개인위생과 몸치
장의 유지에 많은
도움이 필요하며,
가끔 대소변의 실
금이 있음.
치매의 원인질병으로는 알쯔하이머병(Alzheimer's disease: AD), 혈관성치매(vascular dementia: VD), 루이 소췌 치매(dementia with Lewy body: DLB)와 전측두엽 치매(frontotemporal dementia: FTD)가 대표적인 경우 이며 그 이외의 질병으로는 크루즈휄트야곱병(Crentzfeldt-Jacob disease: CJD)과 이와 연관된 광우병(Mad- cow disease), 뇌수종(normal pressure hydrocephalus), 만성경막하출혈(subdural hematoma) 등의 여러 질환들이 치매를 일으킬 수 있다. 특히 이중에서 AD가 가장 많고 대표적인 치매질환으로 꼽히고 있는데, 과거 치매환자의 약 60%가 AD임이 보고되었으나 최근에는 과거 AD로 생각되었던 환자들의 상당수가 FTD 나 DLB와 같은 새로운 유형의 치매질환인 것으로 밝혀지게 되었고 또한 고령기 AD환자들의 상당수에 서 뇌경색이나 뇌혈관질환들이 같이 공존하고 있는 경우가 많다는 것이 알려짐으로써, AD의 빈도가 상대적으로 많이 감소되고 있는 경향이 있다(Fig. 2). 그러나 AD가 가장 많고 대표적인 치매 질환임에 는 변화가 없고, 현재 이를 극복하기 위한 인류의 노력이 경주되고 있다.
(McDowell : Aging Clin Exp Res 2001)
Figure 1. Incidence and prevalence of dementia.
Figure 2.
알쯔하이머병(Alzheimer's Disease: AD)
1906년에 Dr. Alois Alzheimer가 기억력장애 및 인지기능장애, 행동 및 정서장애와 사회적응 장애가 발생하고 점차적으로 진행하여 결국에는 보행 및 운동장애와 파킨슨병에서와 같은 추체외로운동장애 로 이행하여 사망한 August D라는 50대 중년여자의 증례를 보고한 후, 이에 대한 관심이 다시 고조되 기 시작한 것은 1950년대에 이르러서 여러 신경병리학자들에 의해 노인성치매(senile dementia)의 병리학 적 소견이 이 환자의 증례와 유사하다는 것이 밝혀지게 된 이후라고 할 수 있다. 그 후 AD는 노인성 치매의 주류를 이루는 질병으로 알려졌고, 이에 대한 임상 및 기초연구가 활성화되게 되었다.
1. 신경병리 소견
AD의 신경병리소견으로 neuritic plaque (NP), neurofibrillary tangle (NFT), microgliosis, neuronal loss, synaptic loss등을 열거 할 수 있거나 이중 가장 특징적인 소견은 NP와 NFT라 할 수 있고, 이들의 특징적인 분 포와 양적 기준에 따라 병리학적 진단이 이루어지게 된다. NP는 직경이 약 10～120μm인 결절형의 모 양을 갖고 있는데, 조직학적으로 아밀로이드(amyloid)가 세포외에 축적되고 그 주위로 변형된 신경돌기 (dystrophic neurites)와 신경염증세포인 microglia가 모여 있는 양상을 보인다. 축적된 아밀로이드의 성분 은 단백질의 하나인 APP (amyloid precursor protein)의 대사물질로써 응집력이 강한 Aβ42와 Aβ40인 것 으로 밝혀졌다. NP의 분포는 초기에는 내측두엽의 transentorhinal cortex에서 처음 발생하여 병이 진행될 수록 해마(hippocampus)를 거쳐서 신피질(neocortex)로 이행하게 된다(3).
NFT는 약 10μm정도 되는 한 쌍의 신경섬유가 나선형으로 배열된 세포내 섬유질로써, 그 주성분은 인산화된 tau(phosphorylated tau)로 밝혀졌다. NFT의 분포도 역시 NP와 같이 transentorhinal cortex에서 시 작하는 것으로 알려져 있으나, 동일 질병인 AD에서 왜 서로 다른 단백질인 amyloid와 tau가 같이 변형 이 되고 이 두 가지 병리학적 소견의 연관성에 대한 규명은 좀더 많은 연구를 필요로 한다.
AD의 병리학적 진단은 환자의 연령과 NP의 양적이 기준에 따라 이루어지는데 이는 치매가 없는 정상노인의 뇌에서도 NP가 발견되기 때문이다. 즉 환자가 50세 미만일 경우에는 NP의 수가 2～5개보 다 많고, 50~65세에서는 8개 이상, 66~75세에서는 10개 이상, 75세 이상에서는 15개 이상 되어야 한 다는 것이 기본적인 기준이고, 이 이외에 해마와 피질에서 NFT가 관찰되어야 한다(4).
2. 역학(epidemiology)
AD의 유병률 및 발생률은 상술한 치매의 역학적 연구결과와 동일하며, 전체 치매환자의 약 2/3를 차지한다고 할 수 있다. 현재까지 시행되었던 여러 역학연구의 결과에서 발견된 AD의 위험인자(risk factor)로서는 가장 확실한 것이 노화(increasing age), Apolipoprotein E-ε4 allele의 존재, 가족력 및 다운증 후군(Down's syndrome)을 들을 수 있고, 그 이외에 여성에서 AD의 빈도가 약 30%정도 많고, 고혈압, 동 맥경화증, 심방세동 등의 혈관장애요인이 있을 경우에, 우울증이 있는 환자에서, 뇌외상이 있었던 환자 에서 또한 혈중 homocystein의 농도가 높을 수록 AD의 발생이 증가한다고 알려져 있고, 반면에 고학력 (high education) estrogen의 사용, 소염제의 사용, 여가활동(leisure activity), 중정도의 음주(moderate drinking) 등은 AD의 발생을 억제하는 것으로 알려져 있다. 흡연의 경우는 과거 AD의 발생을 억제한다고 알려 졌으나 최근의 연구결과는 이를 뒷받침하지 못하였다(2).
(Selkoe : Physiol Rev 2001)
Figure 3. Metabolism of APP by α, β, and r-secretase.
AD의 역학적 연구에서 특히 중요한 위험인자로 대두된 것이 AD의 가족력인데 AD의 약 5~10%는 체성우성형태(Autosomal dominant pattern)로 유전되는 가족성AD (faumilial AD)이며, 이들의 유전자 연구 를 통하여 chromosome 21에 있는 APP gene, chromosome 14번의 presenilin 1 (PSN1)과 chromosome 1번에 위치한 presenilin 2 (PSN 2)의 세 가지 gene의 유전자 이상이 밝혀지게 되었다. 반면에 비교적 늦게 발 생하고 가족성이 아닌 sporadic AD환자의 경우에서는 약 30%~50%에서 직계가족중에 AD가 있는 경우 로 밝혀지게 되었는데, 역으로 직계가족 중 AD가 있는 경우 AD가 발생할 가능성은 약 3.5배 증가한다 고 보고하였다. (5) Apo E는 신경계에서 lipid transport에 관여하는 lipoprotein으로서 ε2, ε3, ε4의 유형 이 있는데, ε4의 allele가 1개 있는 경우(heterozygote)에는 AD의 가능성이 2.8배, 2개 있는 경우(homozy- gote)에서는 8.1배 증가하는 것으로 보고됨으로써, Apo E4가 AD의 생물학적 지표(biological marker)로 사 용될 수 있는지에 대한 관심이 고조되었다. 그러나, Apo E4는 정상인의 약 10~15%에서 관찰되기 때문 에, Apo E4를 통한 AD진단의 감수성은 17%에 지나지 않는 것으로 보고되고 있고, 아직 Apo E4의 genotyping은 일반 임상에서는 권유되고 있지 않다(6).
3. 병리기전(Pathogenesis)
AD의 발생기전에 대해서는 아직 확실하게 규명되어 있지는 않지만 지난 10년 동안에 걸쳐서 이루 어진 분자생물학적 발전에 의하여 매우 중요한 가설들이 수립되게 되었고 이에 의거한 여러 가지 예 방 또는 치료방법들이 강구되고 있다. 아밀로이드 가설(amyloid hypothesis)은 현재 가장 대표적인 가설 로써 APP가 신경에서 대사될 때에 Aβ가 형성되고 세포 밖으로 배출되어 응집된 후에 NP를 형성하고 이것이 만성 염증성 소견을 일으킴으로써 결국 세포사가 야기되어 치매를 일으킨다는 것이다. APP의 대사에 관여하는 효소로는 α, β, r-secretase가 있는데 정상인에서는 대부분이 α-seretase에 의해 APP가 대사되어 비교적 수용성인 armyloid가 형성됨으로써 쉽게 배설이 되고 NP를 형성하지 않으나, β -secretase에 의해 대사될 경우에는 Aβ42와 Aβ40이 형성되고 이들은 쉽게 응집되는 영향이 있어서 NP 를 쉽게 형성하게 된다는 것이다(Fig. 3). 이러한 Amyloid hypothesis를 후원하는 증거로는 현재까지 AD
환자에서 밝혀진 유전자 이상이 모두 APP의 대사와 관련된 기능을 갖고 있다는 것인데, APP gene의 missense mutation있는 경우에 그 위치가 α, β, r-secretase가 작용하는 부위에 protein의 변형이 일어나게 됨으로써 APP의 대사가 주로 β와 r-secretase에 이루어지게 되므로 Aβ42의 형성이 촉진되거나, Down's syndrome의 경우는 APP대사는 정상적인 반면, APP gene의 overload로 인한 과량의 대사가 초래되기 때 문인 것으로 생각되고 있다. PSN1과 PSN2의 돌연변이가 일어날 경우에도 Aβ42의 양이 1.5~3배 정도 로 증가하며 NP의 형성이 휠씬 초기에 이루어지게 되는 것을 관찰하였으며 최근에는 PSN이 r-secretase 자체인 것으로 보고되고 있다. AD의 위험인자인 Apo E4의 경우에서도, Apo E4 protein이 A deposition을 증가시키는 것으로 밝혀지고 있는데, 그 정확한 기전에 대해서는 좀더 많은 연구가 필요하다. 현재까 지는 Amyloid hypothesis가 정설로 받아들여지고 있지만, AD의 다른 특징적인 병리소견인 NFT과의 연관 성에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다. NFT의 구성은 주로 hyperphosphorylated tau이며 이는 progres- sive supranuclear palsy와 같은, AD와 다른 퇴행성 질환들의 특징적인 병리학적 소견으로, “tauopathy”라는 병리기전으로 설명되고 있다. 그러나 최근에 세포외에 축적된 Aβ가 신경세포에서 tau의 인산화에 관 여하는 효소인 cyclin-dependent kinase 5(cdk 5)의 활성화에 관여하는 P35를 P25로 바꾸게 함으로써 cdk 5 를 활성화시켜서 tau의 과인산화를 유도시킨다는 연구가 보고됨으로써 amyloid와 tau간의 연계성을 제 시하게 되었다. 결국 과다한 Aβ42와 Aβ40의 세포외 배출로 형성된 Aβ plaque는 만성 염증반응을 일 으키게 되는데, Aβ plaque에는 활성화된 complement가 모여 있고 또한 그 주위에는 microglia가 모이게 됨으로써 inflammatory cytoking들이 분비되고, free radical이 증가하여 cell death를 초래하게 된다. 따라서 이는 AD의 치료 방법 중의 하나로써 antinflammatory agent의 사용이 대두되는 배경을 이루고 있다(7).
4. 진단(Diagnosis)
AD의 진단은 우선적으로 DSM-IV의 기준에 의거하여 치매를 진단하고, 치매의 원인들에 대한 감별 진단을 시행함으로써 이루어지게 되는데, AD의 확진은 물론 부검을 통해 이루어지지만, 임상적으로는 미국 NIH의 진단기준(NINCDS-ADRDA)에 따르게 된다(8), 이 진단기준의 감수성은 81%, 특이성은 70%
로 보고되어 있다. 결국 AD의 진단은 다른 신경계 질환과 마찬가지로 정확한 병력조사, 가족력 조사, 신경학적 검사를 통하여, 치매의 존재를 확인하고 신경심리검사와 기능척도검사를 시행하여 치매의 정 도를 측정한 후에 혈액검사 및 뇌영상검사를 통하여 치매를 유발시킬 수 있는 다른 질병들을 배제하 게 되면 AD의 진단을 내릴 수 있게 된다. 즉 현재까지 치매환자 중에서 AD를 진단하는 것은 “diagnosis by exclusion of other etiologies”라고 할 수 있는데, 이는 아직까지 AD의 생물학적 지표(biological marker)가 수립되어 있지 못하기 때문이다. 따라서 현재까지 AD의 biomarker를 찾기 위한 노력이 경주되고 있는 데 이들은 크게 Apo E4 allele과 같은 genetic marker와 plasma와 CSF assay 및 신경영상법을 이용한 non-genetic marker로 구분될 수 있다. 이중에서 현재 가장 가능성이 많은 검사가 신경영상법인데 MRI에 서는 NP가 가장 먼저 발견되는 entorhinal cortex와 hippocampus의 volumetric study가 유용한 것으로 보고 되었으나, 개인에 따른 편차가 크기 때문에 false positive의 가능성이 높고, PET과 SPECT를 이용한 가능 성 신경영상법에서는 내측두엽과 시상엽의 대사와 뇌혈류가 감소되어있으나, 이 역시 특이성이 높지 않으므로 일반진료에서는 권유되고 있지 않다. 최근 amyloid를 측정하는 새로운 radioisotope이 개발되어 연구중에 있는데, 이 물질은 NP의 amyloid complex에 축적되어 Amyloid imaging을 볼수가 있으므로 향후 AD의 진단에 커다란 도움을 줄 것으로 기대된다.
AD의 진단과 관련되어 최근 중요한 issue로 등장하게 된 것이 소위 “미세인지기능장애(mild cognitive impairment: MCI)”라고 할 수 있다. MCI의 기준은 학자에 따라 다르지만, 이는 기억력 감퇴 이외에는
다른 인지기능영역의 저하가 없이 정상생활을 영위하는 환자군을 지칭하며, 정상인과 AD환자의 중간 에 있는 상태로 간주되고 있다(Table 4). MCI환자가 AD로 이행할 확률은 매년 6～25%로 다양하게 보 고되고 있으며, 이는 정상인의 1~2%에 비해 현저히 높은 수치이다. 따라서 MCI로 진단된 환자군을 대상으로 하여 적극적인 예방 및 치료를 시행할 경우, AD로의 이행을 지연시킬 수 있으며 이는 임상 적으로 매우 중요한 의미를 지니고 있다. 그러나 MCI환자군은 매우 불균질적인 증후군으로 고려되고 있는데, 이중의 일부는 저절로 호전되기도 하고 또는 AD와는 다른 종류의 치매로 이행하기도 하며, 25%정도는 더 이상 진행하지 않고 안정된 상태를 오랫동안 유지하기도 한다. 따라서 MCI군에 대한 특정치료는 아직 권유되지 않고 지속적 관찰을 통하여 증세가 악화하여 AD로 이행한다고 생각될 경 우에만 치료를 시행하는 것으로 권유된다(6).
Table 4. Selected therapeutic strategies for AD
Strategy Proven, tested, or hypothetical therapy
Antiamyloid Secretase inhibitors*
Normalizing tau phosphorylation Kinase inhibitors*
Cholinergic Cholinesterase inhibitors
‡Glutamatergic Memantine
‡AMPA receptor modulators*
Antioxidative Vitamin E
†Selegiline
†Ginkgo biloba
extracts
†Anti-inflammatory NSAIDs
†Hormonal Nerve growth factor
†Estrogen
†Reduction of other risk factors Statins
†Vitamins B
6and B
12, folate
†Agents used in possible combinations Memantine
Cholinesterase inhibitors Vitamin E
Ginkgo biloba
extracts Selegiline
*In early development for AD treatment and/or prevention.
†
Possibly beneficial for AD treamtne and/or prevention based on epidemiology, small clinical studies and/or variable results.
‡
Beneficial for AD treatment based on large consistent clinical trial results.
Tariot and Federoff (Alzheimer Dis Assoc Disord, 2003)
AD환자, 특히 고령(75세 이상)의 환자, 에서 최근 거론되는 이슈는 혈관성치매와의 공존여부이다. 이 는 고혈압, 심방세동, 고지혈증, 당뇨와 같은 stroke의 risk factor를 가지고 있는 환자에서 AD의 발현율 이 높다는 사실과 1997년에 보고된 수녀원 연구(Snowdon et al)에서 밝혀졌다(9). 병리학적으로 AD로 확 인된 61명의 환자중 뇌경색이 같이 동반되어 있는 경우는 24명이었으며, 이들에서 임상적으로 치매로
진단되었던 경우는 뇌경색이 없었던 경우에는 57%에 지나지 않았으나 소공성 뇌경색(lacunar stroke)이 같이 동반되어 있는 경우에는 93%로써 매우 유의한 차이가 있음이 밝혀졌다. 이러한 사실은 vascular risk factor가 AD의 임상적 발현에 매우 중요한 역할을 한다는 것을 의미하며, vascular risk factor를 가지 고 있는 고령의 환자에서는 이에 대한 조치를 취함이 중요하다는 사실을 시사하고 있다.
5. 치료(Treatment)
AD의 치료방법으로써 매우 다양한 치료방법들이 거론되고 있으나(Table 5), 이중 현재 FDA에 의해 공 인된 치료법은 anticholiesterate inhibitor인 tacrine, donepizil, rivastigmine과 galantamine들이며, 최근 유럽에서 승인된 gltamatergic agent인 memantin이 현재 미국에서 임상시험 중에 있다.
Anticholiesterase는 AD환자에서 acetylocholine이 현저히 감소되어 있음에 착안하여 Ach을 증가시켜주기 위한 조치로서 사용되었는데 현재까지 진행된 임상연구들은 환자의 약 15~20%에서 현저한 인지기능 개선이 이루어지고, 30%에서는 경도의 호전이 관찰된다. 그러나 증상이 심한 AD환자에서는 별다른 개 선효과가 없기 때문에, 경도 또는 중정도의 치매환자가 치료대상이 된다. 또한 이 치료법은 AD의 기 전에 관여하는 것이 아니고, Ach의 양을 증가시켜주는 대증적 치료범주에 속하고 있기 때문에 시간이 경과됨에 따라 AD의 증상은 서서히 악화될 수밖에 없다(10).
Memantin (1-amino-3,5-dimethyladamantane)은 NMDA receptor의 non-competitive inhibitor로써, 정상상태에서 는 glutamatergic neurotrans-mission을 방해하지 않지만 gltamatergic activity가 만성적으로 증가된 상태에서는 이를 억제하므로써 신경보호기능을 발휘한다. Memantine의 임상연구결과는 중정도 및 심한 AD환자에서 인지기능감퇴를 현저히 억제하는 것으로 보고되어 있고 특히 최근의 연구에서는 Anticholinesterase약제와 병용투여할 경우에 우수한 효과가 있음을 보고함으로써 향후 AD의 치료에 중요한 역할을 할 것으로 기 대되고 있다.
상술한 두 가지 약제 이외에 현재 사용되고 있는 약제로써는 항산화제인 Vit E, selegiline, glinkgo biloba extract가 있는데, Vit E (2000 IU/day)와 selegiline (10 mg/day)을 비교한 임상연구에서는 두 가지 약 제가 모두 인지기능에는 별다른 효과가 없었으나, 생활기능과 생존기간을 약 5~7개월 정도 연장시켜
Table 5. Comparison of criteria for mild cognitive impairment and dementia
Mild cognitive imparment
Domain (Amnestic type) Dementia
Type of cognitive decline Subjective and objective* Memory and at least memory impairment; one other cognitive preservation of other domain
cognitive domains
Social and occupational Preserved Impaired
functioning
Comparison to individual's Decline in memory Decline in cognition
baseline and activities of
daily living (ADLs)
*At least I.S SD below age- and education-based normative data.
주는 것으로 보고되었으며, 두 가지 약제의 병용투여는 한가지 약제의 사용에 비해 별다른 차이가 없 었다. ginkgo biloba extract도 antioxidant의 역할을 함으로써 신경보호기능을 하며, 해마의 synaptosome에서 choline uptake를 증가시키고, Ach receptor의 density를 증가시키는 효과가 있다고 보고되었다. 임상연구결 과는 연구에 따라서 차이가 있기 때문에 확실한 개선효과가 있다고 증명되어 있지는 못한 상태이다.
또한 고지혈증치료제인 statin의 경우에 인지기능감퇴를 감소시킨다는 연구결과가 발표되었는데, 이 는 vascular risk factor가 많은 노인연령층에서는 인지기능장애의 가능성 또는 AD의 임상적 발현의 가능 성이 높다는 역학연구들과 맥락을 같이 한다. 그러나 AD환자군을 대상으로 한 임상연구는 아직 시행 된 바 없다.
그 이외의 약제로 항소염제(anti-inflammatory agent)가 사용될 수 있는데 과거의 역학적 연구에서는 NSAID의 장기적인 사용이 AD의 발현율을 감소시킨다고 보고되었으나, 최근까지 시행된 전향적 임상 연구에서는 이의 효과가 입증되지 못하였다. Estrogen은 이론적으로 신경보호기능이 있고 AD환자가 폐 경기 이후의 여성에서 더 호발한다는 역학적 사실에 근거하여 estrogen이 임상연구의 대상이 되었는데 AD의 치료 효과는 없는 것으로 판정되었으며, 단 폐경 이후의 estrogen의 투여가 AD의 발생을 억제시 킨다는 역학적 연구결과는 향후 좀더 많은 연구를 요한다. 이러한 약제 이후에 미래의 치료방법으로 간주되고 시도될 치료법들로서는 nerve guowth factor, Aβ vaccination therapy와 β and r-secretase inhibitor 및 stem cell transplantation들이 거론되고 있다(11).
결론
1906년 Dr. Alois Alzheimer에 의해 처음 보고된 AD는 현대사회에 진입하면서 재조명되기 시작한 퇴 행성 뇌질환으로써, 고령화시대로 접어든 현대사회에서 그 심각성과 중요성이 크게 증가하였다. 다행 스럽게도 최근 10~20년 사이에 이루어진 급격한 분자생물학적 발전은 AD의 원인 및 발생기전에 대한 단초를 제공하였으며, 이에 의거한 새로운 진단방법, 치료 및 예방법들이 소개되기 시작함으로써, AD 를 해결할 수 있다는 희망이 보이고 있는 시점이다. 이러한 상황에서, 임상가들은 AD를 불치의 병이 라고 생각했던 기존의 관념을 버리고, 적극적인 자세로써 이들을 초기에 진단하고 적절한 치료 대책을 수립함으로써 환자와 가족 및 사회에 대한 질병의 부담을 경감시키고자 하는 노력을 점점 강조하고 있다.
참고문헌
1. A
![Table 2. Korean version of Mini-Mental State Exam (K-MMSE) 항 목 반 응 점 수 지남력(시간) [5] 년(1)월(1)일(1) 요일(1) 계절(1) 지남력(장소) [5] 나라(1) 시․도(1) 무엇하는 곳(1) 현재 장소명(1) 몇 층(1) 기억등록 [3] 비형개(1)연필(1) 소나무(1) 주의집중 및 계산 [5] 100-7(1)-7(1)-7(1) -7(1) -7(1) 기억회상 [3] 비행기(1)연필(1) 소나](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123dokinfo/4731054.266114/2.892.129.763.221.764/지남력-지남력-무엇하는-장소명-기억등록-비형개-주의집중-기억회상.webp)
