Purpose: This study examined the effects of beraprost sodium on digital infrared thermal images in patients with peripheral arterial dis-

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www.jkfas.org

서 론

세계적으로 당뇨는 빠르게 증가하고 있어 사회적인 문제가 되고 있다. 우리나라의 경우에도 대한당뇨병학회가 국내 당뇨병 역학조 사 후 2016년 발표한 2014년의 국내 당뇨병 유병률은 30세 이상에 서 13.7%로 조사됐고, 65세 이상 인구의 유병률은 30% 이상이며, 당뇨병 전 단계도 25%대로 높은 수준을 계속 유지하고 있다.¹⁾ 당 뇨병 환자의 수가 증가함에 따라 당뇨병에 의한 합병증을 가진 환

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by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Purpose: This study examined the effects of beraprost sodium on digital infrared thermal images in patients with peripheral arterial dis-

ease caused by type 2 diabetes mellitus.

Materials and Methods: Twenty-five diabetic patients with peripheral arterial disease were treated with beraprost sodium in a prospec-

tive, multicenter, cohort study from February 2013 to December 2014. Beraprost sodium (40 µg) was administered orally 3 times daily (120 µg/day) for 6 months. The visual analogue scale (VAS) and digital infrared thermal imaging (DITI) were performed to compare the blood flow improvement between before and after dosing.

Results: Among the 25 patients included in the evaluation, 22 patients completed the study. A significant increase in body tempera-

ture was observed in the front and left side, particularly in the plantar side in DITI compared to that before and after administration.

An increase in body temperature was observed at the frontal part from 28.1°C±2.3°C to 29.1°C±2.1°C (p=0.021), at the left side from 27.8°C±2.4°C to 28.6°C±1.9°C (p=0.028), at the plantar part at 24.0°C±1.5°C, and at the plantar part at 27.1°C±2.4°C (p<0.01). The VAS decreased significantly from 5.4±1.3 to 2.7±2.0 after 6 months of treatment (p<0.01).

Conclusion: Beraprost sodium is a safe and easy-to use oral medication for diabetes peripheral arterial disease. It can be expected to in-

crease the blood flow and decrease the lower extremity pain statistically after being taken for 6 months.

Key Words: Peripheral arterial disease, Prostaglandin I

2, Beraprost sodium, Digital infrared thermal imaging

당뇨병성 말초혈관병증 환자에게 Beraprost Sodium이 미치는 영향에 대한 적외선 체열검사를 통한 연구

박현우, 소재완*, 박성현

^†

, 정재중

^†

단국대학교 의과대학 정형외과학교실, *순천향대학교 의과대학 천안병원 정형외과학교실, ^†가톨릭대학교 의과대학 대전성모병원 정형외과학교실

Effects of Beraprost Sodium Evaluated by Digital Infrared Thermal Imaging in Diabetic Patients with Peripheral Arterial Disease

Hyun Woo Park, Jae Wan Soh*, Seong Hyeon Park

^†

, Jae Jung Jeong

^†

Department of Orthopedic Surgery, Dankook University College of Medicine,

*Department of Orthopedic Surgery, Soonchunhyang University Cheonan Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan,

†Department of Orthopedic Surgery, Daejeon St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Daejeon, Korea

Received July 10, 2018 Revised August 8, 2018 Accepted August 13, 2018 Corresponding Author: Jae Jung Jeong

Department of Orthopedic Surgery, Daejeon St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 64 Daeheung-ro, Jung-gu, Daejeon 34943, Korea

Tel: 82-42-220-9530, Fax: 82-42-221-0429, E-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2324-4174

Financial support: This study was funded by Astellas Pharma Korea, Inc. (AKR- BER-2011-05).

Conflict of interest: This study was funded by Astellas Pharma Korea, Inc., which had no influence on the present work.

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자 또한 빠르게 증가하고 있는데, 대표적인 합병증 중 하나가 당뇨 병성 족부 질환이다. 당뇨병성 족부 질환은 여러 가지 요인에 의해 발생하며 그 주요한 원인 인자 중의 하나가 바로 당뇨병성 말초혈 관병증이다. 충분하지 않은 혈류 공급은 창상을 유발할 뿐 아니라 이미 발생된 궤양을 약화시키기 때문에 당뇨병성 말초혈관병증을 치료하는 것이 족부 궤양 치료의 가장 중요한 치료적 목표 중 하나 로 알려져 있다.^2,3)

당뇨병성 말초혈관병증의 치료는 크게 생활습관 및 위험인자의 조절, 약물치료, 재혈관화 시술 등이 있으며, 그 중 약물치료로는 혈관확장제(vasodilating agents), 칼슘 채널 블록커(calcium chan- nel blockers), 항응고제(anticoagulants), 항혈소판제(antiplatelets), 프로스타글란딘 유도체(prostaglandin analogue) 등이 있다.⁴⁾ 이 중 prostaglandin I₂ (PGI₂)는 항혈전 작용 및 혈관확장 작용을 나타 낸다. Beraprost sodium은 1992년 일본에서 개발된 PGI₂ 유도체로 안정적이고 경구복용이 가능하여 최근 많이 사용되고 있으며 좋은 효과를 보고하고 있다.^5-7)

본 연구에서는 제 2형 당뇨병 환자에게서 당뇨병성 말초혈관병 증에 사용되는 PGI₂인 beraprost sodium의 효과를 객관적 지표인 적외선 체열 검사를 이용하여 약물의 임상적 효과에 대해 알아보 고자 한다.

대상 및 방법

2013년 2월부터 2014년 12월까지 전향적, 다기관, 코호트 연구 로 진행되었다. 연구대상자는 1) 제 2형 당뇨로 진단, 2) 20세 이상 70세 미만, 3) 족부 및 하지에 냉감 또는 저린감을 호소하는 환자, 4) 혈관조영술 혹은 컴퓨터 단층촬영, 혈관 초음파, 발목 상완 지 수(ankle brachial pressure index) 등으로 말초혈관병증으로 진단 된 환자로 선정하였다. 하지 절단술을 시행 받아 혈류를 해부학적 으로 비교할 수 없는 환자, 본인의 증상을 주관적으로 느끼지 못하 는 환자, 출혈 경향이 있는 환자, 심각한 간 장해를 갖고 있는 환자, PGI2 제제에 과민성 기왕력이 있는 환자, 연구 시작일로부터 과거 1개월 이내에 PGI₂ 제제를 포함한 항혈소판 응고제나 말초혈관 혈

행 개선효과가 있는 약물을 지속적으로 복용하여 온 환자는 제외 하였다. 피검자들의 약물에 대한 순응도를 계산하기 위해 남은 약 물을 문진하여 기록하고, 한 달 30일 중 10일 이상 투약이 안된 환 자는 연구에서 제외하기로 하였다. 모든 환자는 임상시험 참여에 대한 설명을 듣고 동의를 받았으며, 관련규정을 준수하며, 헬싱키 선언에 근거한 윤리적 원칙을 바탕으로 합법적인 절차를 따랐다.

각 연구기관 윤리위원회(Institutional Review Board)의 심의를 통 과하였다.

환자는 경구 베라실정(Berasil Tab. [beraprost sodium 20 µg];

Astellas Pharma Korea, Seoul, Korea)을 1회 2정씩, 하루 3회, 6개 월간 경구 복용하였다. 연구기간 동안 말초혈관 및 혈소판 기능에 영향을 주는 약물의 복용은 제한하였다. 약물의 안전도를 평가하 기 위해 약 복용 전, 복용 3개월, 6개월에 혈중백혈구수치, 헤모글 로빈, 당화혈색소(HbA1c), 혈중 글루코오스(glucose), 혈중 요소 질소 및 크레아티닌(blood urea nitrogen/creatinine, BUN/Cr), 혈 중 간 효소 수치(aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase, AST/ALT) 등의 혈액검사를 시행하였다.

약 복용 전, 후 통증 지수(visual analogue scale, VAS)와 Ameri- can Orthopaedic Foot and Ankle Society (AOFAS) 점수 및 적외선 체열검사(digital infrared thermal imaging, DITI)를 시행하여 투약 후 혈류 개선 정도를 비교하였다. 적외선 체열 검사기를 이용하여 하지의 전면, 후면, 좌측, 우측의 각각 네 장의 사진을 기록한다. 각 사진에서 한쪽 다리에 각각 3곳씩 6곳, 그리고 족저부까지 모두 7 곳을 측정하여 기록하였다(Fig. 1). 그리고 전면, 후면, 좌측, 우측 의 체열의 평균과 족저부의 체열을 측정하여 복용 전, 후의 체열을 비교하였다.

연구의 일차 목적을 충족하기 위해 유의수준(level of signifi- cance)은 0.05, 검정력(power of the test)은 90%를 유지한다. 연구 대상수 산출식에 대입하여 전체 표본의 크기(n)를 계산하면 19명 이 산출되므로, 중도탈락률 25%를 고려하였을 때의 전체 연구대상 수는 총 24명 정도가 요구되어 25명을 모집하기로 하였다.⁸⁾ 투약 전, 후의 VAS 및 DITI상 나타난 체열의 변화를 비교하기 위해 대 응표본 t검정(paired t-test)을 사용하였다. 통계 프로그램은 PASW

Ant Rt Lt Post

Figure 1. A schematic diagram of digital infrared thermal imaging (DITI). DITI was performed on each of four photographs of the anterior (Ant), posterior (Post), left (Lt), and right (Rt) sides of the lower limbs.

(3)

www.jkfas.org Statistics (ver. 18.0; IBM Co., Armonk, NY, USA)를 사용하였다. 통

계적 유의성은 p<0.05인 경우를 기준으로 하였다.

결 과

모집된 25명의 환자 중에 22명의 환자가 연구를 종료하였다. 1 명의 환자는 약물 부작용, 2명의 환자는 불규칙적인 약물 복용으 로 추시 도중 탈락하였다. 환자들의 평균 나이는 59.3±6.3세, 남 자 13명, 여자 9명이었다. 신장은 평균 164.4±8.1 cm, 체중은 평균 65.2±10.1 kg, 체질량지수는 평균 23.5±3.2 kg/m²이었다. 당뇨의 유병기간은 평균 13.3±8.0년이었다(Table 1). 이들 중 당뇨합병을 가지고 있는 사람은 당뇨병성 망막병증 1명, 당뇨병성 신경병증 8 명, 당뇨병성 신장병증 3명, 당뇨병성 족부병변을 가진 환자는 2명 이었다. 동반 질환으로는 고혈압 15명, 고지혈증 12명이었다. 25명 중 흡연자는 10명, 음주는 14명이었으며, 약물을 투여하는 기간인 6개월간 생활 습관의 변화는 없었다.

투약 전 평균 AST/ALT는 24/32 IU/L, BUN/Cr은 24/1.1 mg/dL, glucose는 277.7±24.4 mg/dL, HbA1c는 7.8%±1.6%였고, 투약 후 AST/ALT는 26/28 IU/L, BUN/Cr은 25/1.2 mg/dL, glucose는 283.3

±18.8 mg/dL, HbA1c는 7.7%±1.4%로 beraprost sodium의 복용 에 따라 간기능, 신장기능 및 당뇨에 미치는 영향은 없었다(Table 2).

투약 전 시행한 DITI에서 정면부 평균 28.1。C±2.3。C, 후면부 평 균 27.7。C±2.4。C, 우측 평균 27.8。C±2.4。C, 좌측 27.2。C±2.3。C, 족저 부 평균 24.0。C±1.5。C였다. 6개월 투약 후 시행한 DITI는 정면부

평균 29.1。C±2.1。C, 후면부 평균 28.3。C±1.8。C, 우측 평균 28.6。C±

1.9。C, 좌측 평균 28.3。C±1.8。C, 족저부 평균 27.1。C±2.4。C로 정면 부와 좌측부, 그리고 특히 족저부에서는 유의한 체열의 증가가 있 었다(Table 3, Fig. 2, 3). 투약 전 VAS는 5.4±1.3점, 6개월 투약 후 시행한 VAS는 2.7±2.0점으로 통계적으로 유의하게 VAS의 감소를 보였고(p<0.01), 투약 전 AOFAS 점수는 69.4±3.0점, 6개월 투약 후 시행한 AOFAS 점수는 87.5±5.0점으로 통계적으로 유의하게 AOFAS 점수의 증가를 보였다(p<0.05).

투약 후 부작용이 나타난 사람은 평소 안면홍조증이 있던 53세 의 남자 환자로 투약 1개월 후부터 심하지는 않았으나 안면홍조증 이 더 심해져 투약을 중단하였다. 그 밖의 환자에게서는 특별한 부 작용이 발견되지 않았다. 2명의 환자는 여행 및 개인 사정으로 10 일 이상 투약을 스스로 중단하여 탈락하였다.

고 찰

말초혈관병증의 치료로는 생활습관 및 위험인자의 조절, 약물 치료, 재혈관화 시술의 3가지를 고려해 볼 수 있다. 그 중 말초혈 관병증의 약물치료로는 혈관 확장제, 칼슘 채널 블록커, 항응고제, 항혈소판제, 프로스타 글란딘 계열약물 등이 있다. 다양한 약물이 말초혈관병증에서 사용되어왔지만 현재 미국에서 말초혈관병증 의 치료로 사용할 수 있는 약은 pentoxifylline과 cilostazol이다. 이 두 약제 모두 통증없이 걸을 수 있는 시간(pain free walking time) 과 총 보행거리의 증가를 보였다.^9-12) 그러나 이 약제들은 심부전 (heart failure) 환자에게 금기이며 소화기계 부작용(gastrointestinal upset)과 심계항진(palpitation) 등으로 복용을 중단한 보고가 있 다.^10,11)

Protaglandin은 간헐적 파행(intermittent claudication)의 경감과 의미 있는 보행거리의 증가를 보였다.^13,14) 혈관의 내피세포와 평활 근 세포에서 합성되는 PGI₂는 항-혈소판 작용과 혈관확장 작용을 한다.^15,16)

Beraprost sodium은 안정적이고 경구 복용이 가능한 PGI2 유도 체이다. Beraprost sodium (Berasil)은 혈소판 점착·응집억제작용 Table 1. Patients Characteristics

Characteristic Value

No. of patients 22

Age (yr) 59.3±6.3

Male:female 13:9

Height (cm) 164.4±8.1

Weight (kg) 65.2±10.1

Body mass index (kg/m²) 23.5±3.2

Diabetes duration (yr) 13.3±8.0

Values are presented as number only or mean±standard deviation.

Table 2. Difference in Laboratory Findings after Beroprost Sodium Ad- ministration

Laboratory variable Before After p-value

AST/ALT (IU/L) 24/32 26/28 0.915

BUN/Cr (mg/dL) 24/1.1 25/1.2 0.780

Glucose (mg/dL) 277.7±24.4 283.3±18.8 0.321

HbA1c (%) 7.8±1.6 7.7±1.4 0.930

Values are presented as number only or mean±standard deviation.

AST/ALT: aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase, BUN/

Cr: blood urea nitrogen/creatinine.

Table 3. Difference in Thermography and Visual Analogue Scale after Beroprost Sodium Administration

Efficacy variable Before After p-value

Digital infrared thermal imaging (^oC)

Anterior 28.1±2.3 29.1±2.1 0.021

Posterior 27.7±2.4 28.3±1.8 0.177

Left 27.2±2.3 28.3±1.8 0.094

Right 27.8±2.4 28.6±1.9 0.028

Plantar 24.0±1.5 27.1±2.4 0.001

Visual analogue scale 5.4±1.3 2.7±2.0 0.001 Values are presented as mean±standard deviation.

(4)

에 의해 혈전형성을 억제하고, 혈관확장 및 혈액점도 상승 억제로 말초 순환 동태를 개선하며, 혈관내막 비후에 대한 억제효과 및 내 피세포 투과성 항진 억제 등의 작용으로 내피세포 보호 작용, 폐색 성 동맥 경화증, 폐색성 혈전 혈관염에 동반된 궤양, 동통, 냉감을 조기에 개선하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

Goya 등¹⁷⁾은 beraprost sodium (Berasil)이 종양괴사인자-알파

(tumor necrosis factor-α)와 혈관세포유착분자-1 (vascular cell adhesion molecule-1)의 발현을 억제하며 혈관내막비후도(intima media thickness) 또한 유의하게 낮추는 효과가 있다고 보고하였 고, Galiè 등¹⁸⁾은 폐동맥 고혈압 환자에서 beraprost sodium (Bera- sil)이 환자의 운동 능력을 증가시키고 호흡곤란 등 증상의 호전에 도 효과가 있었다고 보고하였다. 또한, Lièvre 등⁶⁾은 하지의 비염증

Region of interests

Rt Lt Difference

0.15 0.40 0.40 0.83 0.43 0.38 1.21 1.54 0.30 25.36

24.24 26.10 25.13 25.92 26.11 26.48 22.81 25.67 25.21

24.64 25.70 25.96 25.49 25.73 25.27 24.35 25.37 1

2 3 4 5 6 7 8 9 No.

27.92 27.43 26.94 26.45 25.96 25.47 24.99 24.50 24.01 23.52 23.03 22.54 22.05 21.56 21.07 20.58 20.09

27.92 27.43 26.94 26.45 25.96 25.47 24.99 24.50 24.01 23.52 23.03 22.54 22.05 21.56 21.07 20.58 20.09 27.92

27.43 26.94 26.45 25.96 25.47 24.99 24.50 24.01 23.52 23.03 22.54 22.05 21.56 21.07 20.58 20.09

27.92 27.43 26.94 26.45 25.96 25.47 24.99 24.50 24.01 23.52 23.03 22.54 22.05 21.56 21.07 20.58 20.09 Date: 20131211 Time: 143746 Date: 20131211 Time: 143803

Rt Lt Difference

0.40 1.09 1.10 0.65 0.29 0.52 1.28 0.87 24.77

27.00 23.09 24.77 25.27 25.37 25.57 25.41 24.37

25.91 24.19 25.42 24.98 25.89 24.29 24.54 10

11 12 13 14 15 16 17 No.

28.10 27.66 27.21 26.77 26.33 25.88 25.44 25.00 24.55 24.11 23.67 23.22 22.78 22.33 21.89 21.45 21.00

Region of interests

Rt Lt Difference

1.48 1.27 0.93 0.85 23.64

24.63 25.07 25.73 25.12

25.90 26.00 26.58 18

19 20 21 No.

A

B

Ant Post

Rt Lt

Figure 2. A 63-year-old male digital infrared thermal imaging (DITI) before medication. (A) Anterior part (Ant), posterior part (Post), right side (Rt), and left side (Lt). (B) Plantar side.

(5)

www.jkfas.org 성 동맥질환으로 간헐적 파행(intermittent claudication)을 보이는

환자를 대상으로 beraprost sodium (Berasil)의 경구복용 후 파행 없이 걸을 수 있는 거리가 유의하게 증가됨을 보고하였고, Ueno 등¹⁹⁾은 당뇨병성 말초신경병증을 유발한 백서 모델에서 beraprost sodium (Berasil)이 운동신경전도속도의 감소를 줄여주고 혈액순 환을 호전시키는 것으로 보고하였다. Aso 등²⁰⁾은 beraprost sodium

이 제 2형 당뇨병 환자에서 발의 피부에 의미 있게 혈류를 증가시 킨다고 보고하였다.

본 연구에서도 DITI를 통한 하지의 혈류가 6개월 복용 후 증가 함을 알 수 있었다. 특히 제일 말초 부위인 족저부의 체열은 평균 24.0。C±1.5。C에서 27.1。C±2.4。C로 약 3。C 정도의 체열상승이 있 었고, VAS 또한 5.4±1.3점에서 2.7±2.0점으로 현격한 통증의 감

Region of interests

Rt Lt Difference

0.22 0.03 0.10 0.24 0.25 0.28 0.16 0.45 0.11 28.42

27.48 28.28 28.44 28.57 28.22 28.65 28.55 27.14 28.20

27.45 28.38 28.68 28.82 27.94 28.49 28.10 27.03 1

2 3 4 5 6 7 8 9 No.

31.38 30.74 30.10 29.47 28.83 28.19 27.56 26.92 26.28 25.65 25.01 24.37 23.73 23.10 22.46 21.82 21.19

31.38 30.74 30.10 29.47 28.83 28.19 27.56 26.92 26.28 25.65 25.01 24.37 23.73 23.10 22.46 21.82 21.19 31.38

30.74 30.10 29.47 28.83 28.19 27.56 26.92 26.28 25.65 25.01 24.37 23.73 23.10 22.46 21.82 21.19

31.38 30.74 30.10 29.47 28.83 28.19 27.56 26.92 26.28 25.65 25.01 24.37 23.73 23.10 22.46 21.82 21.19 Date: 20140610 Time: 152110 Date: 20140610 Time: 152124

Rt Lt Difference

0.13 0.04 0.48 0.16 0.40 0.32 0.02 0.07 0.17 28.55

28.13 29.36 27.69 27.97 27.83 28.68 28.42 28.01 28.42

28.09 28.88 27.53 27.57 27.51 28.70 28.35 28.18 10

11 12 13 14 15 16 17 18 No.

29.38 28.96 28.55 28.13 27.72 27.30 26.88 26.47 26.05 25.64 25.22 24.81 24.39 23.98 23.56 23.15 22.73

Region of interests

Rt Lt Difference

0.13 0.22 0.01 0.45 27.84

28.07 28.06 27.96 27.97

28.29 28.05 28.41 19

20 21 22 No.

A

B

Ant Post

Rt Lt

Figure 3. A 63-year-old male digital infrared thermal imaging (DITI) after 6 month taking medicine. Compared to Fig.

2, there is an increase in body temperature. (A) Anterior part (Ant), posterior part (Post), right side (Rt), and left side (Lt). (B) Plantar side.

(6)

소가 있었다. 당뇨병성 말초혈관병증 환자들이 다리의 통증보다는 말초인 발의 통증을 주로 호소하는데 이러한 말초 미세혈관의 혈 행 증가로 족저부의 체열이 상승하고 통증 또한 감소하는 것을 경 험할 수 있었다.

연구 도중 중도 탈락한 환자는 모두 3명으로, 이 중 약물의 부 작용으로 인해 복용을 중단한 사람은 25명 중 한 명이었다. 기존 에 안면홍조증이 있던 환자로 약물 복용 후 1개월만에 안면홍조 증이 조금 더 심해져 약물을 중단하였다. 2명은 불규칙한 약물 복 용으로 30일에 10일 이상 약물을 복용하지 않아 중도 탈락하였다.

Beraprost sodium은 25명 중 중증 부작용 없이 1명에서만 경도의 부작용이 나타나 비교적 안전한 약물로 생각되었으며, 부작용으로 탈락한 1명을 제외한 24명 중 22명이 모두 6개월간 약물을 잘 복용 하여 약물 순응도 또한 우수한 것으로 생각되었다.

이 연구의 제한점은 통제된 무작위 연구가 아니며(uncontrolled and unrandomized study design) 상대적으로 모집단이 적었다. 또 한 placebo 등의 대조군 없이 약물 전, 후의 비교 평가로 이루어졌 고, DITI와 VAS 이외의 다른 평가방법을 사용하지는 않았다. 추 후 발목 상완 지수와 경피적 산소 포화도(transcutaneous oxygen saturation) 등을 사용하면 좀 더 객관적인 평가가 될 수 있을 것으 로 생각된다.

결 론

Beraprost sodium은 당뇨병성 말초혈관병증의 약물치료 시 부 작용이 없이 안전하고 손쉽게 복용할 수 있는 경구약제로, 6개월간 의 복용으로 통계적으로 유의하게 환자의 혈류의 증가 및 하지 동 통의 감소를 기대할 수 있다.

REFERENCES

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