심부전증 환자의 12주간 운동이 CRP와 BNP에 미치는 영향
울산대학교 체육학부
이한준∙박계순∙김경한∙정재민∙김정기∙박혜진
The Effect of 12-weeks Regular Exercise on CRP and BNP in Chronic Heart Failure
Han-Joon Lee, Ph.D., Kye-Soon Park, Ph.D., Kyung-Han Kim, Ph.D., Jae-Min Jung, MS, Jung-Ki Kim, MS, Hye-Jin Park, MS.
Department of Physical Education, University of Ulsan, Ulsan, Korea
The purpose of this study was for analysis of CRP & BNP change of CHF (Congestive Heart Failure) patients according to exercise. Thirty patients with CHF (EF<40%) participated in this study. The subjects were randomly assigned to three groups; supervised exercise group(SEG, n=10), home-based exercise group (HEG, n=10), control group (CG, n=10). Patients in SEG exercised in medical center, and patients in HEG exercised in home or local health center. Exercise intensity was 60%HRR or 60%O2R. In that result, it was shown that CRP was significant difference among three groups. CG was increased than other groups (p<0.05). But BNP was not significant difference among three groups. However, HEG was decreased significantly after exercise (p<0.05). In conclusion, the results demonstrated that regular exercise improved inflammation marker in CHF patients.
Key Words: CRP, BNP, CHF, exercise
책임저자: 이 한 준
680-749, 울산광역시 남구 대학로 102번지
울산대학교 체육학부
Tel: 052-259-2384, Fax: 052-259-1696 E-mail: [email protected] 서 론
심부전증 환자는 약물의 발달과 의학기술의 발전으로 노령 인구가 증가함에 따라 지속적으로 증가 할 전망이다. 이러한 심부전증 환자들은 때때로 수축기 기능 이상이 발생하기 전에 이완기 기능 이상이 먼저 발생한다는 연구가 발표되었다1). 심 장의 수축기능 및 이완기능을 알아보기 위해서는 심장 초음파
검사를 통해서 측정이 가능하다. 하지만, 초음파 검사는 검사 비용이 많이 드는 단점이 있다. 이에 심장벽의 스트레스 시 발 생하는 뇌나트륨이뇨 펩타이드(BNP; brain natriuretic peptide)를 측정함으로써 이완기능의 악화 정도를 알 수 있다면, 적은 비용 으로도 이완기능의 상태를 알아볼 수 있는 장점이 생길 수 있다.
BNP는 17-아미노산 고리를 가진 32 아미노산 다단백으로
서, 이러한 BNP는 좌심실에서 충만 압력과 심실벽 스트레스 의 증가에 반응하며 분비된다. 분비된 BNP는 소디움과 수분 의 분비를 증가시키고, 신장의 소디움 재흡수를 감소시킨다.
이것은 알도스테론과 레닌의 분비감소로 인하여 혈압과 세포 외액을 감소시킨다2). 혈장에 순환하는 BNP 수준은 만성 심부 전증 환자에서 더 높다. 더욱이 급성 심근경색 후 3일째 측정
Table 1. Physical characteristics of the subjects (M ± SD)
Character
Supervised Exercise Group (N=10)
Home-based Exercise Group (N=10)
Control Group (N=10) Age (yrs)
Sex (M/F) Height (cm) Weight (kg)
56.6±6.6 8/2 165.8±5.4 67.5±7.7
52.5±8.6 8/2 165.7±7.9 65.8±9.3
59.4±11.8 7/3 158.4±8.7 63.6±9.1 값은 장기간 생존율의 좋은 지표로 사용되고 있다3). 혈장의
뇌나트륨이뇨 펩타이드는 운동 후 정상인과 비교해서 안정시 와 운동시에 심부전증 환자에서 더 높게 나타난다. 또한 운동 시의 증가분도 정상인보다 환자군에서 더 높게 나타난다3-6). 심부전증 환자와 정상인에서 운동동안 BNP의 차이는 심박수, 좌심실 구출률, 그리고 운동능력 수준과는 관계가 없고3), 좌심 실의 이완기말(end-diastolic)과 수축기말(end-systolic) 직경, 그 리고 평균 폐동맥압과 정적인 상관을 보이고7), 심장지수(car- diac index)와는 부적인 상관을 보인다고 보고되고 있다8).
또한, 과거 10-20여 년간 연구들에 의해 심부전증의 예후를
예측할 수 있는 임상적, 생화학적, 혈역학적인 여러 변수들이 제시되었다4,5,9,10). 심혈관질환의 염증 예측인자로서 가장 일반 적으로 사용되고 있는 C-반응성 단백질(C-reactive protein; CRP) 은 밝혀진 심혈관질환의 존재 유무를 떠나 미래의 심혈관 사고 위험의 매우 강력한 독립적인 예측 인자로서 알려져 있다11). 상승된 C-반응성 단백질은 심혈관 위험 요인과 상관관계가 높 고, 비만도와 신체적인 비활동과도 연관이 높다고 보고되고
있다12-15). 특히 Richard 등16)은 심장환자들의 3개월의 재활 운
동 후에는 C-반응성 단백질이 41% 감소하였다고 보고하였고, Akbartabartoori 등17)은 본인의 연구에서 신체활동 수준이 높은 집단이 좌업 생활 집단보다 C-반응성 단백질이 33% 감소하였 다고 보고하였다. 그러나 이러한 C-반응성 단백질은 최근의 연구에서는 신체활동 보다는 체질량지수(BMI)와 더 연관이 높다는 주장이 나와서 논란이 되고 있다18). 하지만, 이러한 문 제는 현재까지도 논란이 지속되고 있으며, 특히 장시간 규칙 적인 운동으로 인한 효과에 대한 연구는 미진하다. 이에 본 연구는 심부전증 환자를 대상으로 12주간의 운동이 C-반응성 단백질과 뇌나트륨이뇨 펩타이드에 어떠한 변화를 주는지 알 아보는 것이 목적이다.
대상 및 방법
1. 대 상
본 연구의 대상은 서울 A병원에 내원한 심부전증 환자 30 명으로 선정하였다. 심부전증 환자의 경우 심장기능의 저하로 인하여 임상적 진단으로 좌심실의 구출률이 40% 미만으로 판 명된 환자들로 선정하였다. 이들을 각각 10명씩 감독하 운동 군, 가정 운동군, 통제군으로 총 30명을 무선할당 하였다. 아 울러 본 연구의 의의를 충분히 이해하고 자발적으로 참여하는 자를 선정하여, 실험에 참여하기 전에 실험 동의서를 받았다.
또한 연구에대한 윤리심사위원회(IRB)를 통과하였다.
피험자의 신체적 특성은 다음의 Table 1에 제시하였다. 모든 피험자는 심부전증 치료제인 digoxin과 이뇨제, ACE 억제제와 베타차단제 등을 공통으로 복용하였고, 12주간 동일 한 약제의 동일한 용량을 사용하였다.
2. 방 법
유·무산소 운동이 심부전증 환자의 뇌나트륨이뇨 펩타이드 와 C 반응성 단백질에 미치는 영향을 알아보기 위한 본 연구 는 사전실험과 사후실험으로 나누어 수행되었다. 모든 피험자 들은 감독하 운동(supervised exercise), 가정 운동(home-based exercise), 통제군(control)에 무선 할당하였다.
심부전증 환자들의 운동처방은 운동부하 검사 결과를 바탕 으로 실시하였다. 처방된 운동프로그램은 감독하 운동군은 12 주간 A병원 스포츠건강의학센터에서 임상운동사의 지도하에
12주간 유·무산소 운동을 실시하였고, 가정 운동군은 운동 검
사 받는 날 운동처방을 받고 거주지나 직장에서 가까운 곳에 서 운동하도록 처방을 받고 6주마다 재방문하여 운동량과 방 법 등에 대한 지도를 받았다. 또한 가정운동군은 1주마다 전 화통화로 환자들의 운동강도 및 빈도를 필요에 따라 조절하였 다. 통제군은 사전 검사 후 12주 후에 사전 검사와 동일한 사 후검사를 실시하였고, 운동군 역시 12주 후에 사후검사를 실 시하였다.
운동부하 검사를 기초로 하여 최대심박수와 최고산소 섭취
량의 60%에 해당하는 운동강도를 피험자 개개인에 맞추어 설
정하였다. 감독하 운동군은 첫 주는 컨디셔닝 기간으로 설정 해서 목표심박수와 최고산소섭취량(O2peak reserve)의 40%로 운 동강도를 정하였다. 운동 빈도는 주당 3회로 하였으며, 운동시 간은 50-60분으로 하였다. 1회 운동시간은 10-12분으로 각 유 산소 종목을 2회씩 반복하게 하였다. 둘째 주부터 셋째 주까 지는 운동 강도를 50%로 증가시켜서 운동을 진행시켰다. 1회 운동시간은 15분으로 각 종목은 2회씩 반복하였다. 넷째 주부
Table 2. Test of within and between subjects effects about CRP
Source Sum of
Squares df Mean
Square F Sig.(p) time 0.0358 1 0.0358 4.363* 0.046 time×group 0.0134 2 0.0067 0.819 0.451 group 0.151 2 0.0753 3.391* 0.048
*p<0.05, **p<.01
Table 3. Change of CRP by group and time (ml/dL-1) time
group pre post
supervised exercise home-based exercise control
0.080±0.081 0.100±0.118 0.170±0.127
0.116±0.105 0.119±0.109 0.262±0.202*a,b Value are expressed as means±SD.
*p<0.05 as significantly different from the pre value (**p<0.01).
ap<0.05 as significantly different from the supervised exercise group.
bp<0.05 as significantly different from the home-based exercise group.
터는 60%의 운동강도로 운동을 처방하였다. 1회 운동시간도
20-30분으로 진행시키며, 반복횟수는 1회로 하였다. 9주차부
터는 하체의 근력운동도 포함시켜 운동처방을 하였다. 운동은 스트레칭을 통한 준비운동과 정리 운동시간을 충분 히 주어 심장에 부담을 주지 않도록 하였으며, 본 운동은 유산 소성 운동을 중심으로 자전거 에르고미터와 트레드밀을 이용 하도록 처방하였다. 또한 감독하 운동군 피험자들은 무선 심전 도 및 무선 심박수측정기를 이용하여 운동중 목표 심박수를 관찰토록 지도하였으며, 근력운동은 무릎신전(leg extension)과
무릎굴곡(leg curl)을 위주로 40%1RM의 강도로 처방하였다.
가정운동군은 집이나 직장 근처 헬스클럽에서 혼자 운동할 수 있도록 각 기구에 대한 운동강도와 시간을 정확히 기록하 여 스스로 기구를 조절할 수 있도록 교육하였고, 헬스클럽을 이용할 수 없는 경우에는 스트레칭과 속보를 이용한 운동프로 그램을 작성하여 교육하였다. 이 때 운동 강도를 모니터링할 수 있도록 요골동맥에서 맥박을 측정하는 방법을 함께 교육하 였다. 특히 가정운동군 피험자들은 운동일기를 작성토록 하였
고, 주 1회 이상 전화로 환자와 통화하여 운동 여부를 확인했으
며, 필요에 따라 운동강도, 빈도, 시간 등에 대한 조정을 실시하 였다. 가정운동군은 평지 걷기(40%), 헬스클럽(30%), 수영(10%), 등산(20%) 등으로 실시하였다.
3. 자료처리 방법
본 연구의 목적을 시행하기 위하여 실험에서 얻어진 자료 를 분석 가능한 자료로 부호화 한 후 통계 분석을 위해 윈도 우용 SPSS/PC+ Ver. 10.0 통계 프로그램을 이용하여 자료분 석의 목적에 따라 전산처리하였다. 모든 변인에 대한 평균
(mean)과 표준편차(SD)를 산출하였고, 집단과 시기 등 두 변
인에 대해 반복측정에 의한 이원변량 분석(two-way repeated
measures ANOVA)을 실시하였다. 사후 검증은 LSD를 사용
하였으며, 집단내 차이는 paired t-test를 이용하여 유의성을 확인하였으며, 유의수준은 0.05로 하였다.
결 과
1. C-반응성 단백질(C-reactive protein)
규칙적인 운동이 심부전증을 가진 환자에서 C-반응성 단백 질에 미치는 영향을 규명하기 위하여 운동시기(사전과 사후)
와 집단(감독하 운동군, 가정 운동군, 통제군)을 요인으로 하
여 two-way ANOVA with repeated measure를 실시하였으며, 그 결과는 Table 2, 3과 같다. Table 2에서 보는 바와 같이 C-반응 성 단백질은 12주간의 처치 후 감독하 운동군은 0.080±0.081
mg/dL-1에서 0.116±0.105 mg/dL-1로 약간 증가하였지만, 통계적 으로 유의하지 않았다. 가정 운동군은 0.100±0.118 mg/dL-1에서 0.119±0.109 mg/dL-1로 감소했지만, 역시 통계적으로 유의하지 않았다. 통제군은 0.170±0.127 mg/dL-1에서 0.262±0.202 mg/dL-1 으로 증가하였고, 통계적 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 또한 사후 검사에서 감독하 운동군과 가정 운동군은 통제군과 통계 적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05).
2. 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(Brain natriuretic peptide)
Table 4에서 보는 바와 같이 운동에 대한 뇌 나트륨이뇨 펩 타이드의 변화는 집단과 시기간의 상호작용에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05).
Table 5에서 보는 바와 같이 뇌 나트륨이뇨 펩타이드는 12주 간의 처치 후 감독하 운동군은 177.00±162.29 mg/dL-1에서 125.18
±107.41 mg/dL-1로 감소하였지만, 통계적으로 유의하지 않았다.
Table 4. Test of within and between subjects effects about BNP
Source Sum of
Squares df Mean
Square F Sig.
(p) time
time×group group
13197.435 37300.115 28580.115
1 2 2
13197.435 18650.058 14290.058
2.754 3.891* 0 .342
0.109 0.033 0.713
*p<0.05, **p<0.01
Table 5. Change of BNP by group and time (ml/dL-1) time
group pre post
supervised exercise home-based exercise control
177.00±162.29 225.80±196.87 182.33±132.68
125.18±107.41 147.00±135.49* 223.66±167.03 Value are expressed as means±SD.
*p<0.05 as significantly different from the pre value (**p<0.01).
가정운동군은 225.80±196.87 mg/dL-1에서 147.00 ±135.49 mg/dL-1 로 감소했고, 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<.05). 통제군 은 182.33±132.68 mg/dL-1에서 223.66±167.69 mg/dL-1으로 증가 하였지만, 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
고 찰
지난 몇 년간 관상동맥질환(coronary artery disease)에서 염 증 표지자로서 C-반응성 단백질(C-reactive protein ; CRP)과 관 련된 자료가 많이 발표되었다. 그 결과 CRP는 남녀 모두에서 심혈관 질환의 강력한 위험요인 예측인자로 사용되고 있다12). 특히, 허혈성 또는 비허혈성 심부전증 환자에서 혈중 CRP의 농도가 증가된다고 보고되고 있으며, 특히 심한 급성 심부전 증 환자에서 많이 나타난다고 보고된다19-21).
활동적인 플라그에서 대식세포(macrophages)와 T림프구는 인터루킨 6와 8(interleukin 6 & 8)같은 염증반응 촉진 사이토 카인(cytokine)을 생성하고, CRP같은 염증의 체성적(systematic) 표지자(markers)를 증가시키는 종양 괴사 요인들을 생성한다14). 추가적으로, 염증반응 표지자인 CRP에서 최근에 죽상동맥 경 화증의 진행을 악화시키는 기전이 발견되었다22-26). 대규모 코
호트(cohort) 연구에서 순환하는 CRP의 상승된 수준과 심장병
발병 또는 사망의 증가된 위험간의 관계가 외관상 건강해 보 이는 사람에서, 그리고 안정성 협심증을 가진 사람에서 상관
이 있음이 밝혀졌다12).
죽상동맥 경화증과 인슐린 저항성에서 공통적으로 CRP가 증가하는 이유로 지방조직의 중심적인 역할이 제안되었다27).
즉, CRP와 인슐린 저항성 증후군 사이의 관련성은 체질량지
수와 인슐린 저항성 및 급성기 반응 물질과의 연관성에 기인 한다는 주장이다. 실제로 이 가설은 여러 실험에서 증명되었 는데, 지방조직은 tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)를 생산하 고, TNF-α는 interleukin-6 (IL-6)의 분비를 자극하며, IL-6가 간 에서 CRP의 생산을 직접 조절한다는 이론이다28). 비만 중에서 도 복부비만이 CRP의 발현과 관련성이 깊은데, 인간의 복부 지 방조직은 피하 지방조직 보다 더 많은 IL-6의 분비를 보이며29), 임상적으로도 복부비만을 반영하는 허리둘레가 CRP의 수치 와 깊은 관련성이 있었다.
다른 가설로는 죽상경화증에 의한 CRP의 분비자극 기전이 있다. 기전의 요체는 죽상반에서 산화된 저밀도지단백을 포획 하면 죽상반 내의 대식세포와 평활근 세포에서 IL-6를 비롯한 여러 매체인자들이 분비되고, 이들이 간에서 CRP의 합성을 자 극한다는 가설이다30).
증가된 CRP 수준은 건강해 보이는 사람에서도 심혈관질환 의 위험의 증가와 관련이 있다. 체중과 CRP가 정적인 상관이 높다는 연구는 많이 있고, 연구자들은 또한 체중감소가 CRP 감소를 발생시킨다고 보고하였다31,32). 이러한 체중과 관상동 맥질환 위험 요인간의 상관관계는 운동 습관 또는 체력 수준 의 중요성을 설명하는 것이다10).
안정시 CPR 수준에 대한 규칙적인 운동 또는 운동 트레이 닝의 효과에 대한 연구는 많지 않다33). Geffken 등34)은 건강한 노인 집단에서 규칙적인 신체활동과 CRP가 역상관이 있다고 밝혔다. Rohde 등35)은 운동을 1주일에 한번 이상 하는 사람이 운동을 한번도 안하는 사람보다 평균 CRP가 낮았다고 보고하 였다. Mattusch 등36)은 9개월간의 마라톤 트레이닝이 CRP를 31
% 감소시켰다고 보고하였다. Stauffer 등37)은 47명의 허혈성 심장질환의 높은 위험을 가진 사람에서 6개월간의 운동 후에 CRP가 감소하는 경향을 보였지만 통계적으로 유의하지 않았 다고 보고하였다.
본 연구에서는 12주간의 처치 후 통제집단에서 유의한 증 가를 보였다. 감독하 및 가정 운동군에서는 통계적으로 유의 한 증가를 보이지 않았다. 결국, 심부전증 환자들은 시간이 지 남에 따라 지속적으로 심장의 부담이 증가하고, 손상받은 부 위의 회복이 이루어지지 않음으로서 지속적인 CRP의 증가를 유발한다고 볼 수 있다. 하지만, 규칙적인 운동은 심장의 손상 정도를 약화시키고, 실제적으로 CRP를 감소시키는 것으로 볼
수 있다. 본 연구에서 비록 다른 선행 연구와 같이 운동한 집
단(감독하 운동 및 가정 운동)에서 CRP의 유의한 감소는 나타
내지 못하였지만, 12주간의 운동 후에는 통제 집단이 운동한 집단보다 통계적으로 유의하게 높은 결과를 보였다. 이러한 결과로 볼 때 규칙적인 운동은 CRP의 악화를 막아주는 효과 가 있다고 결론내릴 수 있다. 이러한 결과는 Taylor 등38)의 연 구와 비슷하다고 할 수 있다. 그는 그의 연구에서 중간정도의 강도의 운동으로 심부전증 환자의 CRP 수준이 유의하게 향상 되지는 않았지만, 통제집단에서는 운동집단보다 더 큰 증가를 보였다고 발표하였다. 그는 이러한 결과가 단순한 운동만으로 는 CRP를 감소시키지 못하고 체중감소를 동반해야만 실질적 인 CRP가 감소할 수 있다고 주장하였다. 본 연구에서 집단별 체중은 처치전과 처치 후 모두에서 유의한 차이가 없었으며, 집단간에도 차이가 없었다. 결국, CRP가 운동군에서 유의하게 감소하지 않은 이유에 대해서는 체중과 함께 다른 요인들에 대해서도 다각적인 분석이 필요하고, 추후에 체중과 트레이닝 과의 연관성에 대한 후속 연구가 필요하다고 하겠다.
BNP는 소디윰과 수분의 배출을 증가시키고, 콩팥의 소디윰
재흡수를 감소시킨다. 이것은 혈압을 감소시키며, 혈관 수축 을 일으키는 알도스테론과 레닌의 분비를 감소시켜서 세포외 액을 감소시킨다9). BNP의 수준은 좌심실 확장기말 압력, 폐동 맥의 쇄기압(wedge pressure), 좌심실의 비대와 수축기/이완기 기능이상과 상관이 있다. 뇌나트륨이뇨 펩타이드(BNP)는 운 동동안 심부전증 환자에서 정상인보다 더 많이 증가하는데, 이러한 증가는 폐모세혈관의 쇄기압을 감소시키고, 1회 박출 량을 증가시킨다는 연구가 보고되었고39), 이러한 현상은 심부 전증을 가진 환자에서 운동동안 증가된 BNP 반응이 심부전에 서 혈액량으로 인한 과부하(volume-overload)를 보상시키기 위 한 기전이라는 주장이 제기되었다2).
Kohno 등40)은 운동동안 BNP가 증가 한다고 하였으며, 이러 한 증가는 운동 중 혈압의 상승에 의해 증가 한다고 설명하였 다. 결국 BNP는 고혈압 환자에서 이완기 확장기의 보상기전에 서 중요한 역할을 한다고 결론내렸다. 건강한 사람에서는 자전 거 운동동안 BNP가 증가하는데, 심장지표(cardiac index)와 정적 인 상관(positive correlative)이 있고, 좌심실의 이완기 직경과는 부적인 상관(negative correlative)이 있다고 보고되고 있다41).
Simon 등42)은 BNP와 최대산소섭취량(V˙O2max) 간의 상관관계 를분석하였다. 연구팀은 그들의 연구에서 안정 시 BNP와 최 대산소섭취량간에 부적인 상관관계가 있다고 보고하였다. 또
한 BNP와 운동 기간과도 부적인 상관관계가 있다고 보고하였
다. 본 연구에서는 BNP와 운동 능력간의 상관관계에 대해서
는 살펴보지 않았지만, 추후 연구에서는 운동 능력과 관련하 여 많은 연구가 필요하다고 생각한다.
본 연구에서는 12주간의 운동 후 가정 운동군에서 유의한 감소를 보였다. 감독하 운동군에서도 김소를 나타내었으나, 통계적으로 유의하지는 않았다. 반면에 통제군에서는 통계적 으로 유의하지는 않았지만 오히려 증가되었다. 이러한 결과는 장기간의 운동이 좌심실의 수축력 및 충만압력을 감소시켰고, 그로 인한 심실의 부담감이 감소했기 때문에 BNP가 감소하였 다는 선행 연구와 비슷한 결과이다. 대부분의 선행연구도 운 동시에 안정시보다 BNP가 증가하고, 트레이닝 후에는 안정시 수치가 트레이닝 전보다 낮아진다고 보고하였다2,43). 이러한 트레이닝 후의 안정 시 BNP의 감소는 트레이닝으로 인하여 심실벽의 장력이 감소하고 일회 박출량은 증가하였지만, 심박 수가 감소하여 BNP 수치가 낮아진 이유 때문이다.
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