약물의 분포

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약물의 저장부위

약물이 체내 성분과 결합하여 어떤 조직에 축적되면 이는 약물의 저장 부위(drug reservoir)로서 역할을 할 수 있다.

저장된 약물은 혈중 농도와 평형을 이루고 있다가, 혈중 농도가 낮 아지면 계속 소량씩 유리되어 오랫동안 약리 작용을 나타낸다.

혈장 단백 :

산성 약물은 주로 혈장 albumin과 결합하고 염기성 약물은

albumin

지단백 (lipoprotein)

1-acid glycoprotein

혈장 단백이 약물에 의하여 포화 상태에 이른 다음에도 그 약물 을 계속 투여하면, 그 약물은 더 이상 혈장 단백과 결합하지 못하고 모두 유리 상태에 있게 되므로 유리 약물의 농도가 높아져 갑자기 작용이 강하여지고 중독을 일으킬 수 있다.

약물의 분포

혈장 단백 :

따라서 저알부민혈증(hypoalbuminemia) 환자에서는 정상인과 같은 용량의 약물을 투여하더라도, 유리 약물의 농도가 높아 중독 현상이 나타날 수도 있다.

같은 단백의 같은 부위에 결합하는 두 가지 이상의 약물을 함께 사 용하였을 경우, 먼저 투여한 약물의 결합 부위에 다음 약물이 경쟁 적으로 결합하게 된다.

이 경우 이미 결합한 약물이 다른 약물에 의해 유리되어 약물의 중 독이 나타나는 경우도 있다.

세포 내 저장(cellular reservoir):

말라리아 치료 약물인 quinacrine은 간세포 핵산과 친화성이 높 아 장기간 투여할 경우, 간세포 내 농도가 혈중 농도보다 수백 ~ 수천 배에 이르기도 한다.

약물과 세포 성분과의 결합은 주로 세포 단백질, 인지질

(phospholipid) 또는 핵단백 (nucleoprotein)과 약물 사이에 일 어나며 대부분 가역적이다.

약물의 분포

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지방 조직:

지방 함량은 비만한(obese) 사람에서는 체중의 약 50%나 되고, 굶었 을 때도 체중의 10% 이상을 차지하고 있기 때문에 상당히 많은 약물이 이에 저장될 수 있다.

Thiopental을 주사하면 즉시로 중추신경에 충분한 농도가 이행되어 전신 마취작용이 나타난다.

그러나 시간이 갈수록 이 약물은 지방 조직에 친화성을 가지고 축적되 므로 혈액 중의 농도가 빠르게 낮아지고, 따라서 중추신경계에 분포된 약물이 혈액 중으로 이행되기 때문에 마취작용이 짧게 나타난다.

중추 신경 및 뇌 척수액으로의 약물 이동:

혈액-뇌척수액 장벽(blood-cerebrospinal fluid barrier)을 통과하지 못하는 약물이 많다.

뇌 모세혈관의 내피 세포(endothelial cell)는 다른 조직의 모세혈관과 달리 세포-세포 사이의 구멍(intercellular pore)과 세포 흡수 소포 (pinocytic vesicle)가 없으며 tight junction이 잘 발달되어 있으며, 또한 모세혈관 주위를 신경 교세포가 둘러싸고 있다.

수용성 약물의 통과는 극히 제한되고 지방 용해성이 높은 약물만이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다.

약물의 분포

태반 통과 (Placental transfer):

모체에 투여한 모든 약물은 정도의 차이는 있으나 태반을 경유하 여 태아에 분포된다.

태반을 경유하는 약물의 이동은 일반 세포막 통과와 마찬가지로 주로 확산에 의한다.

태아의 발생 중 분화가 왕성한 임신 초기에 약물을 사용할 때는 특히 주의를 요한다.

또한 분만 직전에도 전신 마취제나 morphine등 진통제를 사용하 면 태아에서 출생 직후 중추 억압이 나타날 수 있다.

약물의 분포

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분포용적 (Volume of Distribution)

약물의 체내 분포에 영향을 주는 요소는 많다 .

약물을 조직에 분포시키기보다는 혈장 내에 머무르게 하 는 요소로는 낮은 지용성 , 단백결합의 증가, 낮은 조직 결 합 등이 있다 .

약물을 조직에 보다 많이 분포시켜 혈중 농도를 낮추는 요소로는 높은 지용성 , 단백결합의 감소, 그리고 높은 조 직결합 등이 있다 .

분포용적 (volume of distribution; Vd) 은 약물의 분 포를 나타내는 약동학적 지표이다 .

분포용적은 약물이 체내 전체에 혈중농도와 같은 농도로 존재한다고 가정하였을 때 , 체내 약물의 총량을 함유하는 데 필요한 용적의 크기를 의미한다 .

분포용적은 실질적인 체내 구획이 아닌 가상적인 용적이므 로 “겉보기” 분포용적 (“apparent” Vd)이라고 칭하는 것 이 보다 정확하다 .

분포용적은 일종의 비례상수로 생각할 수 있고 , 체내 약물 의 양을 알고 혈중 농도를 예측할 때 , 혹은 원하는 혈중 농도에 도달하기 위한 투여 용량을 산출할 때 유용하며 , 정맥 투여의 경우 다음 식으로 표현된다 .

Vd = (체내 약물의 양 / 측정된 Cp)

= {투여용량 / (투여직후 Cp – 투여직전 Cp)}

(Cp = 혈장 또는 혈중농도)

세포외액 (extracellular fluid) 또는 혈장에 주로 분포하는 약물은 세포외액 구획과 비슷한 작은 분포용적을 가질 것 이고 , 특정 용량에 대하여 상대적으로 높은 혈중농도를 나 타낼 것이다 .

분포용적 (Volume of Distribution)

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Aminoglycoside는 이러한 약물의 예로서 분포용적이 약 0.3 L/kg 이다.

이와는 반대로 조직, 세포 또는 혈장 외 체액에 넓게 분포하는 약물 은 큰 분포용적과 상대적으로 낮은 혈중농도를 나타낼 것이다. 예를 들어 azithromycin은 세포내 농도 및 조직 농도가 상당히 높 고 혈중농도는 상대적으로 낮으며, 분포용적은 약 30 L/kg로서 매 우 크다.

분포용적이 약물의 조직분포 정도에 대한 정보를 주기는 하지만, 약 물이 어디에 분포하는가를 알려주지는 않는다.

예를 들어, 약물이 큰 분포용적을 가진다고 해서 그 약물이 뇌척수 액 또는 전립선액에 어느 정도로 분포하는가를 알려주지는 않는다.

그러므로 감염 부위 및 그 약물이 감염부위에 얼마나 잘 침투하는가 에 대한 세부 정보를 아는 것이 중요하다.

분포용적 (Volume of Distribution)

약물의 대사

체내에 흡수된 약물은 대부분이 여러 가지 생화학적 변화를 거쳐 배 설된다.

생화학적 변화로 인하여 형성된 산물은 원래 약물에 비하여 지방 용해도가 낮아진 극성 물질(polar compound)로 변화되는 경우가 많으며, 그 결과 세포막을 잘 통과하지 못하고 소변 또는 담즙으로 배설된다.

또한 화학적 변화로 인하여 그 약리학적 작용도 경감 내지는 소실 되는 것이 보통이다.

이것은 일종의 생리적 방어 기전이라고도 생각할 수 있어서, 약물의 체내 화학적 변화를 해독 작용(drug detoxication)이라고도 한다. 그러나 모든 약물이 생화학적 변화로서 독성 또는 작용이 없어지지 는 않는다.

어떤 약물은 오히려 더욱 강력한 작용을 일으키는 물질로 변화되거 나, 본래 아무 작용이 없던 약물이 체내에서 생화학적 변화를 거친 다음에야 비로소 활성 물질로 되는 경우도 있다.

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약물의 대사

예를 들면 해열 진통제로 사용 하던 acetanilid의 경우 이것이 체내 에서 acetaminophen(p-hydroxyacetanilid)으로 변화되어 해열 진통 작용을 나타낸다.

Acetaminophen은 다시 sulfate 또는 glucuronic acid와 포합되 어 보다 polar한 물질로 되면 작용도 없어지고, 소변으로 배설된다.

Acetanilid의 독성으로 잘 알려진 methemoglobin 혈증도

acetanilid나 acetaminophen에 의한 것이 아니고, 이것이 체내에 서 변화되어 생성된 phenyl hydroxylamine 또는

nitrosobenzene에 의하여 methemoglobin이 형성되게 된다.

따라서 체내에서 일어나는 화학적 변화가 반드시 작용의 소실을 가져오는 것은 아니고 오히려 작용이 강하게 되는 때도 많으므로, 이것을 해독작용이라고 하기에는 적당치 않아

약물의 생체 내 변화 (biotransformation of drug)

약물의 생화학적 변형은 주로 간장(liver)에서 이루어지고 있으며, 그 외 콩팥, 폐, 위장 및 혈장 내에서도 일부 이루어진다.

Phase I and Phase II Reactions

체내에서 일어나는 약물의 생화학적 반응은 크게 제 I상 반응 (phase I reaction)과 제 II상 반응(phase II reaction) 으로 구분한다 .

제 I상 반응은,

붕괴(degradation) 또는 비합성 반응(nonsynthetic reaction) 이라고도 하며 산화, 환원 및 가수분해가 있다.

제 I상 반응의 대사산물은 극성물질로서 대부분 작용이 약하게 되 거나 없어지지만, 반대로 불활성 물질이 활성 물질로 되기도 한다.

원래 약물(parent drug)은 작용이 없고 대사 산물이 활성을 가질 경우 원래 약물을 전구약물(prodrug)이라고 한다.

제 II상 반응은,

포합(conjugation) 또는 합성반응(synthetic reaction)이라고 하며, 약물 또는 대사 산물이

내인성 물질과 결합한다.

제 II상 반응에는 glucuronic acid 포합, etherial sulfate 포합, glycine 포합, ornithine 포합, glutamine 포합, mercapturic acid 포합, acetyl화, methyl화 등이 있다.

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약물의 배설

작용 부위로부터 혈액 및 체외로 약물이 이동되는 과정이 다 (흡수, 분포와 반대 방향).

일반적으로 극성인 약물이 지방 용해성 약물보다 배설이 잘 된다 . 따라서 비극성의 약물은 체내에서 대사를 받아 극성물질로 변해야 쉽게 배설된다 .

배설 경로

콩팥을 통한 배설: 수동성 사구체 여과, 능동성 세뇨관 분비 및 재 흡수, 수동성 세뇨관 투과

대변을 통한 배설: 약물이 완전히 흡수되지 않아서 대변으로 배설 되는 경우와 담즙을 통한 배설(biliary excretion)이 있다.

호흡기 계통을 통한 배설: 가스 상태의 약물 또는 휘발성 약물 외분비선을 통한 배설: 침, 땀, 기관지 분비선, 젖, 눈물 등을 통한 배설 – 주로 일반 세포막 투과의 성질을 가진 약물 즉, 비이온형의 지방 용해성 약물 또는 분자의 크기가 작은 약물이 해당된다.

약물 동태의 구획 모델

1 구획 모델 (One-compartment model) 2 구획 모델 (Two-compartment model)

 Half life (T_1/2)

 Cmax, Tmax

 AUC

 Oral Availability

 Vd, CL…etc

Pharmacokinetic Parameters

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흡수 ∙분포∙대사∙배설 시험

실제로 개발된 신약후보물질 중에서는 개발단계에서 제외된 화합물 들의 원인을 분석해 보면, 가장 큰 요인이 약물동력학적인 원인 흡수, 분포, 대사, 배설 (Absorption, Distribution, Metabolism,

Excretion, ADME)에 관련된 특성이 생체와 부합되지 않았기 때문

또한 많은 신약 후보 물질들이 성공적인 임상 테스트를 통과했음에도 불구하고 실패한 이유에는, 신약화합물의 생체이용률 및 약물의 상호 관계 등의 이유, 즉 ADME/독성동태(Toxicokinetic) 관련 성질이 큰 요인으로 밝혀짐에 따라, 신약개발 초기단계에서 미리 후보물질들의 ADME/독성동태 관련 성질을 고려하여 선별해야 한다.

흡수, 분포, 대사 및 배설 시험은 약물을 임상투여 경로로 적용하였을 때와 같은 체내 동태를 파악하기 위한 시험으로서, 의약품의 유효성, 안전성과 관련하여 약물의 효과 및 그 지속시간, 작용 메커니즘 등의 예측, 생체 내 분포, 저류 시간, 농도 등을 확인할 수 있는 시험이다.

시험자료 작성시 동물종별 , 단회 및 반복투여시, 투여 경 로, 투여 형태, 흡수율, 속도, 초회통과효과 등이 포함된 체내동태 평가자료를 기재하며 필요시 그림이나 표로 작 성할 수 있다.

흡수 , 분포, 대사, 배설 각각의 전신 , 혈액, 해당 의약품 의 성질로 보아 필요하다고 판단되는 장기 (예를 들어 성 선 , 갑상선, 간장, 장관, 신장, 분신 등), 뇨, 변, 기타(호 기 등 )에 대해 시간적 추이에 따라 측정한 자료를 제출한 다 .

흡수 ∙분포∙대사∙배설 시험

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Preformulation 연구

• 용해도: 약물이 치료효과를 나타내려면 어느 정도 수용성 보여야 함.

• 용해도를 높이기 위해 염 또는 수용성 물질과 복합체 형성, 약물입자 크기 감소시킴

• 분배계수: 약물이 생체막을 통과하기 위해서는 지용성 필요

• 용출속도: 약물이 매질에 녹아 나오는 속도로 약물 흡수에 대한 정보 제공.

입자크기, 산성형, 염기형 혹은 염의 형태에 따라 변화

• 물리적 성상: 결정, 무정형 또는 약물 입자 크기, 용출 및 흡수에 영향

• 안정성: 산화에 약하면 산화제, 가수분해된다면 수분 차단. 안정성 시험은 여러 온도, 습도 조건, 빛, 공기, 포장 조건을 달리하여 시험. 안정성에 대한 정보를 이용하여 사용 및 보관에 대한 표시사항 및 제품의 유효기간을 설정 제형 연구 및 시제품 생산

• 1상 임상시험에서는 부형제를 포함하지 않는 캅셀을 이용하여 실시

• 2상 임상시험에서는 부형제 포함. 서로 다른 제제 사용 비교. 최종 제제 선정

• 2상 임상시험에서 선정한 제제 3상 임상시험에 적용.

• 신약, 위약 및 비교 약제를 함께 시험

Preformulation / Formulation in drug development process

의약품 등의 안정성시험 기준

제정 보건사회부 고시 제86-41호 (1986. 8.22) 개정 보건사회부 고시 제87-80호 (1987.10.29) 보건복지부 고시 제1996-35호 (1996. 4. 8) 식품의약품안전청 고시 제1998-57호 (1998. 4.29) 식품의약품안전청 고시 제2000-7호 (2000. 1.31) 식품의약품안전청 고시 제2006-64호 (2006.12.27) 식품의약품안전청 고시 제2007- 14호 (2007. 3.19) 식품의약품안전청 고시 제2009-117호 (2009. 8.24)

제 1조(목적) 이 규정은 약사법 제26조, 제34조 및 같은

법 시행규칙 제 27조 제1항 제3호의 규정에 따라 제출되

는 의약품 및 의약외품 (이하 “의약품 등”이라 한다)의

안정성시험에 관한 기준을 정함을 목적으로 한다 .

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의약품 등의 안정성시험 기준

제2조(정의) 이 규정에서 사용하는 용어의 정의는 다음 각 호와 같다

① “안정성시험 (이하 ”시험”이라 한다)”이라 함은 의약품 등의 저장 방법 및 사용 기간 등을 설정하기 위하여, 경시 변화에 따른 품질의 안정성을 평가하는 시험을 말한다.

② “장기보존시험”이라 함은 의약품 등의 저장 조건 하에서 사용 기간 (또는 유효기간) 을 설정하기 위하여 장기간에 걸쳐 의약품의 물리화학 및 생물학적 안정성을 확인하는 시험을 말한다.

③ “가혹시험”이라 함은 가혹조건 하에서 의약품 등의 분해과정 및 분해산물 등을 확인 하기 위한 시험을 말한다.

④ “가속시험”이라 함은 장기보존시험의 저장조건을 벗어난 단기간의 가속조건이 의약 품 등의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험을 말한다.

⑤ “중간조건시험”이라 함은 가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건에서 실 시하는 시험을 말한다.

⑥ “반투과용기”라 함은 용매는 통과시키나 용질은 통과시키지 않는 용기를 말한다 (반 투과용기의 예 : 대용량 수액 (LVPs)용의 플라스틱백 또는 반고형 저밀도 폴리에틸렌백 (LDPE), 저밀도 폴리에틸렌 앰플, 병 또는 바이알 등).

⑦ “사용기간 등”이라 함은 사용기간, 유효기간 또는 재시험기간을 말한다.

⑧ “생물학적제제 등”이라 함은 생물학적제제, 재조합의약품 및 세포배양의약품, 세포치 료제 및 유전자치료제를 말한다.

장기보존시험기준

로트의 선정

시판할 제품과 동일한 처방, 제형 및 포장용기를 사용한다. 다만, 안정성에 영향을 미치지 않을 것으로 판단되는 경우에는 예외로 할 수 있다.

3 로트 이상에 대하여 시험하는 것을 원칙으로 한다.

보존 조건 : 사용 온도에 따라 다음의 조건에서 실험해야 하며 다만, 별도의 저장 온도가 설정 된 경우에는 그 설정 온도로 할 수 있다.

실온 보관의약품 : 25±2℃/상대습도 60±5% 또는 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다.

다만, 반투과용기의 경우 25±2℃/상대습도 40±5% 또는 30±2℃/상대습도 35±5%

로 한다.

냉장 보관의약품 : 5±3℃로 한다.

냉동 보관의약품 : 20±5℃로 한다.

시험 기간 : 신약은 최소 12 개월, 자료제출 의약품은 최소 6개월 이상 시험한다. 다만, 의약품 등의 특성에 따라 시험 기간을 따로 정할 수 있다.

측정 시기 : 시험 개시 때와 첫 1년간은 3개월마다, 그 후 2년까지는 6개월마다, 2년 이후부터 는 1년에 1회 시험한다.

시험 항목 : 기준 및 시험방법에 설정한 전 항목을 원칙으로 한다. 다만, 시험 항목을 생략할 경 우에는 그 사유를 명확히 기재하여야 한다.

의약품 등의 안정성시험 기준

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가혹시험기준

시험 조건 : 광선, 온도, 습도의 3 조건을 검체의 특성을 고려하여 설정한다. 다만, 검체가 원료인 경우에는 수용액 상태에서의 시험 조건 (광선, 온도, pH)을 포함하여 시험한다.

시험 항목 : 품질관리상 중요한 항목 및 분해산물 생성 유무를 확 인 및 정량 하여야 하며, 중요한 분해산물은 그에 대한 물리화학적 성질, 독성 및 약리시험자료 등을 제출하여야 한다.

로트의 선정, 시험기간 등은 검체의 특성 및 시험조건에 따라 적절 히 정한다.

의약품 등의 안정성시험 기준

가속시험기준

로트의 선정 : 장기보존시험 기준을 따른다.

보존 조건 : 다음 각 목의 조건으로 한다.

실온 보관의약품 : 40±2℃/상대습도 75±5% 또는 온도에 따 른 적절한 상대습도를 고려하여 장기보존시험 지정저장온도보 다 15 ℃ 이상 높은 온도로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 40±2℃/상대습도 25%이하로 한다.

냉장보관의약품 : 25±2℃/상대습도 60±5%로 한다.

냉동보관의약품 : 개개의 품목에 따라 별도로 기준을 정한다.

시험 기간 : 6개월 이상 시험한다.

측정 시기 : 시험개시 때를 포함하여 최소 3번의 시험이 수행되어 야 하며, 약물의 개발단계 도중 가속시험에서 유의적인 변화가 관 찰된 경우에는 최소 4번의 시험이 수행되어야 한다.

시험 항목 : 장기보존시험기준에 따른다.

의약품 등의 안정성시험 기준

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중간조건시험 기준

실온보관의약품의 경우 가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건시험을 실시한다. 다만 30±2℃/상대습도 65±5%에서 장기보존시험을 실시한 경우 (반투과용기의 경우, 30±2℃/상대 습도 35±5%) 장기보존시험이 중간조건시험을 대신할 수 있다.

로트의 선정 : 장기보존시험 기준을 따른다.

보존 조건 : 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다. 다만, 반투과용 기의 경우 30±2℃/상대습도 35±5%로 한다.

시험 기간 : 중간조건시험결과로 사용기간 등을 정하기 위하여 12 개월 이상의 중간조건시험자료가 있어야 한다.

측정 시기 : 시험개시 때 및 종료시점을 포함하여 최소 4번의 시험 이 수행되어야 한다.

의약품 등의 안정성시험 기준

가속시험 및 중간조건시험에서의 유의성 있는 변화는 다음 과 같다 .

원료 : 규격에 적합하지 않는 경우 제제

초기값보다 5% 이상의 함량변화가 있는 경우 분해생성물이 기준값을 초과한 경우

제형에 따라 pH 또는 용출시험결과가 기준에 적합하지 않은 경우

성상, 물리적 성질, 기능적 시험 (예 : 색, 상분리, 재현탁 정도, 케이킹, 경도, 1회 분무량 등)에서 기준에 적합하지 않은 경우

의약품 등의 안정성시험 기준