Renal diseases in systemic lupus erythematosus

대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008 □

임상강좌

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Renal diseases in systemic lupus erythematosus

가톨릭대학교 의과대학 류마티스 내과학교실

김 완 욱

루푸스 환자의 신장 침범은 보고들마다 다르지만 대략 25～75%에서 발견되며 모든 루푸스 관련 연구에서 신장 침 범이 루푸스 환자의 나쁜 예후인자로 인정된다. 그 만큼 루 푸스 환자의 신장침범은 매우 중요하나 신부전이나 신 증후 군이 발생하기 전까지는 루푸스 신염에 대해 특이적인 자각 증상은 없다. 루푸스 신염의 진단기준은 24시간 요단백량이 500 mg을 초과하거나, 요검사(dipstick test)에서 3(+)이상의 단백뇨나 세포성 원주(red blood cells, heme, granular, tubular or mixed)의 확인으로 명시하고 있다. 따라서 신 질환 유무 를 판단하기 위해서는 혈청 크레아티닌 농도 외에 요검사가 정기적으로 이루어져야 한다. 임상에서는 요 검사(dipstick test)에서 1(+)의 단백뇨가 존재하더라도 혈청 보체가 감소되 고 항 dsDNA 항체가 양성인 경우에는 24시간 요 단백과 크 레아티닌 검사를 시행하게 된다. 24시간 요의 수집이 불편 한 점이 있어서 많은 류마티스 전문의는 spot 단백/크레이티 닌 비로 단백뇨의 정도를 추정한다.

루푸스 신염의 평가에 있어서 신 조직검사의 역할은 아 직 논란의 여지가 있으며 실제로 신 생검이 루푸스 신염의 진단에 반드시 필요하지 않다. 그러나 임상적 지표들이 불 명확할 경우 신 조직검사가 보다 정확한 정보를 제공할 수 있다. 신장 초음파 검사는 치료의 방향을 결정하는데 도움 을 주는 또 다른 검사법이다. 신장의 크기가 작아지면서 에 코가 증가하면 비가역적 변화를 시사해준다. 소변의 단백뇨 측정은 루푸스 신염의 활성도 평가에 결정적이다. 500 mg 이상의 새로운 단백뇨의 발생은 중요하지만 막성 신염의 경 우에는 500 mg-2000 mg까지는 안정적인 것으로 평가하며 이런 경우 단백뇨가 기저치의 두배 이상 증가한 경우 악화 된 것으로 여겨진다. 고혈압은 신질환 활성도와 기능 장애 를 반영하기 때문에 정기적인 혈압측정이 꼭 필요하다.

세계 보건 기구(World Health Organization, WHO)는 1974 년 루푸스 신염의 사구체 손상을 조직학적 소견에 따라서 몇가지로 분류하였고 1982년에 일부의 수정이 있었다. 2004 년도에 International Society of Nephrology and Renal Pathology Society (ISN/RPS)가 기존의 WHO 분류를 개정하

여서 현재는 ISN/RPS의 분류체계의 이용이 확대되고 있는 추세이다(표 1).

이전의 WHO 분류와 비교하여 ISN/RPS 분류체계의 차이 점은 조직병리소견과 임상양상과의 상관관계가 좀 더 명확 하고 나아가서 루푸스 신염의 예후예측에 있어서 유용하다 는 점이다. 또한 ISN/RPS 분류체계에서는 증식성 병변(class III,IV)을 활동성(active)과 만성 비활동성(chronic scarring)으 로 분류하였으며 미만성 증식성 신염(class IV)을 global lesion과 segmental lesion으로 분류하였다.

대부분의 루푸스 환자들은 신 조직에서 이상소견이 발견 되며 특히 전자 현미경 검사와 면역 현미경 검사를 시행한 경우 이상소견의 발생이 증가한다. 미만성 증식성 신염과 초점 증식성 신염(focal proliferative nephritis)의 진행형인 경 우 막성(membranous) 병변과 메산지움성(mesangial) 신증보 다 예후가 나쁘다.

루푸스 신염의 예후에 있어서 가장 중요한 것은 신 기능 의 저하라고 보고하고 있다. 젊은 나이, 남성, 혈청 크레아 티닌의 증가가 신부전의 발생과 관련된 인자라는 주장이 있 다. 일반적으로 신 기능이 저하된 루푸스 신염환자들은 대 부분 루푸스 활성도가 저하된다. 그러나 신 기능 저하로 투 석이나 신장 이식을 받았음에도 SLEDAI에 의하여 지속적 인 질환 활성도를 보이는 경우가 있어서 최근 보고들은 신 기능 저하 환자에서도 루푸스 활성도가 증가될 수 있음이 보고되고 있다.

생명을 위협하고 장기손상이 예측되는 루푸스의 모든 증 상에 대하여는 전신적 glucocorticoid 투여가 주된 치료이며 그 근거로 미만성 증식성 루푸스 신염의 치료에 predniso- lone 40～60 mg을 4～6개월간 투여한 경우 생존률이 현저히 증가하였다는 후향적 연구결과를 들 수 있다. 루푸스의 치 료에 관한 많은 전향적 무작위 대조시험들이 이루어졌는데 모든 대상이 루푸스 신염이다. 현재까지의 연구들을 종합하 여볼 때 활동성 루푸스 신염의 관해유도로 권장되는 약물의 조합은 알킬화약물인 cyclophosphamide와 glucocorticoid 혹 은 inosine monophosphatase의 임파구 특이억제제인 myco-

－ 김완욱: Renal diseases in systemic lupus erythematosus －

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- Class I Minimal mesangial lupus nephritis

Class II Mesangial proliferative lupus nephritis

Class III

Focal lupus nephritis

III (A): Active lesions: focal proliferative lupus nephritis III (A/C): Active and chronic lesions

III (C): Chronic inactive lesions with scars

Class IV

Diffuse lupus nephritis

IV-S (A): Active lesions: diffuse segmental proliferative lupus nephritis IV-G (A): Active lesions: diffuse global proliferative lupus nephritis IV-S (A/C): Active and chronic lesions

IV-G (A/C): Active and chronic lesions IV-S (C): Chronic inactive lesions with scars IV-G (C): Chronic inactive lesions with scars Class V Membranous lupus nephritis

Class IV Advanced sclerotic lupus nephritis

Table 1. International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) classification of lupus nephritis

phenolate mofetil과 glucocorticoid의 조합이다. Purine analo- gue인 azathioprine도 관해유도에 효과가 입증되었으나 반응 이 늦게 나타나는 것으로 알려져 있다.

Cyclophosphamide는 생명을 위협하는 활동성 루푸스 신염 의 표준치료약제로 사용되고 있다. 미국 국립보건원에서 최 초로 전향적 무작위 대조시험에서 그 치료효과가 입증된 이 후에 많은 연구에서 다양한 protocol로 cyclophosphamide의 루푸스 신염 치료효과가 규명되었다. Cyclophosphamide는 고용량 glucocorticoid와 병용투여하며, 그 치료효과는 3～16 주 후에 나타난다. Cyclophosphamide는 신장조직검사 소견 에서 가역적인 병변이 있는 경우에 투여하는 것이 원칙이 다. Creatinine이 수개월동안 3.0 mg/dL 이상으로 높았으며, 조직검사에서 만성화가 진행된 경우에는 큰 효과를 기대하 기 어렵다. 아직도 cyclophosphamide의 유지 치료기간과 용 량은 정립되어야 할 과제로 남아있다. 정주와 경구 요법은 효과는 비슷하나 정주 요법이 독성이 비교적 적다. Cyclo- phosphamide의 부작용은 투여 기간이 길수록 증가하게 된 다. 가장 흔한 부작용으로는 오심, 구토, 탈모 등을 들 수 있 다. 심각한 부작용으로는 비가역적인 난소와 고환의 기능 부전과 출혈성 방광염이 있다. 정주 투여한 후 8-12일째 용 량 의존적 백혈구 감소증이 발생하여 세균, 바이러스 및 곰 팡이 균에 의한 감염과 특히 대상 포진에 이환될 확률이 높 아진다.

Glucocorticoid와 cyclophosphamide의 병합요법이 많은 부 작용을 동반하므로 독성이 덜한 다른 세포독성 약물을 개발 하기 위한 노력이 지속적으로 진행되고 있다. Azathioprine 과 glucocorticoid 병합요법은 루푸스의 증상악화의 빈도를 줄이고 glucocorticoid의 유지용량을 줄일 수 있으나, cyclo- phosphamide와 glucocorticoid의 병합요법보다 효과가 적다.

Mycophenolate mofetil은 루푸스 신염의 관해유도후 유지요 법에 사용되는 약제로 루푸스 신염의 치료에 도입되었다.

최근의 보고들은 루푸스 신염의 유지요법뿐 아니라 관해유 도에 있어서도 mycophenolate mofetil과 glucocorticoid의 병합 요법이 cyclophosphamide와 glucocorticoid와의 병합요법과 비교하여 부작용은 월등히 적고 비슷한 정도의 관해유도효 과를 보였다는 결과들이 나오고 있다. 그러나 이러한 myco- phenolate mofetil에 대한 연구들은 추적관찰기간이 길지 않 아서 현재로서 활동성 루푸스 신염의 관해유도에 있어서 cyclophosphamide와 mycophenolate mofetil 두가지 약제간의 우월성에 대한 결론은 추후의 연구결과를 기다려야 할 것이 다. 또한 루푸스 신염의 치료효과는 인종간의 차이를 보이는 것으로 알려져 있으므로 국내 루푸스 신염환자들을 대상으로 한 대단위 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.

REFERENCES

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－ 대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008 －

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