Abstract : Background :Ciprofloxacin is a second-generation of fluoroquinolone antibiotic. The most recent reported and considered adverse drug reactions (ADRs) for children were the muscu- loskeletal ADRs, thus, in 2009, Korea Food & Drug Administration (KFDA) designated the ciprofloxacin as age-limited drugs for those under 18 years old. On the other hand, FDA approved ciprofloxacin for treatments of complicated urinary tract infections and pyelonephritis in chil- dren. Despite the KFDA’s designation of age-limited drugs, the use of ciprofloxacin for children has not been decreased and is not frequently used.
Objective :This study was conducted in order to evaluate the patterns of ciprofloxacin by focus- ing on ADRs and providing information for the safety of ciprofloxacin in Korea.
Method :We conducted a retrospective study by involving children who were treated with ciprofloxacin between July 1, 2009 and June 30, 2011 at Seoul National University Hospital.
소아에서의 Ciprofloxacin 사용 현황 및 안전성 평가
서울대학교병원 약제부, 서울대학교 약학대학a
Drug Use Evaluation of Ciprofloxacin focused on Adverse Drug Reactions
Hei Lim Koo�, Young Hee Seo, Eun Jung Jo, Yong Hwa Lee, Hye Suk Lee, Hyang Sook Kim and Jung Mi Oha
Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul, 110-744, Korea College of Pharmacy, Seoul National University, 1 Gwanak-ro, Gwanak-gu, Seoul, 151-742, Koreaa
회원학술보고
투고일자 2013.10.22; 심사완료일자 2013.11.5; 게재확정일자 2013.11.27
�교신저자 구혜림 Tel: 02-2072-2327 E-mail:[email protected]
Results : A total of 195 children with a median age of 11 years old were being studied, of whom 116 (60.0%) were males. The mean dose of ciprofloxacin was 20.5mg/kg/day which was within a recommendable range. The most common comorbidities were Crohn’s diseases and hemato- oncology diseases such as leukemia and blastoma. Indications were divided into two groups,
“prophylactic”(110 children) and “therapeutic”(69 children). Most patients in the “prophylactic”
group changed from ciprofloxacin to other antibiotics due to high fevers, and 40 out of 69 patients in the “therapeutic”group had clinical successes. 17 out of 195 patients took the diagnos- tic tests for etiologic organisms where Enterococcus species were mostly documented. ADRs were also evaluated, and 14 patients were reported with ADRs. Nausea and vomiting were the most common types of ADRs and one patient was reported with arthropathy.
Conclusion : This study confirmed that ciprofloxacin has been used to a large extent even though the KFDA designated ciprofloxacin as age-limited drugs, and one patient in this study was reported with arthropathy. We thus recommend that drug monitoring of ciprofloxacin for pedi- atric patients should be intensively conducted by healthy professionals .
[Key words] Ciprofloxacin, Arthropathy, ADR(adverse drug reaction), Age-limited drugs
연구배경 및 목적
Ciprofloxacin은 fluoroquinolone계 항생제로 DNA gyrase를 억제함으로써 그람 음성 간균, 그람 양성 구균, 녹농균 등에 작용한다. 상용량은 20-30 mg/kg/day이고1)주로 신장과 간을 통해 대사, 배설되 므로 노인 환자, 신질환시 감량 투여가 요구된다.2) Ciprofloxacin은 광범위 항생제로 타항균제에 감수성 이 없거나 1차 항균제로 증상이 호전되지 않는 경우, 복잡성 비뇨기계 감염 또는 면역기능이 저하된 중증의 환 자 에 게 는 제 한 적 으 로 사 용 되 어 야 한 다 . Ciprofloxacin은 두통, 안절부절, 구역, 설사, 구토, 복통 등 다양한 부작용을 유발하는 것으로 보고되어
있다.3),4)그 외, 여러 어린 동물 종에서 ciprofloxacin
으로 인한 관절병증 유발이 보고되었고,5)이를 근거로
2009년 말 식품의약품안전처에서 18세 미만 소아에 연 령금기 품목으로 지정하였다. 하지만 ciprofloxacin은 미국 Food and Drug Administration(FDA)에서 소 아 일부 적응증에 대해 허가를 받았으며, 한국에서 연 령금기로 지정된 이후에도 소아에서 여전히 사용되고 있다. 따라서 본 연구는 ciprofloxacin의 소아에서의 사용 현황 및 안전성을 분석하여, 이를 안전한 ciprofloxacin 사용을 위한 자료로 제공하고자 하였다.
연구방법
2009년 7월부터 2011년 6월까지 서울대학교어린이 병원에서 ciprofloxacin을 투여받은 18세 미만 환아 중 투여 전 1달, 투여 후 2달까지의 의무기록지 검토가 가능한 195명을 대상으로 후향적인 방법으로 분석하
였다. 그 중 응급실 또는 외래에서 투여 받은 경우, 임 상자료 수집 및 분석이 불가능하였던 환아는 사용 현 황 및 안전성을 알아보기 어려우므로 제외하였다. 조 사항목은 조사기간 내에 ciprofloxacin을 사용한 모든 환아의 성별, 나이, 병존질환, 투여용량, 투여기간, 하 루당 투여횟수, 투여경로, 적응증, 병용항생제, 균배양 검사, 의무기록지 내의 이상반응 기록유무이다. 추가 로 이상반응이 발생한 환아의 경우 투여 후 부작용 발 생 시점, Grade, 대처방법, 결과를 조사하였다. 부작 용은 의무기록지에 ciprofloxacin에 의한 부작용으로 기록된 경우만 포함하였고 grade는 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0을 이용하여 분석하였다. 병용 타항생 제의 경우 ciprofloxacin 투여하기 시작한 시점에서 투여되었던 ciprofloxacin 이외 항생제를 알아보았다.
조사한 자료는 EXCEL 2007을 이용하여 분석하였다.
연구결과
Ciprofloxacin을 투여 받은 환아수는 195명이며, 성 별분포는 남아는 116명, 여아는 79명이었고, 평균 나 이는 11세로 2개월부터 17세까지 다양하였다. 병존 질 환으로는 대표적으로 크론병과 혈액종양이었고, 그 외 에 Lymphoproliferative disorder, Behcet's dis- ease, Chronic granulomatous disease 등이 있었다 (Table 1). Ciprofloxacin을 투여한 목적이 예방적으 로 투여한 경우와 치료목적으로 나누어지기 때문에 앞 으로의 모든 조사항목을 예방목적과 치료목적으로 나 누어서 분석하였다. 예방목적으로 투여한 경우는 110 명, 치료목적으로 투여한 경우는 69명이었고, 의무기 록지에 기록이 없어 투여목적을 알 수 없는 경우가 16 명이었다. 투여용량은 대체로 20 mg/kg/day 전후로 투여하였고 이는 상용량인 20-30 mg/kg/day에 약간 못 미치는 용량이다. 투여기간은 예방목적(8.5일)에서 보다 치료목적(14.9일)에서 오래 쓰는 것으로 나타났 다(Table 2). 195명 중 188명의 환아가 하루에 두 번으 로 나누어서 투여하였고 5명이 하루에 한 번, 하루에 세 번 투여했던 환아는 2명이었다. 투여경로로는 경구 투 여 (121명 )가 주 사 투 여 (66명 )보 다 많 았 다 . Ciprofloxacin을 경구에서 주사로 혹은 주사에서 경
구로 바꾼 경우는 8명이었다.
Ciprofloxacin을 예방목적으로 투여한 110명 중 조 혈모세포이식 전에 감염예방목적으로 쓴 경우가 93명 으로 가장 많았고, 치료목적으로 투여한 69명 중 크론 병이나 발열로 인해 ciprofloxacin을 투여한 경우가 40명이었다. 그 외에 BK viral infection, CRP ele-
Table 1. Demographic data (total number of children = 195)
Table 2. Dose and duration of ciprofloxacin
vation, Behcet's disease에서 ciprofloxacin을 투여 하였다. 균배양검사를 근거로 균이 동정되었을 때 ciprofloxacin을 투여한 경우는 195명 중 17명이었다 (Table 3).
병용항생제는 예방목적으로 쓰는 경우 110명 중 23 명에서 다른 항생제와 병용하였다. 1개의 항생제와 병 용한 경우는 10명, 2개의 항생제와 병용한 경우는 10 명, 3개의 항생제와 병용한 경우는 3명이었다. 그 종류 로는 teicoplanin, cefditoren 등이 있다. 치료목적에 서는 3~4개의 항생제를 병용한 경우가 예방목적에서 보다 많았으며 그 중 metronidazole이 가장 많이 병 용되었다(Table 4).
Ciprofloxacin을 투여한 결과로 예방 목적으로 투여 한 110명 중 발열로 인해 다른 항생제로 변경한 사례가 67명으로 가장 많았고, 치료목적으로 ciprofloxacin을 투여한 경우에는 69명 중 40명에서 감염 증세가 호전 되었음을 확인할 수 있었다. 부작용, 사망 등의 이유로 중단한 환아도 있었다(18명)(Table 5).
총 195명의 환아 중 균배양검사를 실시한 후 균이 동 정되어서 ciprofloxacin을 투여한 경우는 17명이었고 21건의 균이 동정되었다. 그람 양성균인 장구균(6건) 와 연쇄상구균(4건)이 가장 많이 검출되었다.
ciprofloxacin을 투여한 후 균배양검사를 하지 않아 음전여부를 확인할 수 없는 경우(1명)와 사망한 경우(1 명)를 제외하고는 모두 음전되었다(Table 6).
안전성 분석에서는 14건의 부작용이 발생하였고, 그 중 오심구토 부작용 10건, 간수치 증가 1건, 발진 1건, 점상출혈 1건, 관절병증 부작용이 1건이었다.
오심구토 부작용을 자세히 살펴보면 예방목적으로 ciprofloxacin을 투여한 경우가 4건, 크론병으로 인한 복통 등의 치료목적으로 쓴 경우 6건에서 오심구토가 나타났다. 오심구토가 나타난 시점은 ciprofloxacin을 투여하고서 바로 나타나는 경우가 많았고 오심구토가 나타난 기간은 의무기록지에 적혀져 있지 않아 대부분 확인할 수 없었다. 오심구토 심각성을 grade로 분석하 였을 때 두 건을 제외하고는 1로 가장 약한 부작용이고 그 후 개선되거나 의무기록지에 기재되어있지 않은 것 으로 보아 심각성이 크지 않다는 것을 알 수 있었다.
오심구토 이외 부작용으로 관절통이 한 건 있었고 4 세인 여아에서 ciprofloxacin을 투여한 지 이틀 후 관 Table 3. Indications of ciprofloxacin
Table 4. Concomitant antibiotics use in patients treated with ciprofloxacin
절통이 나타났고 얼마나 지속되었는지는 확인할 수 없 었다. 관절통이 있은 후의 결과는 의무기록지에 기재되 어 있지 않은 것으로 보아 그리 심각하지 않은 관절통 이었다고 생각할 수 있었다(Table 7).
고찰 및 결론
본 연 구 는 한 국 에 서 처 음 으 로 소 아 에 서 의 ciprofloxacin 안전성에 대해 분석한 연구로서 외국에 발표된 다른 연구들과 비교해 볼 필요성이 있어 본 연 구에서의 부작용과 외국의 systematic review,6) Drug information(DI) handbook1)에서의 보고된 부 작용 빈도를 Table 8에 비교해보았다. 오심구토 부작
용은 5%로 systematic review에 보고된 부작용보다 는 높지만 DI handbook에서 보고된 부작용과 비교하 면 비슷한 수치이고 이는 오심구토 부작용이 다른 부작 용보다 겉으로 표현되기 쉬운 부작용이고 소아에게 끼 치는 영향을 고려하여 다른 부작용보다 더 잘 모니터링 한 결과라고 생각해 볼 수 있다. 또한 평균 투여용량(예 방: 20.1 mg/kg/day / 치료: 21.3 mg/kg/day), 평균 투여기간(예방: 8.5일 / 치료: 14.9일)보다 적게 투여했 음에도 불구하고 부작용이 있는 경우가 대부분인 것으 로 보아 투여기간과 투여용량이 증가한다고 오심구토 부작용이 커지지 않다고 분석할 수 있었다.
하지만 관절병증 부작용은 0.5%로 systematic review에서 보고된 부작용 빈도보다 적었고 투여용량 Table 5. Outcome measures in patients treated with ciprofloxacin
Table 6. Causative organism in patients treated with ciprofloxacin for microbiologically documented infection
Table 7. Adverse drug reactions related to the use of ciprofloxacin
Table 8. Comparison of relative frequencies of adverse drug reactions related to the use of ciprofloxacin
*grade : CTCAE v3
(19.1 mg/kg/day)이나 투여기간(5일)이 평균보다 적 어서 부작용과 비례관계에 있지 않았다는 것을 확인 할 수 있었다. 또한 대처를 하지 않았음에도 불구하고 부작용이 악화되지 않았기 때문에 ciprofloxacin 투여 시 관절병증 부작용이 생긴 경우 중단하면 가역적으로 원상태로 회복한다는 기존 연구7)에 부합하다고 볼 수 있다.
동물연구에서 관절병증은 어린 동물종에서 더 빨리 일어난다고 보고되었는데8)본 연구에서는 관절병증 부 작용이 한 건이었으므로 비교하기 힘들었다. 하지만 동 물연구에서 용량이나 기간에 의존적으로 관절병증이 나타난다고 하였는데9)본 연구에서는 관절병증 부작용 이 일어난 환아의 ciprofloxacin 투여용량이나 투여기 간이 평균에 못 미침에도 불구하고 관절병증이 나타났 으므로 다르다는 것을 확인할 수 있었다.
결론적으로 본 연구에서는 ciprofloxacin 투여시 가 장 많이 나타나는 부작용은 오심구토이고 연령금기의 이유가 된 관절병증 부작용은 적은 것으로 밝혀졌다.
이처럼 겉으로 알기 쉬운 오심구토 부작용보다 상대적 으로 의료진이나 보호자의 monitoring 이 쉽지 않은 관절병증 부작용이 적게 나온 것을 통해, 부작용 복약 지도를 통한 약사 역할을 생각해 볼 수 있다. 즉 단기적 으로는 관절통 호소 및 장기적으로는 성장 평가 등 여 러 방향에 관한 주의 깊은 관찰을 교육할 필요가 있다.
이 논문을 통해 한국에서 연령금기로 지정된 ciprofloxacin의 소아 사용 현황을 분석해보고, 안전 한 ciprofloxacin 투여에 관한 정보를 제공할 수 있다 는 의의가 있다. 하지만 본 연구는 국내 모든 환자 대상 이 아닌 일개 병원 대상이고 의무기록지를 통한 후향적 연구로 주치의의 주관적인 판단이 개입되었을 가능성 이 있고 소아에서의 관절병증 부작용은 장기적으로 일 어날 수 있는 것이기 때문에 앞으로 장기적으로 정확한 기준을 적용한 전향적인 안전성 연구가 필요할 것이다.
참고문헌
1) Charles F., Lora L., Morton P., Leonard L. : Drug information handbook, 20th ed. 342- 346 (2011)
2) Webster A., Gaya H. : Quinolones in the
treatment of serious infections, Rev Infect Dis, 10, S225-33 (1988)
3) Ball P. : Adverse reactions and interactions of fluoroquinolones. Clin. Invest. Med, 12(1), 28-34 (1989)
4) McEvoy G. K., Litvak K. : AHFS Drug infor- mation, American Hospital Formulary Service, Wisconsin, 670-684 (1999)
5) Burkhardt J. E., Walterspiel J. N., Schaad U.
B. : Quinolone arthropathy in animals versus children. Clin Infect Dis, 25(5), 1196-1204 (1997)
6) Abiodun A., Helen S., Evelyne J. A., Imti C. : Ciprofloxacin safety in paediatrics: a sys- tematic review, Arch Dis Child, 96, 874-880 (2011)
7) Sendzik J., Lode H., Stahlmann R. : Quinolone-induced arthropathy: an update focusing on new mechanistic and clinical data. Int J Antimicrob Agents, 33, 194-200 (2009)
8) von Keutz E., Ruhl-Fehlert C., Drommer W.
: Effects of ciprofloxacin on joint cartilage in immature dogs immediately after dosing and after a 5-month treatment-free period.
Arch Toxicol, 78, 418-424 (2004)
9) Mohanasundaram J., Mohanasundaram S. : Effect of duration of treatment on ciprofloxacin induced arthropathy in young rats. Indian J pharmacol, 33, 100-103 (2001)
