PREVENTION RESEARCH □ ORIGINAL ARTICLE □
257 책임저자：이원섭, 660-702, 진주시 칠암동 90
경상대학교 의과대학 내과학교실 Tel: 055-750-8733, Fax: 055-758-9122
E-mail: [email protected] or [email protected] 접수일：2010년 10월 6일, 1차 수정일：2010년 10월 11일, 2차 수정일：2010년 10월 14일, 게재승인일：2010년 10월 18일
Correspondence to：Won Sup Lee
Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University School of Medicine, 90, Chilam-dong, Jinju 660-702, Korea
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악성 림프종 환자에서 고용량 스테로이드 요법에 의한 급성 간부전
경상대학교 의과대학 경남지역 암센터 건강과학원 1내과학교실, 2신경외과학교실
김문진1ㆍ강명희1ㆍ김훈구1ㆍ강정훈1ㆍ이경원1ㆍ박경범2ㆍ이원섭1ㆍ정진명2
Hepatic Failure Caused by High-dose Steroid in a Patient with Lymphoma
Moon Jin Kim1, Myoung Hee Kang1, Hoon-Gu Kim1, Jung Hun Kang1, Gyeong Won Lee1, Kyung Bum Park2, Won Sup Lee1 and Jin Myung Jung2
Departments of 1Internal Medicine, 2Neurosurgery, Institute of Health Sciences, Gyeongnam Regional Cancer Center, Gyeongsang National University School of Medicine, Jinju 660-702, Korea
Glucocorticoid (GC) is widely used as an anti-emetic drug, an anti-inflammatory drug, or a pain killer for cancer patients. Though only a few cases of GC-induced hepatopathy were reported, the clinical course were mild and reversible, and the GC has also been used for the treatment of autoimmune hepatitis.
Here, we found a case of fatal hepatic failure in a 52-year-old man with relapsed diffuse large B-cell lymphoma following high-dose glucocorticoid. Computed tomography (CT) scan revealed shrinkage of liver volume and large amount of ascites, indicating the aggravation of liver cirrhosis. The laboratory finding was consistent with hepatic failure: high bilirubin and prolonged prothrombin time. The patient died of hepatic failure and sepsis. Here, we discussed the mechanism of glucocorticoid-induced hepatopathy and proposed a new hypothesis on the glucocorticoid-induced hepatic failure in the patient with underlying liver disease. (Cancer Prev Res 15, 257-261, 2010)
Key Words: Glucocorticoid, Hepatic failure, Diffuse large B-cell lymphoma
서 론
글루코티코이드(Glucocorticoid)는 암의 전이로 인한 뇌 압조절, 구토방지 및 염증완화, 통증 조절제 등 암환자에 서 많이 사용되는 스테로이드 약제이다. 글루코티코이 드는 암 이외에도 만성 염증성 질환의 치료제로도 사용 되며, 이러한 만성 염증은 암의 발생 및 종양의 증식, 전 이, 약제 내성 등과 관련되는 NF-κB의 inhibitor로도 알려 져 있어 암환자에 있어 보조적인 치료제로서의 가능성 에 대해서도 연구가 이루어지고 있다.1,2) 특히 덱사메타
손은 long-acting Glucocorticoid로 암환자에서 가장 많이 사용되는 글루코티코이드이다. 글루코티코이드는 주로 고혈당, 부종, 면억 억제 등의 부작용이 있고 간독성에 대하여서는 거의 보고되어 있지 않다. 특히 글루코티코 이드는 자가 면역성 간염이나 알콜성 간염의 치료제로 도 사용되고 있다.3,4) 하지만 Hepatitis B 환자에서 스테로 이드를 사용한 후 동반되는 간염의 악화는 수차례 보고 된 바 있으며 치명적인 간염도 보고되어 있다. 그 이유는 스테로이드가 Hepatitis B의 replication binding protein에 결 합하여 virus 증식을 촉진시키고, immune surveillence를 감 소시키기 때문인 것으로 추론되고 있다.5)
Fig. 1. Changes in laboratory findings during dexamethasone treatment.
Fig. 2. Abdominal computed tomography (CT) scans before and after dexamethasone treatment. Large amount of ascites, marked shrinkage of the liver parenchyme, and aggravation of splenomegaly were shown on abdominal CT scan taken 60 days after dexamethasone treatment. (A) Baseline CT scan. (B) CT scan on day 60.
최근 글루코티코이드 유발 간병증(Glucocorticoid-in- duced hepatopathy)에 대하여 몇 가지 보고된 증례가 있으 며, 이는 대부분 일시적이며 가역적인 것으로, 현재까지 그 기전은 정확하게 밝혀진 바가 없다, 다만 동물실험에 서 글루코티코이드를 투여하였을 경우 간세포의 공포형 성과 세포소기관의 치환으로 인한 간세포의 부피증가 등이 보고되었고6,7) 인체에서는 아직 보고 된 바가 없는 상황이다.
본 저자는 림프종 환자에서 고용량의 글루코티코이드 를 사용한 후 일어나는 간병증에 대한 가설의 정리와 저 자들이 경험한 글루코티코이드에 의한 비가역적인 급성 간부전이 발생한 경우를 통하여 암환자에서 고용량 글 루코티코이드 치료에 의한 간병증에 대하여 문헌 고찰 및 증례를 보고하고자 한다.
재료 및 방법
52세 남자가 내원 2주전부터 시작된 우측 상하지 위약 감을 주소로 내원하였다. 환자는 뇌자기 공명촬영 및 뇌 조직 검사상 미만성 거대 임파선종에 합당하였고, 환자 는 전신상태가 불량하여 고용량의 덱사메타손및 방사선 치료를 시행받았다. 덱사메타손은 하루 5 mg 매 6시간 마다 14일간 투여 후 1주일에 1 mg씩 감량하였고, 내원 28일째부터 좌측 두정엽에 총 5,000 cGy의 방사선 치료 를 5주간 시행하였다. 뇌부종에 대한 치료로 내원 18일 째부터 topiramide 100 mg, levetiracetam 1,000 mg를 같이 투여하였다.
환자는 6년 전에 뇌자기 공명촬영상 임파선종으로 추 정되는 우측 전두엽 종양으로 조직 생검을 권유하였으
나 거절하여 덱사메타손을 투여한 후 증상이 호전되어 퇴원하였던 적이 있으며, 이후 1년마다 뇌자기 공명 영 상을 촬영하였으나 종양의 크기 변화는 없었다.
환자는 과거력상 9년 전에 알콜성 간경화를 진단받았 고 4년 전부터는 간성 혼수로 수차례 입원하였다. 내원 3개월 전 간세포성 종양을 진단받고 1차 간동맥 화학 색 전술을 시행 받았고 이후 재발 소견은 보이지 않았다.
Fig. 3. The known mechanism of the glucocorticoid-induced hepatopathy. There are some discrepancies in glucocorticoid- induced hepatopathy between animal and human study. In human study, the idiosyncratic reaction and the activation hepatitis B virus are main mechanism of glucocorticoid-in- duced hepatopathy. Where as, High dose glucocorticoid di- rectly induce hepatic damage.
환자는 3년 전부터 간경화에 대한 치료로 이뇨제를 복용 중이었고 다른 약물의 기왕력은 없었다. 내원당시 환자 는 우측 상하지 위약감이 Motor Grade IV 정도였고 혈압 은 110/80 mmHg, 맥박 80회/분이었고 발열은 없었다. 진 찰 소견상에서 간비종대 및 소량의 복수가 관찰되었고 공막에 황달소견은 없었다. 검사실 소견으로 Total bilir- ubin 2.67 mg/dl, ALP 88 U/l, AST 23 U/l, ALT＜5 U/l, Prothrombin time 19.1 sec (38%), albumin 2.6 g/dl, 혈소판 116,000/m3이었다.
내원 50일째 환자는 피로감이 심해지고 공막에 황달 소견 보였다. 검사실 소견상 Total bilirubin 4.88 mg/dl, AST 71 U/l, ALT 35 U/l, albumin 2.2 g/dl, Prothrombin time 21.8 s (51%), 혈소판 35,000/m3이었다(Fig. 1). 간 단층 촬 영을 시행하였고 간암의 재발 소견은 없었으나 복수 및 간조직의 급격한 부피 감소 소견이 관찰되었다(Fig. 2).
보존적인 치료 및 항생제 치료를 시작하였고 내원 54일 째 Total bilirubin 15.86 mg/dl, AST/ALT 44/44 U/l, PT 23.1 (38%)로 간수치가 더 악화되었고, 내원 60일째 환자는 급격한 간부전 및 폐렴의 악화로 사망하였다.
결과 및 고찰
글루코티코이드는 간과 신장에서 대사되는 약물로서 항염증제로도 널리 사용되며, 림프종에서도 면역억제 치료의 일환으로 많이 사용된다.
본 증례에서는 간손상을 일으킬 만한 약물로 글루코 티코이드와 topiramate 두 가지로 생각해 볼 수 있었으나, topiramate의 경우 hepatotoxicity가 보고된 증례가 없었고 steroid와 topiramate를 같이 사용하였을 때, topiramate 사
용을 중단하여도 간 손상은 회복되지 않았음을 입증한 예가 있어 저자는 급성 간부전의 원인이 글루코티코이 드라 생각하게 되었다.13)
글루코티코이드의 간독성에 대하여 보고된 자료들은, 주로 일시적이고 가역적인 경우가 대부분이다.6∼12,14) FDA에 의하면, 개에서 실험적으로 글루코티코이드 유발 간병증이 입증되었고, 사람에게서도 일시적인 간수치의 상승이 보고된바 있으나, 대부분 가역적이고 임상적 경 과가 양호한 것으로 알려져 있다.
글루코티코이드에 의한 간 독성의 기전은 아직 밝혀 지지 않았으나, 현재 알려진 기전을 종합하면 다음과 같 다(Fig. 3). 실험적인 모델에 의하면, 글루코티코이드가 국소적인 간조직의 괴사와 공포형성을 일으키는 것이 증명되었다.9,10) 최근 몇몇의 연구들에서는 글루코티코 이드가 간세포의 증식을 억제하여 재생작용을 저해한다 는 가설을 제시하고 있다.14)
또한 현재 보고된 증례들을 종합해 보면, 글루코티코 이드 사용으로 인한 간독성은 예측 불가능하였고, 잠복 기가 일정하지 않은 경우가 대부분이기 때문에 최근에 글루코티코이드가 idiosyncratic reaction을 일으킬 것이라 는 의견이 지배적이며, 실제로 multiple sclerosis 환자에서 반복적인 글루코티코이드 치료 이후 immunoallergic hep- atitis가 발생한 것이 보고된 바 있다.15)
하지만 본 증례의 경우, 간 기능이 이미 저하된 환자에 서 글루코티코이드를 투여하였기에, 이와는 다른 추가 적인 기전이 작용한 것으로 생각된다. 특히 주목해야 할 점은, 환자가 보상성 간경화가 있었지만 간 기능 수치의 이상이나 기타 합병증이 없는 상태에서 글루코티코이드 를 단기간 투여하였을 때에는 간독성이 발생하지 않았 으나, 6년 후 비보상성 간경화로 진행한 후 같은 용량의 글루코티코이드를 장기간 투여 하였을 때에는 비가역적 인 간부전이 일어났다는 점이다. 이는 고용량의 글루코 티코이드를 오래 투여 하였다는 점이 이전에 1주일 내외 로 투여한 것과 다른 점이며 이 환자는 기존의 간 경변 이 있어 정상 간 조직이 부족하다는 점이다. 그러므로 저자는 이 증례를 통해 간 기능이 저하된 환자에서 글루 코티코이드 투여 시 그 기전이 이제까지 알려진 것과 다 소 차이가 있을 것으로 생각하게 되었고, 그 이유는 다음 과 같다.
첫 번째로 간 기능의 저하된 환자의 경우, 간의 해독작 용이 감소하므로 일반적인 용량의 스테로이드 투여 시, 그 부작용이 더 증가할 것으로 생각해볼 수 있는데, 실제 로 Kütemeyer S, Schürmeyer TH, von zur Mühlen에 의하면 덱사메타손이 간수치의 증가에 따라 감소한다는 것이
Fig. 4. A new proposal on the mechanism of clinically ap- parent glucocorticoid-induced hepatopathy in a patient with underlying liver disease. The decreased hepatic clearance of dexamethasone derived from underlying liver disease might lead blood dexamethasone up to toxic level. A long-term and a high concentration of dexamethasone could induce the hepatic damages on the basis of the anmimal study. At last, the suppressed hepatic repair function as well as the accu- mulated hepatic damages could result in the fatal hepatic failure.
보고된 바 있다.16)
두 번째로 글루코티코이드 투여 시 산화 적 스트레스 에 대한 저항력의 감소로 간경화와 같은 만성질환의 치 유가 저해되어 급격한 간부전이 진행되었을 가능성을 생각해볼 수 있는데, 이는 2005년 서울대 김상건 교수에 의해 증명된 바가 있다. SMRT와 C/EBPβ Nrf2의 결합으 로 인해 산화 적 스트레스에 대한 저항능력이 감소되어 만성질환의 치유가 저해되는 것이 실험적으로 입증되었 다.17)
이 환자의 경우 한 증례로 뚜렷한 기전을 밝힐 수 없 으나 간 기능이 저하된 환자에서 일반적인 용량의 글루 코티코이드 투여는 간 기능 감소로 인하여 더 많은 용량 을 투여 한 효과를 가져오며 또한 뇌압 조절 및 방사선 치료로 인하여 장기간 사용했다는 것이 결국 간 기능의 악화를 일으키는 원인이 될 수 있다는 점이 이 증례에서 지적하는 점이며 인간에서도 고용량의 글루코티코이드 가 간 기능의 치명적 악화를 초래할 수 있음을 보고하는 증례이며 저자는 이 환자에서 일어난 간 기능악화를 설 명할 가설을 Fig. 4에 제시하였다. 하나의 증례로 대상으 로 하여 정확하게 결론을 내릴 수 없는 것이 단점이지만, 이러한 간 기능 악화를 방지하기 위하여 기존의 간 질환 이 심한 경우는 처음부터 저용량을 사용하거나, 이 증례 와 같이 치료와 직접 관련이 있어 저용량 투여가 어려운
경우는 간 기능 악화 가능성에 대하여 주의 깊게 관찰하 여 특히 간 경변이 있는 경우 간 기능 검사로 잘 평가가 안 될 수 있다는 점을 고려하여 Prothrombin time과 영상 검사를 조기에 시행하여 예상치 못한 간 기능 악화를 막 아야 할 것으로 사료된다.
이에 저자는 간 기능의 정도에 따른 글루코티코이드 의 사용 용량에 대한 임상적인 연구의 필요성을 요구되 는 바이며, 글루코티코이드 사용 시 발생할 수 있는 간 기능 저하에 대한 각성 및 그 기전을 밝히기 위한 기초 및 임상 연구가 필요할 것으로 사료된다.
결 론
글루코티코이드 유발 간병증은 인체에서 잘 알려져 있지 않은 질환으로 주로 idiosyncratic reaction으로 많이 설명하나 동물 실험 등으로 고용량 글루코코르티코이드 는 간에 손상을 줄 수 있음이 보고되고 있으며 본 증례 는 이를 뚜렷하게 보여 주고 있다. 이를 바탕으로 임상에 서의 고용량 글루코코르티코이드를 사용 시 발생할 수 있는 간 기능 저하에 대한 각성 및 그 기전을 밝히기 위 한 기초 및 임상 연구가 필요할 것으로 사료된다.
감사의 글
본 연구의 일부는 한국암연구소의 지원으로 이루어 졌음.
참 고 문 헌
1) Yamamoto Y, Gaynor RB. Therapeutic potential of inhibition of the NF-κB pathway in the treatment of inflammation and cancer. J Clin Invest 107, 135-142, 2001.
2) Kim YS, Park JS, Jee YK, Lee KY, Dexamethasone Inhibits TRAIL-and Anti- cancer Drugs-induced Cell Death in A549 Cells through Inducing NF-κB-independent cIAP2 Expres- sion. Cancer Res Treat 36, 330-337, 2004.
3) Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic Hepatitis. N Engl J Med 360, 2758-2769, 2009.
4) Strassburg CP. Autoimmune hepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 24, 667-682, 2010.
5) Zeitz J, Mullhaupt B, Fruehauf H, Rogler G, Vavricka SR.
Hepatic failure due to hepatitis B reactivation in apatient with ulcerative colitis treated with prednisone. Hepatology 50, 653- 654, 2009.
6) Wolff JE, Hauch H, Kühl J, Egeler RM, Jürgens H.
Dexamethasone increases hepatotoxicity of MTX in children with brain tumors. Anticancer Res 18, 2895-2899, 1998.
7) Fujioka T, Murakami M, Niiya T, Aoki T, Murai N, Enami Y, Kusano M. Effect of methylprednisoloneon the kinetics of cytokines and liver function of regenerating liverin rats.
Hepatol Res 19, 60-73, 2001.
8) Akesson A, Akesson B. Hepatotoxic effects of anti-rheumatic drugsin cultured rat hepatocytes. Scand J Rheumatol 13, 198- 202, 1984.
9) Serrano T, Mitry RR, Terry C, Lehec SC, Dhawan A, Hughes RD. The effects of immunosuppressiveagents on the function of human hepatocytes in vitro. Cell Transplant 15, 777-783, 2006.
10) Stacey NH, Klaassen CD. Effects of phospholipase A2 inhibitors on diethyl maleate-induced lipid peroxidation and cellular injury in isolated rat hepatocytes. J Toxicol Environ Health 9, 439-450, 1982.
11) Man WJ, White IR, Bryant D, Bugelski P, Camilleri P, Cutler P, Heald G, Lord PG, Wood J, Kramer K. Protein expression analysis of drug-mediated hepatotoxicity in the Sprague-Dawley rat. Proteomics 2, 1577-1585, 2002.
12) Madhu C, Maziasz T, Klaassen CD. Effect of pregnenolone-16
alpha-carbonitrile and dexamethasone on acetaminophen-in- duced hepatotoxicity in mice. Toxicol Appl Pharmacol 115, 191-198, 1992.
13) Topal F, Ozaslan E, Akbulut S, Küçükazman M, Yüksel O, Altiparmak E, Methylprednisolone-induced toxic hepatitis.
Ann Pharmacother 40, 1868-1871, 2006.
14) Tannuri AC, Tannuri U, Coelho MC, Mello ES, Santos NA.
Effects of immunosuppressants on hepatocyte cell mitosis during liver regeneration in growing animal models of partial hepatectomy. Transplant Proc 40, 1641-1644, 2008.
15) Das D, Graham I, Rose J. Recurrent acute hepatitis in patient receiving pulsed methylprednisolone for multiple sclerosis.
Indian J Gastroenterol 25, 314-316, 2006.
16) Kütemeyer S, Schürmeyer TH, von zur Mühlen A, von zur Mühlen A. Effect of liver damage on the pharmacokinetics of dexamethasone. Eur J Endocrinol 131, 594-597, 1994.
17) Ki SH, Cho IJ, Choi DW, Kim SG. Glucocorticoid receptor (GR)-associated SMRT binding to C/EBPbeta TAD and Nrf2 Neh4/5: role of SMRT recruited to GR in GSTA2 gene repression. Mol Cell Biol 25, 4150-4165, 2005.
