투고일: 2016년 12월 20일, 심사일: 2017년 1월 3일, 게재확정일: 2017년 1월 5일 책임저자：임윤성, 경기도 고양시 일산동구 식사동 동국로 27
(10326) 동국대학교 의과대학 일산병원 이비인후과학교실 Tel: 031) 961-7439, Fax: 031) 961-7427
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방사선 치료에 의한 연하장애
임윤성
동국대학교 의과대학 일산병원 이비인후과학교실
Radiation Induced Dysphagia
Yun-Sung Lim, M.D., Ph.D.
Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Ilsan Hospital, Dongguk University College of Medicine, Goyang, Korea
Swallowing dysfunction following radiation therapy for head and neck cancer is a major cause of morbidity and re- duced quality of life, which means that organ preservation is not equal to functional preservation. Radiation induces tissue damage followed by hypoxia, fibrosis, and functional deterioration. Intensity modulated radiation therapy can be a valid strategy to reduce long-term dysphagia. Recently, prophylactic swallowing exercise has been gaining at- tention for its role in better functional swallowing after radiation therapy. However, further longitudinal and ob- jective studies are still needed. (JKDS 2017;7:13-18)
Keywords: Head and neck cancer, Radiation, Dysphagia, Rehabilitation
서론
두경부를 이루는 구강, 구인두, 비강, 비인두, 하인두, 후 두 등의 해부학적 구조물들은 모두 연하와 기도보호, 발성 과 발성음의 공명을 이루는 중요한 기능을 수행한다. 이러 한 두경부 암종에 관한 대표적인 치료 방법으로 수술을 들 수 있는데 이는 중요한 해부학적 구조물의 결손을 초래하여 결과적으로 호흡, 발성, 연하기능의 저하 및 소실을 가져올 수 있다. 또한, 진행된 두경부 암종(advanced head and neck cancer)에서 수술적 절제 범위가 광범위해질수록 기 능 저하는 커질 수 밖에 없다. 따라서, 두경부의 중요한 구 조물들의 기능을 보존하기 위해 임상적으로 수술과 대등 또 는 좀더 향상된 치료결과를 가져오기 위한 비수술적 치료방 법으로서 방사선 및 항암화학치료가 대두되었다. 그럼에도
불구하고 방사선 및 항암화학치료가 자체가 갖고 있는 독성 으로 인해 해부학적 구조물의 보존이 반드시 구조물이 수행 하는 기능의 보존으로 귀결되진 않는다.
본 연구는 두경부 암종에 대한 방사선 치료 이후 발생하 는 연하장애의 특징과 치료 및 예방에 대하여 알아보고자 한다.
본론
1. 삶의 질 측면에서 연하기능의 중요성
두경부 암에 대한 수술 또는 항암방사선 치료 이후에 환 자의 외형적, 기능적 변화가 발생할 수 있다. 따라서 환자 와 의료진은 치료 계획을 수립함에 있어 사전에 치료방법과 재활에 대한 충분한 논의와 이해가 필요하다. 실제 두경부
Fig. 1. IMRT planning for oropharyngeal cancer. High dose radiation is administered to the primary lesion. Both lateral necks are also included in radiation field with parotid sparing.
하게 고려해야 하는 요소이다.
2. 방사선 치료 전 후 시기의 연하장애
진행된 병기(advanced stage)의 두경부 암종은 치료를 시작하기 전 진단 당시 이미 연하기능의 장애를 동반하였을 가능성이 높다. 두경부 암종은 특히 구강(oral) 및 인두기 (pharyngeal stage)의 장애를 일으켜, 증상을 동반하는 (symptomatic) 또는 무증상(asymptomatic)의 흡인 (aspiration)을 유발할 수 있다. 특히 치료 전 시점에서 후 두 및 하인두암은 연하장애를 초래할 가능성이 높다.
진행된 암종에 대한 방사선 치료 이후에는 최대 50%의 환자에서 연하장애가 발생한다고 알려져 있다. 방사선 치 료는 인두기 반사의 감소(pharyngeal stasis)를 초래하고 후두 및 인두의 움직임을 제한시켜 이상와(pyriform sinus) 및 후두개계곡(vallecula)의 잔여물(residue)로 인 하여 흡인을 발생시킨다. 그러나 방사선 치료 후 연하장애 및 기도 흡인의 발생과 이에 따른 등의 합병증 빈도에 대한 인식이 부족하여 그 임상적 중요성은 매우 저평가되어 있는 상태이다4. 현재 organ preservation protocol에 따라 방 사선 및 항암방사선 치료를 시행한 환자들에게서 흡인은 30-62%에 달하며 그 중 무증상 흡인이 1/3에 달하는 것으 로 알려져 있다5.
3. 방사선 치료(Radiation Therapy) 및 치료에 따른 연하장애(Radiation-Induced Dysphagia) 방사선 치료는 X선, γ선의 전자 방사선이나 전자선, 양 자선, 중성자선 등의 입자 방사선을 이용해, 주로 악성 종양 치료를 목적으로 한다. 암세포가 주위의 정상 세포에 비해 방사선 감수성이 높은 점을 이용하여, 정상 조직의 손상을 가능한 한 최소로 하며 암세포를 파괴하는 것을 목표로 한 다. 하지만 이런 방사선 치료는 정상세포에도 적지 않은 영 향을 끼칠 수 밖에 없으므로 불가피한 기능의 장애를 가져 올 수 있다. 따라서 방사선치료는 단지 그 암종에 대한 작 용 뿐만 아니라, 정상 조직에 대한 부작용 또한 고려하여야
1)
1) 방사선의 조직독성 기전
방사선은 암세포 뿐만 아니라 정상 세포 속 물 분자와 반응하여 hydroxyl radical을 형성하여 세포의 DNA에 작 용, 염증의 핵심매개물질인 TGF-β1을 생성시킨다. 활성화 된 TGF-β1은 조직의 혈액 순환(perfusion)과 산소 포화 도(oxygenation)를 감소시켜 조직 궤양(ulceration)과 괴 사(necrosis)를 유도하고 결과적으로 반흔(scar)을 형성한 다.
급성기에는 조직의 염증반응(inflammatory reaction)에 의해 방사선 점막염(mucositis), 피부염(dermatitis), 부종 (edema) 등이 발생한다.(Fig. 2) 급성기의 연하장애는 통 증, 비정상적인 점액분비 증가, 구강건조증(xerostomia) 등으로 인해 발생한다. 이러한 염증 반응은 3개월 이내에 호전되는 임상양상을 보일 수 있으나 많은 경우에서는 염증 의 지속적인 연쇄반응(continuing cascade of cytokines) 으로 인해 만성적인 조직손상과 연하장애를 초래하게 된 다. 이는 방사선 치료에 따른 장기간 조직의 저산소증 (hypoxia)와 산화자극(oxidative stress)에 의해 염증이 지 속되는 것으로 설명할 수 있으며, 결과적으로 조직은 섬유 화 과정을 거쳐 경직되어 그 기능을 잃게 된다. 뿐만 아니
Fig. 2. (A) Oropharyngeal cancer involving uvula, tonsil and base of tongue. (B) Severe mucositis with thick mucoid discharge can be noticed, after radiation therapy is completed.
Table 1. Triggers for dysphagia evaluation.
Inability to control food, liquids, or saliva in the oral cavity Excessive chewing
Drooling
Coughing, choking, or throat clearing before, during, or after swallowing
Abnormal voice quality after swallowing Complaint of difficulty swallowing Nasal regurgitation
Weight loss
라 림프부종(lymphedema)과 만성적인 신경계 손상에 의 해 만성적 연하장애가 발생할 수 있다. 만성적 연하장애를 일으키는 원인으로 인두 및 식도의 협착을 들 수 있다. Lee 등은 구강, 구인두, 후두 및 하인두의 두경부 암종에 대한 항암 방사선 치료 이후 swallowing study를 시행한 환자 중 약 50%에서 협착을 관찰할 수 있었으며 하루에 두 번의 치료 일정, 여성, 하인두암의 경우에서 그 위험성이 증가한 다고 보고하였다6. 또한 과반수 이상의 협착이 고용량을 조 사한 원발 부위의 하방에서 발생하였던 것을 근거로 인두 부위에 대한 고용량 방사선 치료가 연하장애를 발생시켜 하 인두 및 상부 식도근육의 사용 감소를 유발, 하인두 및 상부 식도의 섬유화와 협착을 초래할 수 있다고 주장하였다6. 2) 증상과 평가
방사선 치료를 받은 환자에서 일반적인 이학적 검진만으 로 환자의 연하장애와 흡인의 위험성을 평가하기에는 한계 가 있다. 따라서 두경부 암종에 대해 방사선 치료를 받는
모든 환자를 대상으로 환자의 연하기능에 좀 더 관심을 갖 고 이를 정확히 평가할 수 있도록 노력해야 한다. 환자가 연하기능에 문제가 있음을 암시하는 증상은 다음과 같 다.(Table 1) 이러한 증상들을 바탕으로 비디오 투시검사 (videofluoroscopy)와 굴곡 내시경 연하검사(flexible endoscopic evaluation of swallowing)를 통해 검진을 시 행하여야 한다. 두경부 암종에 대한 방사선 치료 이후 발생 하는 연하장애의 소견은 다음과 같다.(Table 2)
3) 연하장애의 예측인자와 합병증
항암화학요법의 국소 및 전신 합병증 등을 감안할 때 방 사선 치료 단독에 비해 항암화학요법을 추가 및 동시에 시 행하는 것이 좀 더 심한 연하장애를 초래할 것임을 예상할 수 있다. 실제 항암방사선치료를 동시에 시행하는 것이 좀 더 심한 구강 점막염과 식욕 감소의 빈도를 높인다고 알려 져 있다. 그러나 방사선 치료와 항암화학요법이 연하장애 에 미치는 영향을 따로 나누어 평가하기는 어려우며 이에 대한 연구 또한 쉽지 않다. 왜냐하면 방사선 치료 단독에 비해 방사선 치료와 항암화학치료를 병행한다는 것은 곧 진 행된 병기의 두경부 암종을 의미하며, 이질적인 두 환자군 사이의 치료 전 후 기능 수행의 차이를 객관적으로 비교하 기 힘들기 때문이다.
현재 항암 방사선 치료가 방사선치료 단독에 비해 연하장 애의 정도를 증가시키진 않는다는 것이 정설로 여겨진다7. 이는 항암화학요법이 방사선 치료와 같이 연하기능에 밀접 하게 작용하는 점막과 근육에 장기적이면서도 영구적인 합 병증을 초래하진 않기 때문일 것으로 생각된다.
Decreased contraction of pharyngeal constrictors Decreased laryngeal elevation
Decreased anterior movement of larynx Increased risk of laryngeal penetration/aspiration
Decreased cricopharyngeal opening with pharyngeal residue
Eisbruch 등은 연하에 필수적인 기능을 수행하는 인두수 축근(Pharyngeal constrictor), 후두(larynx) 등이 고용량 의 방사선 치료에 의하여 조직손상이 발생하는 경우 심한 연하장애가 발생하며, 이러한 해부학적 구조물에 대한 방사 선 조사를 줄일 경우 치료 후 연하기능을 향상시킬 수 있다 고 주장하였다8. 이외에도 방사선 치료 후 심한 구강건조증 이 발생하는 경우 식괴(bolus) 형성에 장애를 유발할 수 있으며 기관 절개관의 존재 역시 후두의 상승을 방해함으로 써 연하에 부정적 영향을 끼칠 수 있다.
방사선 치료에 따른 연하장애의 합병증으로는 대표적으 로 영양부족(malnutrition)과 흡인을 들 수 있다. 흡인은 각각 지연된 인두반사(delayed pharyngeal reflex), 불완 전한 기도폐쇄(inadequate airway closure), 인두의 음식 잔여물(pharyngeal retained material) 등에 의해 인두기 전후 모든 과정에 걸쳐 발생할 수 있다. 두경부 암 환자의 많은 경우에서 기침반사가 저하되어 있기 때문에 무증상의 흡인(silent aspiration)은 위험요인으로 작용할 수 있으므 로 임상적으로 이를 판별해 내는 것은 매우 중요하다. 실제 Nguyen 등은 항암방사선치료를 받은 두경부 암 환자 55명 중 8명(15%)에서 흡인성 폐렴(aspiration pneumonia)이 발생하였으며 그 중 5명이 사망할 정도로 흡인성 폐렴에 의한 치사율이 높음을 보고하였다9.
4. 치료와 예방 1) IMRT
방사선 치료의 독성을 경감시키기 위한 노력으로서 free-radical scavenger의 하나로 개발된 amifostine 제재 는 FDA의 승인 받았으나 높은 가격과 제재 자체의 부작용 으로 현재 널리 쓰이진 않는다. 이에 방사선의 세기를 조절
하여 원하는 부위에 고용량의 방사선을 조사하고 정상조직 에는 방사선 조사량을 최소화하기 위한 방법으로서 IMRT 방법이 개발되었다. 그러나 통상적인 방사선치료에 비교하 여 불균질한 방사선의 분포를 피할 순 없기에 암종과 정상 조직의 경계 영역에서 향후 암이 재발할 수 있다는 지적이
있다10-12. 또한 Wang 등은 IMRT를 후두, 하인두수축근, 경
부 식도 등에 걸쳐 전 영역(whole field)에 조사하였을 때 높은 방사선 용량으로 인하여 통상적인 방사선치료에 비해 인두와 식도의 협착이 3.3배 높게 발생함을 보고하였다13.
그럼에도 불구하고 두경부 암종의 방사선 치료에 있어 IMRT가 연하곤란이라는 장기 합병증을 줄여줄 수 있는 유 용한 치료법이라는데 이견이 없다. 즉, 방사선용량과 조직 의 반응관계(dose-response relationship)를 고려하여 IMRT를 활용하여 인두수축근육에 방사선 용량을 조절 (controlled radiation)하였을 때 보다 효율적인 연하기능 을 유지할 수 있다8,14. 인두근육과 성문상부에 높은 방사선 용량을 조사할수록 연하장애가 발생하며, 전 경부(anterior neck)에 차폐(shield)를 시행하여 구강과 상인두수축근 및 후두에 대한 방사선 조사를 줄였을 때 보다 향상된 연하기 능을 보존할 수 있었다는 전향적인 연구들 또한 이러한 사 실을 뒷받침한다15,16. 또한 IMRT를 통해 이하선(parotid) 에 대한 불필요한 방사선 조사를 회피함으로써 구강건조 (xerostomia)를 줄일 수 있다.
2) 치료 시기(Timing)
현재 방사선 치료와 관련된 연하장애에 대처하기 위한 방법 중의 하나인 연하재활치료를 시행할 최적의 시기에 대 해서는 이견이 많다. 방사선 치료 이후 모든 환자가 연하곤 란을 호소하진 않으며 또한 시간의 경과에 따라 증상이 호 전될 수 있다는 점들은 현재 모든 환자를 대상으로 방사선
치료 전 연하재활 치료를 수행하지 않는 이유이다. 그럼에 도 불구하고 방사선 치료 전 선행적 연하재활을 권유하는 과학적 근거는 방사선 치료로 인한 통증으로 인하여 연하기 능이 악화되고 조직의 섬유화가 진행되면 이는 곧 근육의 경직으로 이어져 장기적인 연하곤란을 초래한다는 것이다.
따라서 이러한 장기적 연하곤란을 줄이기 위해서는 방사선 치료를 시행하기 이전부터의 적극적인 대처로 예방적 치료 가 필요하다는 주장이다17.
현재 몇 개의 무작위대조연구(randomized controlled trial)들이 기존의 치료적(therapeutic) 개념의 연하재활운 동에 비하여 예방적(prophylactic) 연하재활 운동이 보다 효과적임을 뒷받침하고 있다18-20. 그러나 1-2년간 장기간 추적 관찰하였을 때 통계적 효과의 차이가 나지 않는 것이
사실이다19,20. 또한 언제부터, 얼마나 자주, 언제까지, 어떤
운동을 하여야 하고 어떻게 평가를 하여야 할 것인지에 대 해서는 아직 공감대가 형성되지 않은 상태로서 또한 장기적 인 효용성과 비용대비 효과측면에서 과학적으로 밝혀진 바 는 없다.
3) 위루관 식이(Gastric tube feeding)
위루관은 매우 진행된 두경부 암종 등으로 인해 연하가 불가능한 환자들의 경우에서는 불가피하게 시행할 수 밖에 없다. 그러나 연하기능의 보존이란 측면에서 위루관의 사 용은 연하 근육을 사용치 않게 함으로써 결과적으로 근육량 의 감소와 섬유화를 초래하므로4, 가급적 방사선 치료 환자 들은 위루관에 전적으로 의존하기보다는 경구 섭취를 독려 하여야 한다21-23. 이에 위루관 식이를 통한 충분한 영양 공 급과 경구 식이를 독려하는 연하 재활을 동시에 시행하여 궁극적으로 연하 기능을 향상 시킬 수 있다17.
결론
두경부 암종에 이환된 장기의 기능을 보존 및 종양을 제 거하기 위하여 수행하는 방사선 치료 및 항암치료는 비록 광범위하게 절제하는 수술로 인한 장기 결손은 피할 수 있 겠으나 이들을 통한 장기의 보존이 곧 기능 보존을 의미하 지는 않는다. IMRT는 현재 여러 과학적 근거에 의거하여 방사선 조사에 의한 발생하는 연하장애의 부작용을 경감시 키는데 도움을 줄 것으로 생각된다. 두경부 암종에 대한 방 사선 치료 시작 전부터 수행하는 예방적 연하재활운동은 방 사선에 의한 연하장애가 발생한 이후에 수행하는 연하재활 치료보다 효과적일 것으로 판단된다. 그러나 이에 대한 장 기적인 효과 유무와 비용편익(cost-benefit)에 대한 연구가 요구된다. 위루관은 항암 및 방사선 치료시에는 최대한 사
용하지 않는 것이 바람직하다. 궁극적으로 방사선치료와 연관된 연하장애를 최소화하기 위해서는 두경부외과, 재활 의학과, 방사선종양학과, 종양내과 간의 유기적인 협조를 통해 환자 개개인에 대한 효율적인 치료를 수행하는 것이 요구된다.
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