약학회지 제31권 제 1 호 14〜 18 (1987) Yakhak Hoeji Vol. 31，No.l
2-치환-3,4-Dihydro-2H- 1,2-benzothiazin-4-one 1， 1-dioxides로부터 2-치환-4-Hydroxy-2H-l， 2- benzothiazine-3-carboxylic acid 1，1-dioxides의 합성
서 정 진 • 홍 유 화
유한양행 중앙연구소 (Received January 17, 1987)
Synthesis of 2 - S u b stituted- 4- h ydrox y- 2H - l, 2 - b e n zo th ia zin e - 3 -c arboxlic acid 1, 1-dioxides fro m 2-Substituted-3, 4-d ih y d ro - 2 H - l, 2-
benz ᄋ th ia zin - 4 - ᄋ ne 1，1-dioxides
J u n g J in S u h a n d Y o u H w a H o n g
Yukan Research Center, Kun Po-Eup, Shi Heung-Gun、Kyun-g Gi-Dol71，Korea
Abstract—2-Substituted-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-4-one 1，1-dioxide 6 was reatced with magnesium methyl carbonate to form magnesium chelate 7, which could be hydrolized in cold hydrochloric acid solution to give 2-substituted-4-hydroxy-2H, 1,2-benzothiazine-3-Carboxylic acid
1,1-dioxide 2 in good yield.
최 근 1, 2-benzothiazine에 관련된 연 구 는 진 통 ， 항 염 효 과 등 생 리 활 성 을 갖는 화 합 물 을 찾기 위 하여 활발히 진 행 되 고 있으며 수 많 은 결 과 가 발 표되 고 있 다. 니있 특히 1 ,2-benzothiazine-3-car- boxamides (oxicams) 중 piroxicam은 이들 화 합 물의 대표적인 예 로 지적될 수 있 다 .3네 이 러 한 이 유 로 2-치 환 -4-hydroxy-2H-l, 2-benzothiazine -3-carboxylic acid 1 ,1-dioxides 는 상 응 하는 carboxamides 등의 관련된 화 합 물 들 합성에 중 요 한 중 간 체 로 알려져 있 다 .
Ham m an7)은 ester인 화 합 물 l b 로부터 NaOH 수용액 또 는 K O H 와 dicyclohexyl-18-crown-6- ether를 함유하 는 benzene 용액중에서 가수분해 하여 유리 산인 화 합 물 2b를 합성 하였으며 , Scha- pira 등 8J 은 ester l a 로 부터 NaOH 수용액 중에 서 반응시 켜 유리산인 화 합 물 2a-g- 재 조하였디-. 그 러 나 위 의 징 우에 있어 시 유리 산인 2 a 나 2b-U- 순수하게 좋은 수 율 로 얻 기 는 극히 곤란하디-.
이 것 은 이들 화합물들이 卢-keto acid 구 조 를 가 져 탈탄산되기 쉽기 때문인 것 으 로 추정 된 다 .
한편 ^innes 등 9J 은 4위치의 carbonyl기가 보 호된 산 chloride인 2-methyl-4-(l-pyrrolidinyl)- 2H-1, 2-benzothiazine-3~carboxylic acid chloride 4를 2-methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H -l, 2-benzo
thiazine 1,1-doxide 3과 COCl2를 반응시켜 in situ로 합 성 하 였 다 OScAeme I ) . 이 방법 역시 반응조건이 까 다 롭 고 보 호 기 를 제거하여 야 하는 등 번 거로 운 조 작 을 피 할 수 없다 .
그러 므로 지 자는 조작이 간 편하고 유 리 산 을 순수하게 얻을 수 있는 방 법 을 개발하기 위하여 2-치 환-3, 4-dihydro-2H-l, 2- benzothiazin-4-one 1,1-dioxide 6의 carboxyl화를 검토하였으며 그 결과를 보고하고져 한다. 화합물 6은 2-치환-3, 4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-4-one 1 ,1-dioxi
de ethylene kctal 5로부터 Zinncs 등 10，1U의 방법 -vr 이용하이 합싱하었디•. Carboxyl화에 사용 한 magnesium methyl carbonatc12~15> (M M C )는 극히 제 한된 화함물의 carboxyl화 , dccarboxyl화 또 는 이 를 이 용 한 alkyl화에 이 용되 있으나 1,2-benzo- thiazin-4-one에 는 직 용된 바 없 있 다 . 화 합 물 6
2-치 환-4-Hydroxy-2H -1, 2-benzothiazine-3-carboxylic acid 1，1-dioxides의 합성 15
o
*so2
r~\ Scheme
Scheme 2
은 M M C 의 N,N-dimetlyl formamide 용액 과 실 온 또 는 가열온도에서 반응이 진행되어 magnesium chelate 7을 형 성 함 을 알게 되 었 다 . 실온에서 4〜 6시간에 반응이 완 결되었으며 생성된 chelate 7은 냉각 HC1 수용액중에서 쉽게 가수 분해되어 유 리 산 2을 쉽게 얻을 수 있 었 다 (Scheme 2).
Schapira 등은 methyl ester l a 을 40% NaOH 수용액에서 실온에서 28시 간 반응시 킨 후 산석 하여 유리 산 2a룰 70% 수 율 로 얻 었 고 , Hammen 둥은 i b 를 32% NaOH 수용액 에서 90〜 95°C로 45분간 가열 한 후 산석 하여 34. 6% 의 수율 로 2b 를 합성 하 였 고 또 다른 조 건 으 로 는 l b 를 K O H 와 dicyclohexyl-18-crown-G-ether의 benzene 용액 중 에서 반응시 켜 61. 9% 로 인 었 음 읍 보고하였디••
그 러 나 본 연구에서 얻은 결 과 는 이 리한 기존 의 방법에 비하여 높은 80~ 94%의 수 율 로 순수 한 유리 산읍 얻을 수 있 었 다 . 함성 된 화 합 물 은 m.p, IR , N M R 등에 의하여 구 조 - 확 인 하 였 다 .
합성 된 화 합 물 중 5a, 5b, 6a, 6b, 2a 및 2 b 는 문 헌 과 거의 일치 하 였 으 며 5C, 5d, 6c, 6d, 2c 및 2d의 6종 은 새 로 합성이 성취되어 졌 다 . 합 성 된 유리 산의 IR spectra는 2a의 경 우 3, 253cm-1 ( N H ) 를 확 인 할 수 있 었 고 모 든 화 합 물 에 서 3,500
~ 2 , 200cm-1(ᄋH ), 1，667〜 1, 645cm-I( C = 0 ) , 1, 345~1, 325cmcm-1(S 0 2) 및 1 ,180〜 1 ,170cm-1 (S 0 2) 의 특징직 인 흡 수 band를 발견 할 수 있었 다. N M R spectra에 서 는 9 .5 ~ 1 1 .2 p p m 에서 enolic O H 와 carboxylic acid의 ᄋH 가 동시 에 발 견 되 었 다 . Mass spectrum에 서 2b의 경 우 m /e 225의 molecular ion peak와 m /e 104의 base ion peak룰 찾 아 볼 수 있 었 다 .
Schapira 등 은 화 합 물 2a를 keto form으 로 보 고 한 반면 Ham m en은 화 합 물 2b를 enol form 으 로 발 표 하 였 다 . 그 러 나 본 연구에서 합 성 된 4종 의 유 리 산 2a, 2b, 2c 및 2d는 전 부 enol form
익 구 조 를 갖는 것 으 로 관 단 되 어 진 다 .
실 험 부
융 점 은 Mettlers FP5 melting point apparatus 로 측정 하였고, 'H-NMR spectra는 Hitachi R-600 Spectrometer 로 내 부 표 준 물 질 로 tetramethylsi- lane를 사용하여 기 록하 였 다 . IR spectra는 Perkin-Elmer 467 Spectrometer, Mass spectrum 은 Hewlett-Packard 5985B GC-Mass system을 이 용 하 였 다 . 반응진행의 확 인 은 E. Merck Co•의 precoated silicagel G F 254 sheets로 T L C 를 시 행 하 였 다 .
3，4-D ihydro-2- m e th yl-2H - l, 2-bcnzothiaz- in-4-one 1 ,1-dioxide e th y le n e k e ta l (5 b )의 합성
5a 9. 65g과 NaO H 2. 4g을 M eOH 80ml에 기•
하 고 교반하면서 서시 히 dimethylsulfate 6. lm l를 저 가 한 다 . 반 응 액 을 실온 에 서 3시 간 계 속 교 반 한 푸 간암하에 서 농 국 하 고 반 응 잔 "if 액 읍 언 음 물 250ml에 붓 는 다 . 생 성 된 침 전 움 여과하이 iso- PrO H 로 제 진 징 하 였 다 . 수 득 량 8 .2 g (8 0 .4 % ), mp
9 3〜 9 4°C C92~93)10' 1U, IR (K B r ) ： 1 ,330(S02), 1,150cm->(S02). N M R (C D C 13) : 5 3. 09(s, 3H , Vol. 31, No. 7, 1987
16 서정진 • 홍유화
C H 3), 3. 87(s, 2H, CH 2N ), 4. 30(s, 4H, CH 2C H 2), 7. 60(m, 4H, phenyl).
3 .4-Dihydro-2-ethyl-2H-l, 2 - benzothiazin -4-one 1 ,1-dioxide ethyle ne k e ta l (5c)의 합성
5a 9. 65g과 N aO H 2. 4g을 MeOH 80ml에 가 하 고 교반하면서 서 서 히 diethylsulfate 8. 4ml를 적 가 한 다 . 반응액 을 실 온에 서 7. 5시 간 교 반 을 계 속한 후 감압하에서 농 축 한 다 . 농 축 액 을 얼음물 250ml 에 붓 고 생성된 침 전 을 여과하여 다시 CH 2C12에 녹인 후 물 로 세척해 준 다 . C H 2C12충을 무수 M gS 04로 탈수하여 여과한 후 여액을 감 압 농 축 한 다 . 생성된 결 정 은 여과하고 iso-PrOH로 재결 정 하 였 다 . 수 득 량 8g(74% ), mp 100〜 101°C, IR (K B r) ： 1, 327(S02), 1, ^ycm-iCSO；.), N M R
CCDClj) ：5 1. 30 (t, 3H, CH 3), 3. 30(q, 2H, N- C H 2), 3.91(s,2H , C H 2N ), 4.24(d, 4 H ,C H 2C H 2) 7. 62 (m, 4H, phenyl).
3，4-Dihydro-2-allyl-2H -l, 2- benzothiazin- 4-one 1 ,1-dioxide e th y le n e k e ta l (5 d )으| 합성 5a 12. l g 을 N-NaOH 54ml iso Pr-OH 250ml 및 물 60ml의 혼액 에 가 하 고 교반하면서 allylbromide 6.9m l를 적 가 한 다 . 반 응 액 을 실온에서 24시 간 교 반 하 고 감 압 농 축 한 후 얼음물 300ml에 붓 는 다 . 생성된 결 정 을 여과하여 C H 2Cl2oll 녹인 후 물 로 세척 한 다 . CH2C12충을 무 수 M gS 04로 탈수 하 고 감압농축하여 결정 을 생 성 시 키 고 여과 후 iso-PrOH로 재 결정 하 였 다 . 수 득 량 10.5g(74. 4
% ) , mp 80〜 81°C, IR(KBr) ： 1, 327(S02), 1，150 (S02), 990(C H =C H 2) M Ocm -'CCH^CH ,), N M R (C DCI3) ：S 3. 90(s, 2H, CH2N ), 4. 20(t, 6H, C H 2 C H 2,N - C H 2), 5. 45(m, 3H，C H = C H 2), 7. 60(m, 4H, phenyl).
3 .4-Dihydro-2H- 1, 2- be n zo th iazin - 4 -one 1 ,1-dioxide (6 a )의 합성
5a 9. 65g을 MeOH 180ml 및 9% HC1 180ml에 가 하 고 30분 간 환 류 시 킨 다 . 만 응 액 을 냉각시 키 고 감 압 농 축 시 킨 다 . 생성된 결 정 -S- 여과하이 C H 2C12에 녹 이 고 물 로 세 칙 한 다 . C H 2C12중을 무 수 MgSᄋ4로 탈수시킨 후 여 과 하 고 여액을 감압 농 축 한 다 . 생성된 결 정을 E tO H 에서 재 진 정 하 있 다. 수 득 량 6. 4g(81. 4 % ), mp 158~159°C (157
~ 1 5 8 °C )10, n >, IR (K B r) ： 3, 270(N H ), 1680(C=
O ), 1, 335(S 0 2), 1 ,180cm-1 (S 0 2), NMR(CDC1；
：5 4. 33(d, 2H, CH 2) 7. 83 Cm . 4H, phenyl) 8.10 (s, 1H, N H ).
3 ,4-D ihydro-2-m ethyl-2H - l, 2-benzothiaz in-4-one 1 , 1-dioxide (6b) 의 합성
5b 7. 66g 을 MeOH 180ml 및 9% HC1 180m 에 가 하 고 90분 간 환 류 한 다 . 반 응 액 을 냉각 적 감 압 농 축 하 고 생성된 결 정 을 여과하고 결정될 CH 2C12에 녹이 고 물 로 세 척 한 다 . CH 2C12충은 즉 수 M g S 0 4로 탈 수 한 후 농축하여 생성된 결 정 ■!
E tO H 로 재 결 정 하 였 다 . 수 득 량 6.3g(81% ) m]
107〜 108oC (107. 5 ~ 1 0 8 .5 ° C ),10.11> IR (K B r) ： 1, 688( C = ᄋ), 1,345(S02), 1, lZScm-'CSOz), NM R(CD C13) ：8 3. 02(S, 3H, C H 3) , 4. 40(s, 2H, CH 2), 7 .90(m , 4H, phenyl).
3, 4-D ihydro-2-ethyI-2H - l, 2-benzothiazii -4-one 1 ,1-dioxide (6c) 의 합성
5c 6.7g을 MeOH 180ml와 9% HC1 180ml으 혼액에 가 하 고 24시 간 환 류 시 킨 다 . 반 응 액 을 냉 각 후 감 압 농 축 하 고 생성된 침 전 을 여과하여 C H2C12에 녹인 후 물로 세 척 한 다 . CH 2C12층을 목 수 M gSᄋ4로 탈수하여 농 죽 하 고 생성된 결정을 다시 E tO H 로 재 결 정 하 였 다 . 수 득 량 2.4g(43% ) ， mp 78〜 79°C, IR (K B r) ：1. 6 9 0 (C = 0 ) 1.33J (S 0 2), 1 ,175cm-»CS02) , NM R(CDC13) ： 5 1. 2(
(t, 3H, CH3), 3. 30(q, 2H, N C H 2), A. 40(s, 2H, CH 2), 7. 80(m, 4H, phenyl).
3，4-D ihydro-2-aIly-2H -l, 2-benzothiazin- 4-one 1 ,1-dioxide (6d) 의 합성
5d 9g을 MeOH 200ml 및 9% HC1 200ml의 혼 액 에 가 하 고 2. 5시 간 환류시 킨 다. 냉 각 후 감 압 농축하여 생성된 질 정 을 여과하여 CH2C12에 녹이 고 물 로 세 척 한디-. CH2C12충은 무수 M gS04로 달 수한 무 농죽하어 생 성 되 는 걸 징 읍 다시 EtOH 로 재 결 정 하 였 디 •. 수 득 량 6.2g(82% ), mp 3 7 ~ 38°C, IR (K B r) ： 1,690 ( C = 0 ) , 1,311 (S 0 2), 1 ,172(S02), 990(C H = C H 2), 920cm-* (C H = C H 2), NM R(CD C13) ：5 3. 94(d, 2H, N -CH,), A. 36(s, 2 u ,C H 2), 5. 40(m, 3H, C H = C H 2) ， 7 .83(m, 4H, phenyl).
J. Pharin. Soc. Korea
2-치 환-4-Hydroxy -2H-1, 2-benzothiazine-3-carboxylic acid 1，1-dioxides의 합성 17
4-Hydroxy-2H-l, 2-benzothiazine-3-carbo- x ylic acid 1，1-dioxide (2a) 의 합성
6a 4. 68g을 2M-M MC의 D M F 용액 14) 87ml 에 가 하 고 실온에서 5시간 교 반 한 다 . 반응액을 c-HCl 31ml와 얼음물 600ml의 혼액 에 가 한 다 . 생성된 침 전 을 여 과하고 소량의 M eOH에 용해 한 주 물 을 가하여 재 결 정 하 고 끈2ᄋ5상에서 감 압 건 조 하 였 다 . 소득량 : 4 .6 g (8 0 % )， mp 120°C 이상에서 gas를 발생하면서 분해 하 였 다 . 8) IR (K Br) ： 3,500— 2, 200(O H ), 3, 253(N H ), 1,667 ( C = 0 ) , 1 ,325(S02), 1,177cm-1 (S 0 2), N M R (DMSO-d6) ：8 7. 85(m, 4H, phenyl), 8. 0(s，
1H, N H ), 9.70(s, 2H, O H )
4-Hydroxy-2-methyl-2H-l，2-benzothiazine -3-carboxylic acid 1 ,1-dioxide (2b) 의 합성
6b 4. 88g을 2M-MMC의 D M F 용액 80ml에 가 하 고 실온에서 4시간 교반 시 킨 후 반응액을 c-HCl 30ml와 얼음물 600ml의 혼액에 붓 는 다 . 생성된 결정 을 MeOH-물로 재 결 정 하 고 P20 5상 에서 감 압 건 조 하 였 다 . 수 득 량 5 .5g (94 % )， mp 131〜 1330C (134〜 141， 144〜 146)7>, lR (K B r) ： 3，500〜 2300 (O H ), 1 ,6 4 5 (C = 0 ), 1,340(S02), 1，170cm-1(S 0 2), NM R(DM SO-d6) ：d 2. 96(s, 2H, N-CH3), 7.85 (m ,4H ， pheyl), 9. 63(s, 2H, O H ), Mass m/e ： 255(M +).
4-Hydroxy-2-ethyl-2H-l, 2-benzothiazine- 3-carboxylic acid 1 ,1-dioxide (2c) 의 합성
6C 0. 9g을 2M-MMC의 D M F 용액 20ml에 가 하 고 실온에서 3시 간 교 반 한 후 c-HCl 7ml와 얼 음물 250ml의 혼액에 붓 는 다 . 생성된 결정을 여 과하여 M eOH-물로 재 결정 하 였 다 . 수 득량 : 0.9g (84% ), mp 115〜 1170C, IR (K B r) ： 3, 500〜 2, 000 (O H ), 1 ,655(C=0), 1 ,345(S02), 1 ,170cm-1 (S 0 2), N M R(D M SO -d6) ：d 0. 75(t, 3H, CH 3), 3. 50(q, 2H, N-CH2), 7. 90(m, 4H, phenyl)3 11. 20 (s, 2H, O H ).
4-Hydroxy-2 a lly l- 2 H - l, 2-benzothiazinc- 3-carboxylic acid 1 ,1-dioxide (2d) 의 합성
6d 4. 74g을 2M -M M C의 D M F 용엑 80ml에 가 하고 실 온에 서 6시 간 교반시 킨 다. 반응액 을 c- HC1 28ml와 얼음물 600ml의 혼액에 붓 는 다 . 생
성된 결 정 을 여 과 하 고 M eO H -물 로 재 결 정 한 후 ᄋ5상에서 감 압 건 조 하 였 다 . 수 득 량 : 5.2g(92
% ) 、 m p 124〜 126CC ， IR (K B r ) : 3, 300〜 2, 500 (O H ), 1，6 5 5 (C = 0 ), 1，345(S02) , 1, 180cm-1 (S02), N M R (D M S O - d6) ： 8 4. 09(d, 2H, N - C H 2), 5 . 10(m, 3H, C H = C H 2) 7. 88(m, 4H, phenyl), 9. 50 (s, 2H, OH).
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