On the use of 2×3 dual design in assessing bioequivalence model with carryover effect^†

2018, 29

6)

1565–1574

잔류효과를 고려하는 생물학적 동등성 평가에서 2×3 이중 설계의 활용

^†

ᄋ

ᅮ화형

¹

²

³

1중앙대학교 다빈치교양대학 ·²중앙대학교 응용통계학과 ·³중앙대학교 대학원통계학과

ᄌ ᅥ

ᆸᄉ ᅮ 2018ᄂ ᅧ ᆫ 10ᄋ ᅯ ᆯ 30ᄋ ᅵ ᆯ, ᄉ ᅮᄌ ᅥ ᆼ 2018ᄂ ᅧ ᆫ 11ᄋ ᅯ ᆯ 16ᄋ ᅵ ᆯ, ᄀ ᅦᄌ ᅢ ᄒ ᅪ ᆨᄌ ᅥ ᆼ 2018ᄂ ᅧ ᆫ 11ᄋ ᅯ ᆯ 16ᄋ ᅵ ᆯ

요 약

ᄃ

ᅮ ᄌ ᅦᄌ ᅦᄋ ᅴ ᄃ ᅩ ᆼᄃ ᅳ ᆼᄉ ᅥ ᆼᄋ ᅳ ᆯ ᄋ ᅵ ᆸᄌ ᅳ ᆼ ᄒ ᅡᄂ ᅳ ᆫ ᄉ ᅢ ᆼᄆ ᅮ ᆯ ᄒ ᅡ ᆨᄌ ᅥ ᆨ ᄃ ᅩ ᆼᄃ ᅳ ᆼᄉ ᅥ ᆼ ᄉ ᅵᄒ ᅥ ᆷᄋ ᅳ ᆫ ᄑ ᅭᄌ ᅮ ᆫ 2×2 ᄀ ᅭᄎ ᅡᄉ ᅥ ᆯᄀ ᅨᄅ ᅳ ᆯ ᄋ ᅯ ᆫ ᄎ ᅵ ᆨᄋ ᅳᄅ ᅩ ᄒ ᅡᄀ ᅩ ᄋ ᅵ ᆻᄋ ᅳ ᄂ

ᅡ, ᄎ ᅬ ᄀ ᅳ ᆫ ᄋ ᅦᄂ ᅳ ᆫ ᄌ ᅦᄌ ᅦ ᄐ ᅳ ᆨᄉ ᅥ ᆼᄋ ᅦ ᄀ ᅵᄋ ᅵ ᆫᄒ ᅡ ᆫ ᄀ ᅩᄇ ᅧ ᆫᄃ ᅩ ᆼᄉ ᅥ ᆼ ᄄ ᅢᄆ ᅮ ᆫ ᄋ ᅦ 2×k ᄀ ᅩᄎ ᅡ ᄀ ᅭᄎ ᅡᄉ ᅥ ᆯᄀ ᅨᄅ ᅳ ᆯ ᄉ ᅡᄋ ᅭ ᆼ ᄒ ᅡᄂ ᅳ ᆫ ᄀ ᅧ ᆼᄋ ᅮᄀ ᅡ ᄆ ᅡ ᆭᄋ ᅡᄌ ᅵᄀ ᅩ ᄋ ᅵ

ᆻᄃ ᅡ. ᄀ ᅩᄎ ᅡ ᄀ ᅭᄎ ᅡᄉ ᅥ ᆯᄀ ᅨᄂ ᅳ ᆫ ᄀ ᅩᄇ ᅧ ᆫᄃ ᅩ ᆼᄉ ᅥ ᆼ ᄌ ᅦᄌ ᅦᄋ ᅴ ᄉ ᅢ ᆼᄃ ᅩ ᆼᄉ ᅥ ᆼ ᄑ ᅧ ᆼᄀ ᅡᄋ ᅦᄃ ᅩ ᄋ ᅴᄆ ᅵᄀ ᅡ ᄋ ᅵ ᆻᄌ ᅵᄆ ᅡ ᆫ, ᄌ ᅡ ᆫᄅ ᅲᄒ ᅭᄀ ᅪᄀ ᅡ ᄌ ᅩ ᆫ ᄌ ᅢᄒ ᅡ ᆯ ᄄ ᅢ ᄋ ᅵᄅ ᅳ ᆯ ᄌ

ᅥ

ᆨᄌ ᅥ ᆯᄒ ᅡᄀ ᅦ ᄀ ᅩᄅ ᅧᄒ ᅡ ᆯ ᄉ ᅮ ᄋ ᅵ ᆻᄂ ᅳ ᆫ ᄌ ᅡ ᆼᄌ ᅥ ᆷᄃ ᅩ ᄋ ᅵ ᆻᄃ ᅡ. ᄌ ᅦᄌ ᅦᄋ ᅴ ᄐ ᅳ ᆨᄉ ᅥ ᆼᄋ ᅦ ᄀ ᅵᄋ ᅵ ᆫᄒ ᅡ ᆫ ᄌ ᅡ ᆫᄅ ᅲᄒ ᅭᄀ ᅪᄋ ᅴ ᄀ ᅩᄅ ᅧᄀ ᅡ ᄑ ᅵ ᆯᄋ ᅭᄒ ᅡ ᆯ ᄄ ᅢ 2×3 ᄋ ᅵᄌ ᅮ ᆼ ᄉ ᅥ

ᆯᄀ ᅨᄂ ᅳ ᆫ 2×4 ᄇ ᅡ ᆫᄇ ᅩ ᆨ ᄉ ᅥ ᆯᄀ ᅨᄋ ᅦ ᄇ ᅵᄒ ᅢᄉ ᅥ ᄃ ᅮ ᄌ ᅦᄌ ᅦᄀ ᅡ ᆫ ᄉ ᅢ ᆼᄃ ᅩ ᆼᄉ ᅥ ᆼᄋ ᅳ ᆯ ᄑ ᅧ ᆼᄀ ᅡᄒ ᅡᄂ ᅳ ᆫ ᄃ ᅦ ᄒ ᅭᄀ ᅪᄌ ᅥ ᆨᄋ ᅵ ᆯ ᄉ ᅮ ᄋ ᅵ ᆻᄋ ᅳ ᆷᄋ ᅳ ᆯ ᄂ ᅩ ᆫ ᄋ ᅴᄒ ᅡᄀ ᅩ ᄌ ᅦᄉ ᅵᄒ ᅡ ᆫ ᄃ

ᅡ. ᄄ ᅩᄒ ᅡ ᆫ ᄉ ᅡᄅ ᅨᄅ ᅳ ᆯ ᄐ ᅩ ᆼ ᄒ ᅢ ᄀ ᅢᄌ ᅥ ᆼᄃ ᅬ ᆫ ᄋ ᅴᄋ ᅣ ᆨᄑ ᅮ ᆷᄃ ᅩ ᆼᄃ ᅳ ᆼᄉ ᅥ ᆼᄉ ᅵᄒ ᅥ ᆷᄀ ᅵᄌ ᅮ ᆫᄋ ᅳ ᆯ ᄌ ᅥ ᆨᄋ ᅭ ᆼ ᄒ ᅡᄆ ᅧ ᆫᄉ ᅥ ᄌ ᅡ ᆫᄅ ᅲᄒ ᅭᄀ ᅪᄅ ᅳ ᆯ ᄑ ᅩᄒ ᅡ ᆷᄒ ᅡᄂ ᅳ ᆫ ᄉ ᅢ ᆼᄃ ᅩ ᆼᄉ ᅥ ᆼ ᄇ ᅮ ᆫᄉ ᅥ ᆨ ᄑ ᅧ

ᆼᄀ ᅡ ᄀ ᅧ ᆯᄀ ᅪᄅ ᅳ ᆯ ᄂ ᅩ ᆫ ᄋ ᅴᄒ ᅡ ᆫᄃ ᅡ.

ᄌ

ᅮᄋ ᅭᄋ ᅭ ᆼ ᄋ ᅥ: 2×3 ᄋ ᅵᄌ ᅮ ᆼ ᄉ ᅥ ᆯᄀ ᅨ, ᄀ ᅩᄇ ᅧ ᆫᄃ ᅩ ᆼᄉ ᅥ ᆼ ᄌ ᅦᄌ ᅦ, ᄉ ᅢ ᆼᄃ ᅩ ᆼᄉ ᅥ ᆼ ᄑ ᅧ ᆼᄀ ᅡ, ᄌ ᅡ ᆫᄅ ᅲᄒ ᅭᄀ ᅪ, ᄌ ᅦᄂ ᅦᄅ ᅵ ᆨ ᄋ ᅴᄋ ᅣ ᆨᄑ ᅮ ᆷ.

1. 서론 시

ᆨ품의약품안전처 (ministry of food and drug safety, MFDS) 의약품동등성시험기준 (제2018-29호, 2018)에 따르면 생물학적 동등성(bioequivalence, 이하 생동성) 시험은표준 2×2 교차설계를 원칙으로 ᄒ

ᅡ며, 두 제제의 생체이용률 (AUCt와 Cmax)을로그변환한 후 계산된 평균치 차의 90% 신뢰구간이 생 ᄃ

ᅩᆼ성 허용구간인 (log0.8, log1.25) 이내이면 두 제제의 동등성을 인정한다.

이

ᆯ반적으로 2×2 교차설계법에 기반해서 제제간의 생동성을 평가할 때 실험과 제제의 특성을 반영 ᄒ

ᅡ여 통계적 모형을 구축하게 되는데, 제제의 반감기 (half life) 등을 고려하여 잔류효과 (carryover effect)는 존재하지 않는것을 기본적인 모형으로 활용한다. 잔류효과가 존재하지 않는 모형을 활용하 느

ᆫ 첫 번째 이유는 일반적으로 제제의 특성을 감안하여 5배 이상의 반감기를 휴약기간 (washout pe- riod)으로 적용하는생동성 시험에서 실제 잔류효과가 존재하지 않을수 있고, 두 번째 이유는잔류효과 ᄀ

ᅡ 존재하면 제제의 효과를 통계적으로 추론할 수 없기 때문이다 (Chow와 Liu, 2008; Park, 2014).

2×2 교차설계법을 기반으로 하는 제제간의 생동성 평가에서 잔류효과를 처리하는 문제는 Grizzle (1965)의 2단계 평가 방식 이후로 통계학자들을 중심으로 이론적 관심은 받아왔으나 충분한 반감기를 ᄌ

ᅥ

ᆨ용한다는이유로 실무적으로는 논의가 외면 되어왔다. 하지만 최근 들어 제제의 특성에 따라 잔류효

†

ᄋ ᅵ ᄋ ᅧ ᆫᄀ ᅮᄂ ᅳ ᆫ 2017 ᄌ ᅮ ᆼ ᄋ ᅡ ᆼᄃ ᅢᄒ ᅡ ᆨᄀ ᅭ ᄃ ᅢᄒ ᅡ ᆨᄋ ᅯ ᆫ ᄋ ᅧ ᆫᄀ ᅮᄌ ᅩᄀ ᅭ B ᄌ ᅡ ᆼᄒ ᅡ ᆨᄀ ᅳ ᆷ ᄋ ᅵ ᄌ ᅵᄋ ᅯ ᆫ ᄃ ᅬᄋ ᅥ ᆻᄋ ᅳ ᆷ.

1

(06974) ᄉ ᅥᄋ ᅮ ᆯᄐ ᅳ ᆨᄇ ᅧ ᆯᄉ ᅵ ᄃ ᅩ ᆼ ᄌ ᅡ ᆨᄀ ᅮ ᄒ ᅳ ᆨᄉ ᅥ ᆨᄅ ᅩ 84, ᄌ ᅮ ᆼ ᄋ ᅡ ᆼᄃ ᅢᄒ ᅡ ᆨᄀ ᅭ ᄃ ᅡᄇ ᅵ ᆫᄎ ᅵᄀ ᅭᄋ ᅣ ᆼᄃ ᅢᄒ ᅡ ᆨ, ᄀ ᅡ ᆼᄉ ᅡ.

2

ᄀ ᅭᄉ ᅵ ᆫᄌ ᅥᄌ ᅡ: (06974) ᄉ ᅥᄋ ᅮ ᆯᄐ ᅳ ᆨᄇ ᅧ ᆯᄉ ᅵ ᄃ ᅩ ᆼ ᄌ ᅡ ᆨᄀ ᅮ ᄒ ᅳ ᆨᄉ ᅥ ᆨᄅ ᅩ 84, ᄌ ᅮ ᆼ ᄋ ᅡ ᆼᄃ ᅢᄒ ᅡ ᆨᄀ ᅭ ᄋ ᅳ ᆼᄋ ᅭ ᆼᄐ ᅩ ᆼ ᄀ ᅨᄒ ᅡ ᆨᄀ ᅪ, ᄀ ᅭᄉ ᅮ.

E-mail: [email protected]

3

(06974) ᄉ ᅥᄋ ᅮ ᆯᄐ ᅳ ᆨᄇ ᅧ ᆯᄉ ᅵ ᄃ ᅩ ᆼ ᄌ ᅡ ᆨᄀ ᅮ ᄒ ᅳ ᆨᄉ ᅥ ᆨᄅ ᅩ 84, ᄌ ᅮ ᆼ ᄋ ᅡ ᆼᄃ ᅢᄒ ᅡ ᆨᄀ ᅭ ᄃ ᅢᄒ ᅡ ᆨᄋ ᅯ ᆫ ᄐ ᅩ ᆼ ᄀ ᅨᄒ ᅡ ᆨᄀ ᅪ, ᄉ ᅥ ᆨᄉ ᅡᄀ ᅪᄌ ᅥ ᆼ ᄃ ᅢᄒ ᅡ ᆨᄋ ᅯ ᆫᄉ ᅢ ᆼ.

ᄀ

ᅪ를 무조건적으로 존재하지 않는다고 가정하는것보다 잔류효과를 적절하게 반영하는 통계적 모형을 화

ᆯ용해야 한다는 논의가 이루어지고 있다 (Ocana 등, 2015).

ᄌ

ᅡᆫ류효과를생동성 평가 모형에서 고려하는가장 자연스러운방법은 2×3 혹은 2×4 등의 고차원교차 서

ᆯ계를활용하는것이다. 즉,고차원교차설계를 통해서 제제효과와 별개로 잔류효과를평가할 수 있도 ᄅ

ᅩ

ᆨ하자는것이다. 생동성 평가에 있어 고차원교차설계를활용할 경우 얻을수 있는또 다른장점은고 ᄇ

ᅧᆫ동성 제제의확장된 생동성 구간을이용할 수 있다는것이다 (Jeong과 Park, 2011; Woo 등, 2017).

ᄌ

ᅳᆨ, MFDS의 의약품동등성시험기준에 제17조를 새롭게 추가하면서 고차원 교차설계로 생동성 시험을 ᄌ

ᅵᆫ행할 경우 생체이용율 중 Cmax에확장된 생동성 기준구간을활용할 수 있게 해주는것이다. 이렇게 ᄀ

ᅩ차원교차설계가 제제간의 생동성 평가에긍정적으로 인지되고 있는바 잔류효과까지 자연스럽게 고려 ᄒ

ᅡᆯ 수 있는설계를적극적으로활용하는것이 필요하다 하겠다.

ᄀ

ᅩ차원 교차설계 중 가장 많이 활용되고 있는 2×4 교차설계 (이하 2×4 반복 설계)는 각 개체에게 ᄇ

ᅵ교하는 두 제제를 두 번씩 반복해서 투여하므로 각 제제들의 변동성을 함께 측정할 수 있는 장점이 이

ᆻ지만, 4기간에 걸쳐 진행되기 때문에 개체들에게는 피로감을 줄 수 있는단점이 있다 (Noh와 Park, 2013). 이에 기간을 하나 단축시킨 2×3 교차설계 (이하 2×3 이중설계)가 보다 경제적이고 윤리적일 ᄉ

ᅮ 있다는 논문들이 제안되고 있다 (Park과 Park, 2016; Woo 등, 2017).

보

ᆫ 연구에서는 2절에서 2×3 이중 설계를활용할 경우 Woo 등 (2017)이 제시한 모형에 잔류효과를 ᄎ

ᅮ가하는모형으로확장하여 통계적 추론을 논의하고, 3절에서는 2×4반복설계를활용할 때 통계적 추 로

ᆫ이 어려울수 있음을,제 4절에서는사례를 통해 2×3 이중설계를 통한 평균생동성 평가 결과를, 5장 ᄋ

ᅦ서 연구결과의 의의를제시한다.

2. 2×3 이중 설계에서 통계적 추론

2×3이중설계는제제의 측면에서봤을때 시험제제와 대조제제가 투여횟수에 있어서 균형을이루고 이

ᆻ으며, 기간에 배치되는 순서에 따라 (TRR, RTT), (TRT, RTR) 또는 (TTR, RRT) 등으로 설계될 ᄉ

ᅮ 있다. 어떤 순서로 배치되더라도 제제간의 동등성 평가는 동일하게 이루어지기 때문에 Table 2.1과 ᄀ

ᅡ

ᇀ이 (TRR, RTT)의 경우로 평균생동성을추론한다.

Table 2.1 2×3 dual design Period

1 2 3

Sequence 1 T

washout R

washout R

2 R T T

Woo 등 (2017)에서 고려한 바와는달리 일정 기간의 휴약기간에도 불구하고 제제에 대한 잔류효과가 ᄌ

ᅩᆫ재하지 않는다는가정을적용하기 어려운경우 Table 2.1의 2×3 이중설계에 대한완전 통계 모형은 ᄃ

ᅡ음과 같다.

yijk= µ + gk + Sik + pj + π(j,k) + c(j−1,k) + εijk, (2.1) Sik∼ iidN 0, σS²
, εijk∼ iidN 0, σe²
,

i = 1, 2, . . . , nk, j = 1, 2, 3, k = 1, 2, ᄋ

ᅧ기서 y^ijk는 k번째 순서, j번째 기간에 (j, k)번째 제제를투여한 i번째 개체에게서 얻은생체이용률 ᄀ

ᅡ

ᆹ을 로그변환한 값이고, µ는전체 평균, gk는 k번째 순서효과, pj는 j번째 기간효과, π(j,k)는 (j, k)번

ᄍ

ᅢ 제제효과, cj−1,k는 (j − 1, k)번째 잔류효과이다. 순서효과, 기간효과, 제제효과, 잔류효과는다음의 ᄌ

ᅩ건을만족한다.

2

X

k=1

gk= 0,

3

X

j=1

pj= 0,

2

X

k=1 3

X

j=1

π(j,k)= 0,

2

X

k=1 3

X

j=2

c(j−1,k)= 0, (2.2)

π(j,k)=







πT, (j,k)= (1, 1), (2, 2), (3, 2) πR, (j,k)= (1, 2), (2, 1), (3, 1),

c(j−1,k)=







cT, (j-1,k)= (2, 1), (3, 2) cR, (j-1,k)= (2, 2), (3, 1).

Sik는 k번째 순서, i번째 개체의 변동을나타내는확률변수이고, εijk는 k번째 순서, j번째 기간, i번 ᄍ

ᅢ 개체 내에서 제제의 변동을나타내는확률변수이다. S^ik의 분산 σ²S은개체에 의한 변동, εijk의 분산 σ²_e은제제에 의한 변동을의미하고, σS²와 εijk는서로 독립을가정한다.

3기간에 걸친관측값 yik= (yi1k, yi2k, yi3k)^′(i = 1, 2, . . . , nk, k = 1, 2)는 k번째 순서, i번째 개체에 ᄀ

ᅦ서 얻은생체이용률값으로 모형에근거하여 다음과 같이 나타낼 수 있다.

yi1∼ N ((µ + g1+ p1+ πT, µ + g1+ p2+ πR+ cT, µ + g1+ p3+ πR+ cR)^′, Σ), (2.3) yi2∼ N ((µ + g2+ p1+ πR, µ + g2+ p2+ πT+ cR, µ + g2+ p3+ πT+ cT)^′, Σ), (2.4) ᄋ

ᅧ기서 분산-공분산 행렬 Σ는다음과 같다.

Σ =







σe²+ σ²_S σ_S² σ²_S σS² σ²e+ σS² σ²S

σ_S² σ_S² σ_e²+ σ²_S





. (2.5)

시

ᆨ (2.1)의 통계 모형에서 각 효과들의 유의성 검정을위한 분산분석표는다음과 같이 유도되는데, 우 ᄉ

ᅥᆫ 총제곱합을 분해하면 다음과 같다.

2

X

k=1 3

X

j=1 n_k

X

i=1

(yijk− ¯y...)²= 3

2

X

k=1 n_k

X

i=1

(¯yi.k− ¯y...)²+

2

X

k=1 3

X

j=1 n_k

X

i=1

(yijk− ¯yi.k)²,

SSTotal= SSBetween+ SSWithin,

ᄋ

ᅧ기서 SS^Total은 총변동이고, 총변동은 개체간 변동 SSBetween과 개체내 변동 SSWithin으로 분해된다.

ᄋ

ᅧ기에서 다시 개체간 변동 SSBetween은 순서효과 SSSequence, 개체간 잔차 SSInter로 분해되고, 개체내 ᄇ

ᅧᆫ동 SSWithin은기간효과 SSPeriod,제제효과 SSDrug,잔류효과 SSCarry,개체내 잔차 SSIntra로 분해된 ᄃ

ᅡ.

SSBetween= SSSequence+ SSInter, SSWithin = SSPeriod+ SSDrug+ SSCarry+ SSIntra. ᄀ

ᅡ

ᆨ 효과들에 대한 제곱합을얻기 위한 직교대비를 Table 2.2와 Table 2.3과 Table 2.4와 같이 정의하 ᄀ

ᅩ 직교대비표를이용해 각 효과들의 제곱합과 개체간 잔차 SSInter,개체내 잔차 SSIntra를구하면 다음 ᄀ

ᅪ 같다.

Table 2.2 Orthogonal contrasts for SS

SS

Period

Sequence 1 2 3

1 1 1 1

2 -1 -1 -1

Table 2.3 Orthogonal contrasts for SS

SS

SS

Period Period

Sequence 1 2 3 1 2 3

1 1 -1 0 1 1 -2

2 1 -1 0 1 1 -2

Table 2.4 Orthogonal contrasts for SS

and SS

SS

SS

Period Period

Sequence 1 2 3 1 2 3

1 2 -1 -1 0 1 -1

2 -2 1 1 0 -1 1

SSSequence=_3(nⁿ¹ⁿ²

1+n₂)(¯y.11+ ¯y.21+ ¯y.31− ¯y.12− ¯y.22− ¯y.32)², SSInter= SSBetween− SSSequence,

SSPeriod= _2(nⁿ¹ⁿ²

1+n₂)(¯y.11− ¯y.21+ ¯y.12− ¯y.22)², +_6(nⁿ¹ⁿ²

1+n₂)(¯y.11+ ¯y.21− 2¯y.31+ ¯y.12+ ¯y.22− 2¯y.32)², SSDrug=_6(nⁿ¹ⁿ²

1+n₂)(2¯y.11− ¯y.21− ¯y.31− 2¯y.12+ ¯y.22+ ¯y.32)², SSCarry =_2(nⁿ¹ⁿ²

1+n₂)(¯y.21− ¯y.31− ¯y.22+ ¯y.32)², SSIntra = SSWithin− SSPeriod− SSDrug− SSCarry.

Table 2.5는이렇게 정리된제곱합을정리한 분산분석표이다.

Table 2.5를 살펴보면 잔류효과가 기간효과에 영향을 주고 있지만, 제제효과에는 영향을 주고 있지 ᄋ

ᅡ

ᆭ음을알 수 있다. 즉, 2×3이중설계에서는잔류효과가 존재하든하지 않든제제효과를평가할 수 있 ᄃ

ᅡ는의미이다.

MFDS의약품동등성시험기준에서 두 제제의 생동성 평가는두 제제의 로그변환한 평균치 차의 90%

ᄉ

ᅵᆫ뢰구간을이용한다. 2×3 이중설계된 생동성 시험에서 90% 신뢰구간은다음과 같이 구할 수 있다.

ᄃ

ᅮ 제제의 평균치 차 즉,두 제제의 효과의 차 π^T− πR의 추정량은 Table 2.1에서 각 셀의 표본평균 으

ᆯ ¯y.jk라 할 때 다음과 같이 나타낼 수 있다.

ˆ

πT− ˆπR= 1

4{(2¯y.11− ¯y.21− ¯y.31) − (2¯y.12− ¯y.22− ¯y.32)} . (2.6)