대한외과학회지：제 71 권 제 1 호
□ 원 저 □
Vol. 71, No. 1, July, 2006
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서 론
하지 정맥류의 원인에 대하여는 오랜 기간 동안의 연구 에도 불구하고 아직 정확하게 밝혀진 바가 없지만 판막장 애, 혈관 벽의 약화, 호르몬이나 효소의 변화 등이 원인으로 제기되고 있다.
하지 정맥류의 발생에 세포외 기질 조직(extracellular mat- rix)인 교원질(collagen)과 탄력소(elastin) 등이 중요한 역할 을 한다는 것이 증명되었으며,(1-3) Fischer와 Swain,(4) Cock- ayne 등(5)은 세포외 기질 단백질의 turnover와 생합성에 있 어 성 호르몬의 중요성을 보고하였다.
정맥류의 발생 빈도가 여성에서 높은 원인으로 여성 호 르몬이 중요한 영향을 미칠 수 있다는 가능성이 제시되고 있다. 에스트로겐이 증가해 있는 임신 기간 동안 큰 정맥류 가 하지에서 발생할 수 있다. 또한 이 정맥들은 출산 후 성 호르몬이 감소했을 때 줄어들거나 없어질 수도 있다. 임신 시 증가하는 에스트로겐 농도의 증가는 평활근 세포의 수 축력을 약화시키며 혈관 벽을 이완시켜 정맥류를 발생시킨 다고 보고하였다.(6) 여성에서 정맥류 발생 빈도의 증가는 정맥류의 병리생리학적인 면에서 호르몬의 개입에 대한 또 다른 증거이다.
저자들은 정맥류 발생에 있어 호르몬의 역할과 상관관계 를 연구하기 위하여 정상인 정맥, 정맥류가 있는 정맥 중 정맥류 병변이 있는 정맥, 병변이 없는 정맥에서 채취한 조 직에서 면역조직화학염색 방법으로 에스트로겐 수용체 (estrogen receptor, ER) 발현 정도를 측정하였으며, 남성과 여성의 비교를 통하여 정맥류 발생에 있어 성호르몬의 역 할을 확인하고자 하였다.
여성하지정맥류에서 에스트로겐 수용체의 과다발현
포천중문의과대학교 강남차병원 외과학교실, 1가톨릭대학교 의과대학 강남성모병원 외과학교실
한 상 문․김 원 우․박 장 상1
책임저자：한상문, 서울특별시 강남구 역삼1동 650-9 ꂕ 135-913, 강남차병원 외과
Tel: 02-3468-3211 Fax: 02-558-1119 E-mail: [email protected]
접수일：2005년 9월 29일, 게재승인일：2006년 5월 30일
Overexpression of Estrogen Receptor in Female Patients with Varicose Vein of Lower Extremities
Sang Moon Han, M.D., Won Woo Kim, M.D. and Jang Sang Park, M.D.1
Purpose: The high frequency of varicose veins in female suggests the involvement of female sex hormone in patho- physiology of varicose vein. We investigated the presence of estrogen receptor in the wall of normal and varicose veins, and compared their expression between male and female.
Methods: Twenty normal veins were obtained from patient undergoing peripheral artery bypass surgery. Forty varicose segment and non-varicose segment of varicose veins in same patients were obtained from patient during operation.
Using immunohistochemistry, we measured estrogen recep- tor expression rate and compared the estrogen receptor expression of varicose vein with that of normal vein.
Results: There is no difference on estrogen receptor expression between normal vein and varicose vein. The positive rate of estrogen receptor expression was higher in varicose segment of varicose vein than in non-varicose segment of varicose vein (P=0.039). In varicose segments in female, estrogen receptor positive rate was higher than non-varicose segment (P=0.022), and than normal vein (P=0.017). The estrogen receptor positive rate of varicose segment in varicose vein was higher in female than male (P=0.008). But there is no statistical significance for the estrogen receptor positive rate of non-varicose segment in varicose vein between male and female.
Conclusion: The gender difference may be related to hor- monal action. Also, these finding suggested the involvement of female sex hormone in varicosity and provides a basis for the finding of causes of primary varicose veins. (J Korean Surg Soc 2006;71:61-64)
Key Words: Varicose vein, Estrogen receptor, Female 중심 단어: 하지정맥류, 에스트로겐 수용체, 여성 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Department of Surgery, Kangnam CHA Hospital, College of Medicine, Pochon CHA University, 1Kangnam St's Mary Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
62 대한외과학회지：제 71 권 제 1 호 2006
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
방 법
1) 연구 대상
환자군은 일차성 하지 정맥류로 수술을 시행한 환자 40 명(남성: 20명, 여성: 20명)에서 대복재 정맥을 채취하였으 며, 같은 환자의 대복재 정맥에서 에스트로겐 수용체에 대 한 양성률의 발현 정도를 비교 분석하기 위하여, 대복재 정 맥에서 정맥류 병변이 있는 부분과 정맥류가 없는 부분으 로 나누어 조직을 채취하였다. 대조군(남성: 10명, 여성: 10 명)은 동맥 우회술 시 사용되어 남은 판막 부전이 없는 정 상 대복재 정맥 조직을 이용한 군이다. 또한 각 군에서 혈중 에스트라디올(estradiol) 농도를 측정하여 호르몬의 혈중 농 도와 정맥류와의 상관관계를 확인하였다. 환자군과 대조군 의 여성에서 폐경 후에 호르몬을 복용하고 있는 환자는 제 외하였다. 본 연구는 환자의 동의를 얻어 시행되었으며 임 상 연구 관리 규정을 준수하였다.
2) 면역조직화학염색(Immunohistochemical stain) 대조군과 환자군의 H&E 염색 조직 표본을 광학 현미경 으로 관찰하여 적절한 파라핀 블록을 선택하였다. 파라핀 블록을 4μm 두께로 박절하여 3장 이상의 절편을 얻어 organic saline이 미리 처리된 슬라이드에 올린 다음 60oC의 열판에 24시간 두어 부착시켰다. Leong 등(7)에 의해 고안 된 microwave 전처리 과정을 거쳐 Anti-Estrogen Receptor (ER 1D5, DAKO, California, USA)를 이용하여 Lin 등(8)의 Avidine-Biotin-Peroxidase Complex 방법으로 면역조직화학 염색을 시행하였다. 각 표본에서 estrogen receptor 발현에 대 한 평가는 정맥 벽의 세포의 핵이 10% 이상 적갈색의 반응 을 보이면 양성으로 판정하였다.
3) 통계분석
자료 분석은 SPSS 11.0을 이용하여 각 그룹 간 혈중 에스 트라디올(estradiol) 농도의 차이는 t-test를 이용하였으며 각 대조군과 환자군, 남성과 여성 사이에서 에스트로겐 수용 체 양성률의 차이는 카이제곱 검정을 사용하였다. 유의 수 준은 P＜0.05 이하이다.
결 과
1) 대조군, 환자군의 일반적 특성
대조군 환자의 평균 연령은 64.8±6.1세, 60대가 10명 (50%)으로 가장 많았다. 환자군에서 남성의 평균 연령은 58.9±8.0세, 50대가 12명(60%)으로 가장 많았다. 여성의 평 균 연령은 56.3±5.5세, 50대가 14명(70%)으로 가장 많았다.
여성 환자 13명은 폐경이었으며 7명은 폐경 전의 환자였다.
2) 혈중 에스트라디올(estradiol) 농도
대조군과 환자군의 혈중 평균 에스트라디올 농도는 정상 범위의 혈중 호르몬 농도를 보이고 있었다.
3) 환자 성별, 정맥 유형별 에스트로겐 수용체의 양성률 대조군 전체의 에스트로겐 수용체 양성률은 10%였으며, 환자군 전체의 에스트로겐 수용체의 양성률은 25%로 대조 군과 환자군 사이 에스트로겐 수용체 양성률의 차이는 없 었다. 그러나 환자군 중 정맥류 병변이 있는 군은 정맥류 병변이 없는 군보다 에스트로겐 수용체 양성률이 높았다 (P=0.039). 대조군과 환자군에서 각 정맥의 유형에 따른 에 스트로겐 수용체의 양성률은 Table 1에 제시하였다.
4) 성별 에스트로겐 수용체 양성률
남성에서 에스트로겐 수용체 양성률을 보면 대조군의 정
Fig. 1. Estrogen receptor positive rate in male.
Table 1. Estrogen receptor positive rate in saphenous veins in different patient groups, genders and vein types ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ
Estrogen
Group Type of vein Gender receptor
positive (%) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
All normal 10%
(n=20)
Normal Male (n=10) 10%
Normal Female (n=10) 10%
All varicose 25%
(n=40)
Varicose segment Male (n=20) 15%
Varicose segment Female (n=20) 55%
Non-varicose segment Male (n=20) 10%
Non-varicose segment Female (n=20) 20%
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
한상문 외：여성하지정맥류에서 에스트로겐 수용체의 과다발현 63 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 맥에서는 10%의 양성률을 보였고, 환자군의 정맥류 병변이
있는 정맥에서는 15%, 정맥류 병변이 없는 정맥에서는 10%의 양성률을 보였다(Fig. 1). 남성에서는 대조군과 환자 군 사이 유의성은 없었고, 환자군 중 정맥류 병변이 있는 정맥과 없는 정맥 사이에도 유의한 차이는 없었다.
여성에서 에스트로겐 수용체 양성률을 보면 대조군의 정 맥에서는 10%의 양성률을 보였고, 환자군의 정맥류 병변이 있는 정맥에서는 55%, 정맥류 병변이 없는 정맥에서는 20%
의 양성률을 보였다(Fig. 2). 또한 환자군의 정맥류 병변이 있는 정맥이 대조군보다 에스트로겐 수용체 양성률이 높았 으며(P=0.017), 환자군에서는 정맥류 병변이 있는 정맥이 없 는 정맥보다 에스트로겐 수용체 양성률이 높았다(P=0.022).
5) 환자군 중 정맥류 병변이 있는 조직과 없는 조직에 서 남성과 여성 사이의 에스트로겐 수용체 양성률 환자군 중 정맥류 병변이 있는 남성에서는 20명 중 3명 (15%)에서 에스트로겐 수용체 양성률을 보였고, 여성에서 는 20명 중 11명(55%)에서 에스트로겐 수용체 양성률을 보 여 여성에서 높은 에스트로겐 수용체 양성률을 보였다(P=
0.008)(Table 2). 그러나 정맥류 병변이 없는 정맥에서는 남 성과 여성 사이에 에스트로겐 수용체 양성률의 차이는 없
었다.
고 찰
하지 정맥류의 원인에 있어 정맥 판막의 장애로 인해 발 생한다는 이론이 널리 알려져 있으나 판막 장애로는 설명 할 수 없는 여러 현상이 있다. 똑같은 압력을 동시에 받는데 도 동일한 혈관의 같은 부위에서 일부분만이 변화를 보이 며,(9) 정상인의 정맥을 관상동맥 우회술에 우회혈관으로 사용하여도 정맥류가 발생하지 않고, 판막 장애가 없는 환 자에서도 정맥류가 발생하며, 정상인에서도 판막 장애 소 견을 보이는 것들이라 하겠다.(10) 따라서 하지 정맥류 발 생이 단순한 정맥판 부전에 의한 것만이 아닌 정맥 벽의 구조 변화가 정맥류의 발생과 관계가 있다.(11-13) 정맥 내 막에서의 교원질 결합 조직의 양상이 하지 정맥류의 발생 과 관계가 있다는 것이 알려져 왔으며, 특히 세포외 기질 조직인 교원질과 탄력소 등이 하지 정맥류의 발생에 중요 한 역할을 한다는 것이 증명되었다.(14,15) Waksman 등(16) 은 정맥류의 영향을 받지 않는 정맥의 총 교원질 양과 정맥 류의 영향을 받는 정맥의 총 교원질 양이 정상적인 정맥의 총 교원질 양보다 증가한다고 하였고, 이것은 교원질 I의 증가와 교원질 III, IV 감소로 인한 것이라 하였다. 이것은 정맥류 발생 이론에서 정맥 벽의 약화에 의한 발생 이론을 뒷받침한다.
정맥 벽의 약화는 성호르몬과 관계가 있다. 임신 시 자궁 의 압력에 의하여 정맥류가 발생한다고 하였으나 자궁이 정맥을 눌러 압력을 가하기 전 정맥이 확장되는 소견을 보 여 호르몬에 의한 영향이라고 보고하였다.(10) 즉 정맥류 발생에 있어 호르몬에 의한 정맥 벽의 구조적인 변화가 정 맥류 발생에 중요한 역할을 한다고 할 수 있다. 저자들은 본 연구에서 하지 정맥류의 병변이 있는 정맥과 없는 정맥, 남성과 여성에서 에스트로겐 수용체 양성률의 차이를 확인 할 수 있었다. 이러한 차이는 정맥류 발생에 호르몬이 관여 한다는 증거이다. Rose와 Ahmed(10)의 보고와 같이 정맥 벽 의 구조적인 변화에 호르몬이 관여함을 확인할 수 있었다.
에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체는 성호르몬에 의해 영향을 받는 기관에서 흔히 발견된다.(17-20) Mashiah 등(6)은 정상적인 대복재 정맥에서도 에스트로겐과 프로게 스테론 수용체의 발현을 보고하였으며, 여성의 경우 정맥 류 병변이 있는 정맥에서 정맥류 병변이 없는 정맥보다 높 은 양성률을 보고하였다. 또한 Perrot-Applanat(21)은 하지 정맥류의 에스트로겐과 프로게스테론 수용체 발현에 대한 보고에서 프로게스테론 수용체의 양성률이 하지 정맥류를 가진 전체 환자의 약 90%에서 보였다고 보고하였다. 이러 한 에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체의 발현에 대 한 보고는 하지 정맥류의 발생에 성호르몬이 관여한다는 증거이며 저자들의 연구에서도 성호르몬이 관여한다는 사 Fig. 2. Estrogen receptor positive rate in female.
Table 2. Comparison of ER status in varicose segment between male and female patients
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Estrogen receptor
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Total
Positive* Negative
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Male 3 17 20
Female* 11 9 20
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Total 14 26 40
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
*Chi-square test P＜0.05.
64 대한외과학회지：제 71 권 제 1 호 2006
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 실을 확인할 수 있었다. 그러나 본 연구에서는 프로게스테
론 수용체에 대한 양성률을 같이 측정하지 못해 에스트로 겐 수용체와 프로게스테론 수용체의 상호 연관성을 확인하 지는 못하였다.
Vin 등(22)은 경구 피임약을 사용하는 환자에서 표재성 정맥 질환을 악화시킬 수 있다고 하였으며, Ciardullo 등(23) 은 폐경 여성에 있어 에스트로겐 혈중 농도가 하지 정맥류 의 발생과 연관이 있으며, 특히 에스트라디올(estradiol)의 농도가 9.7 pg/ml 이상일 때 표재성 대복재 정맥 벽에 위험 요인으로 작용할 수 있다고 하였다. 그러나 하지 정맥류가 없는 약 21%의 여성에서도 높은 에스트라디올 수치를 보여 혈중 에스트라디올 농도 이외에 다른 요소가 관계함을 시 사하였다. 저자들의 연구에서 혈중 에스트라디올의 농도는 환자군과 대조군 모두에서 정상범위에 있어 상관관계는 알 수 없었다.
결론적으로 하지 정맥류에서 에스트로겐 수용체에 대한 양성률을 측정함으로써 특히, 여성에서 하지 정맥류 발생 에 에스트로겐 호르몬이 관여함을 확인할 수 있었으며 나 아가 정확한 하지 정맥류의 발생 원인에 대한 연구에 있어 호르몬의 역할을 규명하는 데 밑거름이 될 수 있을 것이다.
결 론
여성에서 하지정맥류는 흔히 발견되는 질환 중 하나이며 발생 원인에 대한 많은 가설들이 있다. 저자들은 하지 정맥류 발생에 있어 성호르몬이 중요한 역할을 담당함을 알 수 있었 으며 이러한 호르몬과 정맥 구조에 대한 병리생리학적인 면 을 연구하는 데 있어 하나의 밑거름이 될 수 있을 것이다.
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