Review Korean Circulation J 2002;;;;32((((10))))::::851-855
항혈소판제제
경북대학교 의과대학 내과학교실
채 성 철
Antiplate Agents
Shung Chull Chae, MD
Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Kyungpook University Hospital, Daegu, Korea
ABSTRACT
The role of platelets in atherogenesis, acute coronary syndrome and the development of complications from percutaneous coronary intervention is relatively well known. Until recently, aspirin was the only antiplatelet agent available for the primary and secondary prevention of coronary heart disease. Recently, there has been a substantial expansion in the antiplatelet armamentarium as well as in the understanding of the clinical impor- tance of antiplatelet therapy in patients with coronary heart disease. The benefits and limitations of the currently available antiplatelet agents including aspirin, thienopyridines (ticlopidine and clopidogrel), and the platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in the primary and secondary prevention of coronary heart disease and special clinical situations, such as unstable angina, acute myocardial infarction and percutaneous coronary interven- tion are discussed. ((((Korean Circulation J 2002;32 ((((10)))):851-855))))
KEY WORDS：Platelet aggregation inhibitors；Coronary disease.
급성관동맥질환의 발생에서의 혈소판의 역할은 잘 알 려져 있으며, 혈소판의 기능을 억제하면 동맥경화성 심 혈관계질환의 경과가 좋아질 것으로 기대된다. 이러한 효과를 기대하고 다양한 항혈소판제제를 개발하여 여러 상황에서 이들 약제의 효과를 검증하고 있다.
종 류
항혈소판제제는 그 작용기전에 따라 다음과 같이 구 분할 수 있다.
1) Class Ⅰ；prostaglandin H synthase(cyclooxy- genase)를 억제하는 약제들로서 aspirin과 NSAID 및 sulfinpyrazone 등이 여기에 속한다.
2) Class Ⅱ；phosphodiesterase에 의한 cyclic AMP 의 파괴를 억제하여 platelet의 활성화를 억제하는 약제 로서 dipyridamole이 여기에 속한다.
3) Class Ⅲ；ADP가 혈소판의 receptor인 P2Y12 에 결합하는 것을 억제하는 약제들로서 ticlopidine과 clo- pidolgrel 등이 여기에 속한다.
4) Class IV；혈소판의 glycoprotein IIb/IIIa recep- tor를 차단하는 약제들이다.
일본에서 개발된 cilostazol은 class II에 속할 수 있겠으 나 심혈관계질환에서의 사용은 연구가 제한적이므로 여 기에서는 aspirin, ticlopidine, clopidogrel 및 glycopro- tein IIb/IIIa receptor 차단제에 대해 기술하고자 한다.
임상적인 사용
일차예방
일차예방에 효과가 입증된 것은 aspirin 밖에 없다.1) 교신저자：채성철, 700-721 대구광역시 중구 삼덕동 2가 50
경북대학교 의과대학 내과학교실
전화：(053) 420-5527・전송：(053) 426-2046 E-mail：[email protected]
British Doctor’s trial에서는 aspirin이 심장질환의 예 방에 효과가 없었다고 보고하였으나, 더 많은 환자를 대 상으로 한 미국의 Physician’s Health Study에서는 as- pirin 325 mg을 격일로 투여했을 때 심근경색의 위험 이 44% 감소하였으며 이들 효과는 50세 이상의 경우 에만 나타났다고 보고하고 있다.2)3) 이 연구에서는 뇌졸 중과 전체 심혈관 사망의 발생빈도가 낮아서 이들에 대 한 결론은 내릴 수 없었다. 그리고 연구의 종료 후에 7 년간 추적 관찰한 결과 대상군의 60% 정도에서 asp- irin을 년에 180일 이상 사용하였는데 이들에서는 1년 에 13일 이하 사용한 군에 비해 심근경색, 심장사망, 총 사망율의 비교위험도가 각각 0.72, 0.65 및 0.64로 나 타났다.
서로 상반된 이들을 포함하여 Thrombosis Preven- tion trial in the UK, HOT trial 및 Primary preven- tion project 등을 메타분석한 연구에서 보이는 대로 환 자군의 심혈관계 위험이 클수록 aspirin의 일차예방에서 의 순수효과(net benefit)가 크기 때문에 aspirin의 일 차예방을 위한 사용은 주어진 대상의 심혈관계 위험과 aspirin의 사용에 의한 부작용를 고려하여 결정하여야 할 것이다.1)4-6)
이차예방
이차예방을 위한 aspirin의 사용에 대해서는 145개의 연구를 분석한 Antiplatelet Trialists’meta-analysis 에서 광범위하게 분석되었다.7) 이 분석은 10만 명의 환 자를 대상으로 하였으며, 이 가운데 70%가 소위 고위험 군에 속하는 심근경색, 협심증, 혈관재개통술의 병력, 뇌 졸중이 있었던 환자들이었다. 이들에서 aspirin의 사용은 비치명적인 심근경색을 35%, 혈관질환에 의한 사망을 18% 감소시켰다. 그리고 최근에 Antithrombotic triali- sts’collaboration의 메타분석(287개의 연구, 212,000 명)에서 더욱 광범위하게 분석된 바에 의하면 aspirin 은 모든 형태의 고위험군에서 효과가 있으며, 장기간에 걸친 75~150 mg의 저용량의 aspirin이 효과적이지만 급성기에는 150 mg 이상의 초기 용량이 필요하다고 하 였다. 그리고 아스피린에 다른 항혈소판제제를 추가해 서 사용하는 것은 어떤 경우에 추가적인 이득이 있을 가 능성이 있지만 이에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다 고 하였다.8)
Ticlopidine의 이차예방 목적의 사용은 aspirin 만큼
광범위하게 연구되지는 못했으나 몇 개의 연구에서 그 효과가 입증되었다. 일과성 뇌허혈이나 뇌졸중을 앓은 1,072명의 환자를 대상으로 한 Canadian American Ti- clopidine Study에서 24개월간 ticlopidine을 사용했을 때 뇌졸중, 심근경색, 또는 혈관질환에 의한 사망을 30.5%
감소시켰다고 하였다.9) 그리고 비슷한 환자군을 대상으 로 한 Ticlopidine Aspirin Stroke 연구에서는 aspirin 과 ticlopidine을 비교하였을 때 사망과 비치명적인 뇌 졸중의 예방에 ticlopidine이 조금 더 효과적이라고 하 였다.10)
Clopidogrel은 동맥경화성 혈관질환을 가진 19,185명 을 대상으로 clopidogrel 75 mg 또는 aspirin 325 mg 을 투여하고 1~3년 동안 재발을 관찰한 CAPRIE 연 구에서 aspirin 보다 재발의 예방에 조금 더 효과적이 었다.11)
불안정협심증에서의 사용
Aspirin
지금까지 VA Cooperative study를 비롯한 4개의 연 구에서 aspirin의 효과가 입증되었다. 모두 합하여 2,579 명의 불안정협심증환자에서 위약을 투여한 군에 비하여 aspirin을 75~1200 mg 사용하였을 때 사망률이 반으 로 감소하였다.12-15)
Ticlopidine/Clopidogrel
불안정협심증 환자 542명을 대상으로 ticlopidine을 투여하였을 때 heparin이나 aspirin을 투여하지 않은 군 에 비해 혈관질환에 의한 사망과 비치명적인 심근경색 을 46% 감소시켰다. 그러나 이 효과는 투약 후 15일 이내에는 나타나지 않았으며, 이는 ticlopidine의 효과가 늦게 나타나기 때문으로 생각된다.16)
Clopidogrel의 불안정협심증에 대한 효과는 CURE연 구에서 입증되었다. 불안정협심증과 비Q파 심근경색환 자 12,562명을 대상으로 Clopidogrel과 aspirin을 병 용투여한 군과 aspirin을 단독으로 투여한 군을 비교하 였다. Clopidogrel을 aspirin과 병용투여한 군에서 심혈 관계사망, 뇌졸중, 심근경색증이 20% 감소하였다. 출혈 의 빈도는 clopidogrel 병용투여군에서 더 높았으나 생 명을 위협하는 출혈 또는 뇌출혈의 빈도는 유의하게 높 지는 않았다.17)
Platelet Gp IIb/IIIa receptor 억제제
PRISM-PLUS, PURSUIT, PARAGON, PRISM 등 의 연구에서 aspirin과 heparin에 추가해서 tirofiban, eptofibatide, lamifiban을 사용했을 때 사망 또는 심근 경색이 1,000명 당 15 내지 32명 감소하는 효과가 있 는 것으로 보고되었다.18-21)
Percutaneous intervention을 시행하기 전에 abcix- imab을 사용했을 때 효과가 있는 것으로 CAPTURE tr- ial에서 보고되었으나,22) GUSTO IV-ACS 연구에서 불 안정협심증 또는 비 Q파 심근경색환자에 abciximab을 사용했을 때는 효과를 볼 수 없었다.23) 그러나 GUSTO IV-ACS에서는 저위험군의 환자를 대상으로 하였기 때 문에 효과가 없었을 가능성이 제기되고 있다.
급성심근경색증
17,187명의 심근경색환자를 대상으로 한 ISIS-2 연 구에서 aspirin은 streptokinase의 사용한 군과 사용하 지 않은 군 모두에서 5주째의 사망률을 감소시켰고, 특 히 aspirin과 streptokinase를 같이 사용한 군에서는 대 조군에 비해 사망률을 42% 감소시키는 효과가 있었다.24) 그리고 10년간 추적 관찰한 연구에서 그 효과는 지속 적인 것으로 보고되었다. 그 외 다른 많은 연구들에서도 aspirin의 효과가 증명되었으며, aspirin의 추가가 급성 출혈의 위험을 증가시키지는 않았다.
Ticlopidine이나 clopidogrel을 급성심근경색환자에서 사용한 megatrial은 없으나 적은 수의 환자를 대상으로 한 연구에서 효과가 있을 가능성이 제시되었다. Clopi- dogrel의 급성심근경색에서의 효과는 30,000~40,000 명을 대상으로 하여 aspirin을 단독으로 사용했을 때와 aspirin과 clopidogrel을 병용하였을 때의 효과를 비교하 는 CCS-2(second chinese cardiac study) 연구 결과 가 나와야 확인될 것이다.
Platelet Gp IIb/IIIa receptor 억제제를 혈전용해제 와 함께 사용한 pilot 연구에서는 병용투여가 혈전용해 제 단독 투여보다 효과가 좋은 것으로 보고되었으나, 많 은 환자를 대상으로 그 효과를 검증하기 위해 시행된 GUSTO-V trial에서는 half-dose reteplase와 abci- ximab의 병용투여가 reteplase 단독 투여에 비해 사망 률의 감소는 보이지 못했고 출혈의 빈도가 더 높았다.25) 그러나 심근경색의 재발은 유의하게 감소시켜 추후 이 에 대한 더 많은 연구 특히 심근경색에서 혈전용해요법
후에 중재시술을 하는 경우에 병합요법의 역할에 대한 더 많은 임상연구에 대한 가능성을 열어 놓았으며, 현 재 몇 개의 연구들이 진행중이다.
관상동맥 중재시술시의 사용
관상동맥 중재 시술시 아스피린은 모든 환자에서 사 용되어야 하며, Q파 심근경색의 빈도를 감소시키고, 목 표혈관의 혈전 생성을 감소시킨다. 관상동맥 stent 시 술후에 아스피린에 추가해서 ticlopidine을 사용하면 혈 전생성과 심장사건을 감소시킨다. Clopidogrel을 stent 삽입후에 사용한 연구는 최근에 발표된 CLASSICS가 대표적이다. 이 연구에서 clopidogrel은 ticlopidine 과 비슷한 효과를 보이면서 부작용의 빈도는 적었다.26) 그 리고 이 연구를 포함한 meta분석에서도 clopidogrel이 ticlopidine 보다 효과가 유의하게 좋았다.
중재시술시의 abciximab의 효과는 EPIC(high risk PTCA), EPILOG(elective PTCA) 및 EPISTENT (elective stenting) trial에서 입증이 되었다.27-29) 특히 EPISTENT trial에서 중재시술받는 2,399명의 환자를 stent 삽입 단독, stent삽입과 abciximab 병용, 그리고 풍선성형과 abciximab을 병용하는 3개의 군으로 나누 어 비교하였을 때 30일의 사망 및 심근경색이 각각 7.8%, 3.0% 및 4.7%로 stent삽입과 abciximab을 병용한 군 에서 가장 낮았고, 6개월 째의 목표혈관 재개통율도 각 각 10.6%, 8.7%, 15.4%로 stent삽입과 abciximab을 병용한 군에서 가장 낮았으며, 1년 째의 사망률도 stent 단독군에서는 2.4%인데 비해 stent삽입과 abciximab 을 병용한 군에서는 1.0%로 유의하게 낮았다. Triofi- bam과 eptifibatide를 사용한 RESTORE(tirofiban for high risk PTCA)와 IMPACT Ⅱ(eptifibatide for all coronary intervention) 연구에서는 이들 약제를 사용 하였을 때 심장 사건들의 빈도가 30일 및 6개월에 낮 은 경향은 있었으나 통계적인 유의성은 없어서 중재시 술시의 이들 약제의 사용에는 제한점이 있는 것으로 생 각된다.30)31)
이와 같이 여러 정맥주사용 Gp IIb/IIIa receptor 억 제제가 현재의 사용용량이나 투여방법으로는 동일한 효 과를 갖지 않는 것으로 생각된다. 그러나 이는 사용용량 이나 투여방법에 따라 차이가 있을 수 있기 때문에 이 에 대한 더 많은 연구가 필요할 것이다.
서로 다른 Gp IIb/IIIa receptor 억제제를 직접 서로
비교한 연구로는 stent를 삽입하는 협심증환자에서 ab- ciximab과 tirofiban을 비교한 TARGET trial이 있는 데 30일 째의 심근경색의 빈도가 tirofiban을 사용한 군 에서 유의하게 높았으나 6개월 및 1년 째의 사망/심근 경색/혈관재개통술의 primary endpoint가 양군간에 차 이가 없었다.32) 그러나 이 연구의 design이 30일 째의 combined primary endpoint를 관찰하는 연구였기 때 문에 이에 대한 고려가 있어야 할 것이다.
번거로운 정맥주사보다 경구용약제가 개발되어 같은 효과를 얻을 수 있다면 편리한 점이 많으며, 장기간 사 용할 수도 있을 것이다. 그러나 이러한 기대 속에 개발 된 경구용의 Gp IIb/IIIa receptor 억제제는 정맥주사 용의 abciximab의 연구결과에 비해 실망스럽게도 오히 려 나쁜 결과를 보여주고 있다.
중심 단어：항혈소판제제；관상동맥질환.
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