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골다공증 동물 모델에서 골밀도 변화에 관한 카텝신 K 억제제와 부갑상선호르몬 병용요법의 효과
이유미
연세대학교 의과대학 내과학교실
The Effects of Combination Therapy of Cathepsin K Inhibitor and PTH on Change of Bone Mineral Density in Animal Model of Osteoporosis
Yumie Rhee
Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Endocrinol Metab 26(4):295-296, December 2011
http://dx.doi.org/10.3803/EnM.2011.26.4.295 EDITORIAL
골다공증의치료약제는크게골흡수억제제와골형성촉진제로 나뉘게된다. 지난 9년간북미국가를시작으로해서우리나라에서 도쓰이고있는유전자재조합부갑상선호르몬(1-34, 테리파라타이 드)은승인된유일한골형성촉진제로서직접적으로조골세포를자 극해서골량및골미세구조의개선을통해서의미있는골절의감 소를가져온다. 골재형성은조골세포와파골세포의상호작용으로 이루어지므로부갑상선호르몬에의해서자극된조골세포는연이어 파골세포의활성화를가져오게된다. 임상적으로는골형성표지자가 우선증가되는골형성단계후골흡수표지자가증가하여“골형성
창(anabolic window)”때문에궁극적인골량의증가가나타난다. 골
형성이골흡수를초과하는한골량이증가하겠지만, 이비율이같 아지거나작아지면골량이감소할수있다. 부갑상선호르몬의골량
증가는골형성효과가약 30%, 골재형성효과가 70% 정도구성되
는것으로생각되며, 이효과는투약 2년후감소하기시작한다[1].
이러한관점에서보면부갑상선호르몬의골형성촉진작용은살리 면서골흡수작용을최소화할수있다면골량및골강도증진을최 대화할수있다. 이러한이유로, 부갑상선호르몬과골흡수억제제를 병용한임상연구가시도되었다. 그러나, 초창기결과는병용요법이 단독요법에비해서효과적이지않았다. 가장대표적인연구가 PaTH 연구로, 이때는부갑상선호르몬(1-84)을폐경후여성에게단독투 약하거나, 알렌드로네이트와동시에투약해서비교한결과부갑상 선호르몬단독군이병합군보다 2차원이나 3차원적골밀도모두에
서의미있게높았다[2]. 골표지자에서도알렌드로네이트의병용투
약이골형성촉진효과까지약화시키는것으로볼때병합요법이전 혀도움이안된다고결론을내렸다. 남성골다공증환자에서부갑상 선호르몬(1-34) 40 μg/day를매일피하주사하거나, 매일 10 mg의알 렌드로네이트를경구투약, 또는두가지를병합하여 24개월간투약
하였다. 척추부및대퇴부 골밀도모두부갑상선호르몬단독군이 가장의미있는증가를보여주었으나, 두가지를병합한경우에는척 추부해명골량이부갑상선호르몬단독군보다낮아져서알렌드로 네이트가부갑상선호르몬의골형성촉진효과를방해한다고결론 을냈다[3].
동물에서도병합요법이시도되었는데, 이경우에서는대부분병 합요법이결과적으로더도움이된다고나왔다. 22주령 C57/BL 생쥐 에서 7주간부갑상선호르몬(1–34) (40 μg/kg/day)과알렌드로네이
트(20 μg/kg/day)를병용했을때는골량뿐만아니라, 골강도면에
서각각의단독요법보다의미있는증가를보여서병합요법의효과 를보여주었다[4]. 10-12주령백서에서난소절제후매주 1회 12주간 부갑상선호르몬(1-34) (10 μg/kg/wk)과이반드로네이트(7 μg/kg/
wk)를병용했을때도골강도및골형성표지자측면에서각각단
독투약군보다의미있게높았다[5].
임상연구에서는 대개부갑상선호르몬대비스포스포네이트비 율이 1:100-1:250으로높았고 [2,3], 동물연구에서는대개 1:0.2-0.7
정도였다[4,5]. 임상연구와동물연구에서병합요법의효과가차이
가있었던것에는부갑상선호르몬과골흡수억제제용량간의비율 이중요하다는것으로일부설명이된다.
그러나, 이후골흡수억제효과가비교적약한랄록시펜과부갑상
선호르몬(1-34)을 6개월간 병합했던결과에서는골형성표지자의
효과를약화시키지도않았고, 오히려대퇴부골밀도는부갑상선호 르몬단독군보다더높게나와서병합요법의효과에대한가능성을
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Rhee Y
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보여주었다[6]. 즉, 골흡수억제제의종류, 파골세포억제정도나강 도가부갑상선호르몬의골형성촉진효과상쇄여부를결정하는것 으로도사료된다. 그렇다면새로운골흡수억제제의하나인, 카텝신
K 억제제가개발되어임상연구중인데[7], 이경우부갑상선호르몬
과병용에대한효과는어떠한지에대한이번 Lee 등[8]의연구가
흥미롭다. 카텝신 K는파골세포에서만선택적으로발현되는중요한 시스테인단백분해효소중파파인계열로파골세포가골표면에부 착하여강산성하에서활성화되어콜라젠 1형을분해하는역할을
한다[9]. 비스포스포네이트나 RANKL항체와달리기대가되는점은
강력한골흡수억제효과를가지면서도골형성을방해하지않는다 는점과, 비스포스포네이트의반영구적인골흡수억제효과와달리, 투약중지시바로가역적으로골재형성이돌아온다는것이다[9].
12주령암컷 C57BL/6 생쥐를난소절제하고 8주간부갑상선호르
몬(1-34) 10 μg/kg을경피로매일 투여하거나, OST-4077 (furan-2- carboxylic acid, 1-{1-[4-Fluoro-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3- oxopiperidin-4-ylcarbamoyl}-cyclohexyl)-amide) 100 mg/kg을하 루 2번매일경구로투여하거나또는병용요법을비교하였다. 이에
더하여 OST-4077의골흡수억제정도가유사한졸레드로네이트
10 μg/kg/day을이용하여, 단독내지는부갑상선호르몬과병용투
약군을동시에비교하였다. 그결과 8주후전신골량의퍼센트차 이로분석했을때부갑상선호르몬과 OST-4077을병합한군이부갑 상선호르몬단독군보다 7.3%의차이로의미있는증가를보여주었 다. 졸레드로네이트와부갑상선호르몬을병합한 경우는부갑상선 호르몬단독군과골량의증가가차이가없었다. 본결과를통해부 갑상선호르몬의경우카텝신 K 억제제병용시에비스포스포네이 트와는달리짝짓기현상을극복하여골량을단기적으로유의하게 증가시킬수있다고결론냈다. 최근임상연구에서도졸레드로네이
트 5 mg 1회투여와부갑상선호르몬 20 μg/kg을매일 1년간피하
투여한병용요법을시행한결과가발표되었다[10]. 이결과에서는첫 6개월에는병합군에서의골밀도증가가더뚜렷했지만, 12개월째에 는부갑상선호르몬단독이나졸레드로네이트단독군과차이가크 지않았다.
부갑상선호르몬과의병용요법에있어서, 1) 부갑상선호르몬대골
흡수억제제용량의비율, 2) 골흡수억제제의파골세포억제강도,
3) 어떤기전의골흡수억제제이냐에따라서부갑상선호르몬의골 형성작용정도를강화, 중성내지는약화효과를보인다는결론을
지을수있다. 특히카텝신 K 억제제, OST-4077과또는같은억제정
도를보인졸레드로네이트를병용한결과에서보면단순히골흡수 억제정도에따라부갑상선호르몬에의한골형성정도가영향받는 것이아니라, 파골세포억제기전자체에도영향을받음이증명되었
다. 결론적으로, 강력하고효과적인골형성촉진효과를유지하면서 도부갑상선호르몬의사용시불가피하게 동반되는골흡수의증가 또는피질골의다공성증가문제등을지혜롭게피해갈수있는하 나의대안으로적절한용량과기전을가진골흡수억제제로서카텝 신 K 억제제와의병용가능성을엿볼수있었다.
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