비알코올 지방간염의 조직학적 호전이 약물 치료로 가능한가?

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Korean J Gastroenterol Vol. 67 No. 5, 286-288 http://dx.doi.org/10.4166/kjg.2016.67.5.286 pISSN 1598-9992 eISSN 2233-6869

RESEARCH UPDATE

Korean J Gastroenterol, Vol. 67 No. 5, May 2016 www.kjg.or.kr

비알코올 지방간염의 조직학적 호전이 약물 치료로 가능한가?

허내윤

인제대학교 의과대학 해운대백병원 내과학교실

Can Pharmacologic Therapy Induce Histologic Improvement in Non-alcoholic Steatohepatitis?

Nae-Yun Heo

Department of Internal Medicine, Inje University Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, Korea

Articles: Farnesoid X Nuclear Receptor Ligand Obeticholic Acid for Non-cirrhotic, Non-alcoholic Steatohepatitis (FLINT): a Multicentre, Randomised, Placebo-controlled Trial (Lancet 2015;385:956-965)

Liraglutide Safety and Efficacy in Patients with Non-alcoholic Steatohepatitis (LEAN): a Multicentre, Double-blind, Randomised, Placebo-controlled Phase 2 Study (Lancet 2016;387:679-690)

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교신저자: 허내윤, 48108, 부산시 해운대구 해운대로 875, 인제대학교 의과대학 해운대백병원 내과학교실

Correspondence to: Nae-Yun Heo, Department of Internal Medicine, Inje University Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, 875 Haeun-daero, Haeundae-gu, Busan 48108, Korea. Tel: +82-51-797-0661, Fax: +82-51-797-0941, E-mail: [email protected]

Financial support: None. Conflict of interest: None.

요약: 최근 비알코올 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)에 관한 효과적인 약물에 관한 요구가 큰 가운 데, 이와 관련한 유망한 약제들이 2상 임상 시험에서 그 효능 과 안전성이 확인되었다. Obeticholic acid는 지방친화성 담 즙산의 하나로, farnesoid X 핵 수용체와 결합을 통해 이를 활성화하여 지질대사에 영향을 미침으로써 NASH에 관해 치 료 효과가 있을 것으로 기대되는 약물이다. Neuschwander- Tetri 등¹의 다기관 연구에 따르면 obeticholic acid는 NASH 의 조직학적 호전을 보여주었다. 이 연구는 간경변증이 없는 NASH 환자들을 무작위 배정하여 치료군(obeticholic acid 매일 경구 25 mg 투여)과 위약 대조군으로 나누고 72주간 치료하였다. 일차 유효성 평가 변수(primary outcome meas- ure)로서 조직학전 호전은 치료 전후 간 생검에서 간 섬유화 의 악화 없이 non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) 점 수가 2점 이상 감소하였는지의 여부로 설정하였다. 치료군에 141명, 대조군에 143명이 각각 등록되었고, 치료 전후 간 생 검이 모두 이루어진 환자는 치료군에서 110명, 대조군에서 109명이었다. 치료 전후 간 생검이 이루어진 환자들을 대상으

로 평가하였을 때, 조직학적 호전율은 치료군(45%)이 대조군 (21%)에 비해 유의하게 높았다(p<0.001). 이차 유효성 평가 변수인 간 섬유화, 간세포 풍선화, 지방증, 간소엽 염증 지표 들의 호전율은 모두 치료군이 대조군에 비해 유의하게 높았 고, 명확한 NASH 소실률은 치료군에서 22%, 대조군에서 13%로 치료군이 대조군에 비해 높았으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 치료 중 혈청 ALT는 치료군에서 대조군에 비 해 유의하게 감소한 반면, 담즙 정체 지표인 ALP는 치료 중 상승하였고, GGT는 감소하였다. 이러한 차이는 치료 종료 24 주 후에는 소실되었다. 또한, 대조군에 비해 치료군은 치료 중 체중이 유의하게 감소하였다가 치료 종료 후 되돌아가는 양상을 보였다. 한편, 치료군은 대조군에 비해 치료 12주 후 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤 농도가 더 높았고, HDL 콜레스테롤 농도는 더 낮았으나 치료 종료 후 이러한 경향은 소실되었다. 부작용은 양 군에서 유사한 양상이었으나, 가려 움증 발생 빈도는 치료군(23%)이 대조군(6%)에 비해 높았다.

NASH는 대사증후군, 특히 비만 및 제2형 당뇨병과 밀접한 연관성이 있는 것으로 알려져 있어 체중을 감소시키고 인슐린

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감수성을 높이는 glucagon-like peptide-1 (GLP-1)의 치료 효과가 기대되었다. Armstrong 등²은 다기관 위약-대조군 연 구를 통해 GLP-1 유사체인 liraglutide가 NASH에 치료 효과 가 있음을 보고하였다. Liraglutide은 이미 제2형 당뇨병에서 혈당강하 목적으로 사용이 승인된 약제이다. 이 연구는 과체 중을 동반한 NASH 환자들을 무작위 배정하여 치료군(매일 liraglutide 1.8 mg 피하주사)에 26명, 위약 대조군에 26명을 각각 등록한 후 48주 동안 치료하였다. 대상 환자의 30%에서 당뇨병이 있었다. 일차 유효성 평가 변수는 치료 전후 조직학 적으로 간 섬유화의 악화 없이 명확한 NASH 해소 여부로 설정하였다. 조직학적으로 명확한 NASH 해소는 치료군에서 39%, 대조군에서 9%로 치료군에서 유의하게 높았다(RR 4.3, 95% CI 1.0-17.7, p=0.019). 간 섬유화 진행은 치료군의 9%

에서 일어난 반면, 대조군에서는 36%에서 나타나 유의한 차 이를 보였다(p=0.04). 하지만, 간소엽 염증 및 전체 NAFLD 활성도 점수는 양 군 간 차이가 없었다. 다변수 모형에서 GGT와 ALT는 치료군에서 유의하게 낮았다. 체중과 당화혈 색소는 치료군이 대조군에 비해 치료 중 유의한 감소를 보이 다 치료 종료 12주 후 되돌아 가는 양상을 보였다. 대부분의 부작용은 중등도 미만이었으며, 양 군 간 발생 빈도가 유사하 였으나, 위장관 증상(설사, 변비, 식욕부진)은 치료군에서 81%, 대조군에서 65%로 차이를 보였다.

해설: 비알코올 지방간질환 중 NASH의 일부 환자는 간경 변증이나 간세포암종 등 말기 간질환으로 진행할 수 있다고 알려져 있다.^3-6 따라서, 체중감량, 식이요법 및 운동 등 생활 습관 교정이 현재 표준요법으로 알려져 있다.⁷ 하지만, 효과적 이고 지속적인 체중감량이 어려운 경우가 흔하기 때문에 질병 의 임상결과를 변화시킬 수 있는 약물요법들이 꾸준히 연구되 어 왔다. 앞서 pioglitazone 및 비타민 E가 일부 환자에게서 조직학적 호전을 가져올 수 있다고 보고되었으나, 장기간 사 용 시 안전성에 관한 문제로 새로운 약제에 관한 요구가 여전 히 높은 상태이다.^8,9 최근 이와 관련하여 유망한 약제들이 임 상 시험에서 효능과 안전성이 확인되어 3상 시험 결과가 기대 되고 있다.

NASH에 관한 ursodeoxycholic acid (UDCA)의 효과를 보고한 연구들에 따르면 통상 용량의 UDCA는 위약군에 비해 유의한 ALT 감소를 보이지 않았고, 고용량 UDCA 또한 위약 군에 비해 유의한 조직학적 소견의 호전을 보여 주지 못하였

다.^10,11 반면, Neuschwander-Tetri 등¹의 연구에서 담즙산 제

제인 obeticholic acid는 NASH 환자에게 대조군에 비해 조 직학적 호전율이 유의하게 높았고, 치료 중 ALT와 GGT, 체 중 등의 유의한 감소를 보였다. 하지만, LDL 콜레스테롤이 증가하고 HDL 콜레스테롤이 감소하는 등 지질 대사의 악화

를 보였다. NASH가 있는 환자들이 대사증후군과 연관이 있 는 것으로 알려져 있어 고지혈증 유병률이 높은 점을 감안하 면 지속적인 obeticholic acid 복용이 이들 환자들에게 있어 심혈관계 질환 위험을 높일 가능성이 있다. 이 연구에서 임상 시험 중 고지혈증 치료를 포함한 대사증후군에 관한 표준 치 료를 시행한 것으로 기술되어 있는데, obeticholic acid를 statin 제제와 같이 투약할 때 치료 반응 및 부작용이 있었는 지에 관한 추가 분석은 없었다. 따라서, 이러한 지질 대사 관 련 안전성에 관해 향후 추가 연구가 필요하다.

GLP-1 유사체인 liraglutide는 이미 제2형 당뇨병에 사용 되고 있는 약제로 Armstrong 등²의 연구에서 위약군에 비해 NASH의 조직학적 소실을 가져오는 비율이 더 높았다. 비록 반응률이 39%로 낮았으나, 기존 pioglitazone, 비타민 E, obeticholic acid 등의 효능을 평가한 연구들이 조직학적 호 전을 일차 유효성평가 변수로 설정한 반면, 본 연구는 조직학 적 NASH 해소를 일차 유효성 변수로 정하고 상당수의 환자 들에 NASH가 완전히 소실될 수 있음을 보여주었다는 의의가 있다. 더 오랜 기간 치료 시 더 많은 환자들이 NASH 소실에 도달할 가능성이 있으므로 향후 3상 연구 결과가 기대된다.

다만, 경구제제가 아닌 피하 주사제제이므로 임상 진료에서 치 료 순응도가 낮을 가능성이 있다. 단변수 분석에서 체중변화는 NASH 호전에 기여하는 것으로 나타났으나, 체중변화를 보정 한 치료효과의 OR이 4.12 (95% CI 0.66-24.5; p=0.131)를 보 여 liraglutide 치료는 체중감소 이외의 기전으로 NASH 호전 을 가져오는 효과가 있는 것으로 보인다. Liraglutide는 전체 적으로 내약성이 높았고, 대부분의 부작용 빈도는 치료군과 대조군 간에 유사하였던 반면, 위장관 증상(설사, 변비, 식욕 부진 등)은 치료군이 더 빈번하였으나 일시적이었고, 중증 부 작용은 발생하지 않았다.

NASH에 관해 최근 여러 약제들이 개발되고 있어 이런 약 제들이 조만간 임상 진료에 적용될 것으로 예상된다. 하지만, 혈청 ALT, 조직검사에서 NAFLD 점수 및 활성도, 간 섬유화 점수 등이 치료반응을 평가하는 대리 표지자로 이용되고 있으 나, 이들 대리 표지자들이 NASH 환자의 간경변증 및 간세포 암종 발생 위험을 낮출 수 있을지 아직 확인되지 않았다. 최근 연구에 따르면 NASH에서 간 섬유화 정도가 환자의 전체 혹 은 질병 관련 사망과 연관이 있었다.^12,13 더구나 간 섬유화의 진행은 NASH가 없는 NAFLD 환자에서도 서서히 진행할 수 있는 것으로 보고된 바 있다.⁶ 따라서, 추후 NASH에 관한 약물 치료 효과를 결정하기 위해서는 신뢰성 있는 대리 표지 자가 정의되어야 할 것이며, 그때까지 약물 치료 환자들을 장 기간 추적하는 것이 매우 중요할 것으로 보인다.¹⁴ 이러한 맥 락에서 NASH 치료 약물로서 obeticholic acid와 liraglutide 는 향후 3상 시험 결과가 기대되는 새로운 약제들이지만, 장