임상 적용을 위한 줄기세포 기반 세포 치료제 연구 현황: 역분화(Reprogramming)와 직접교차분화(Direct conversion) 방법 이보람
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임상 적용을 위한 줄기세포 기반 세포 치료제 연구 현황:
역분화(Reprogramming)와 직접교차분화(Direct conversion) 방법
이 보 람
차의과학대학교 의생명과학과 E-mail: mirjujang@daum.net 요약문 재생의학(Regenerative Medicine)은 손상된 조직을 복구하기 위해 세포 이식을 통해 뇌졸중, 심장병, 당뇨병과 같은 퇴행성 및 국소빈혈 질병에 대한 치료의 패러다임 변화를 가져왔다. 현대사회에서 줄기세포를 이용한 세포 치료제 개발은 차세대 신기술로 인정받고 있으며, 무한한 응용 가능성을 가진다. 2006년 교토 대학의 야마나카 박사 연구팀에서 확립된 유도만능줄기세포(Induced Pluripotent Stem Cells)는 기존의 배아줄기세포가 지닌 윤리적 문제를 극복하고, 면역거부 반응 없는 환자 맞춤형 줄기세포 제작을 가능케 하였으며, 성공적인 조직 재생을 위해 필요한 다량의 세포 공급원의 역할 및 질병모델링 그리고 신약개발에 응용되고 있다. 하지만 임상적용을 위해서는 세포 이식할 때 나타나는 유전적 불안정성 및 미분화된 세포로부터 발생하는 종양 형성 등 극복해야 할 문제점이 있지만, 유도만능줄기세포 기반 세포 치료법의 성공을 위해 전세계적으로 활발하게 연구가 진행되고 있다. 또한 이식에 적용될 기능성 세포를 획득하기 위해 기존의 만능줄기세포를 이용하여 적절한 분화 프로토콜을 통해 특정 세포를 획득할 수 있지만, 체세포로부터 전능성 단계를(Pluripotent State)를 경유하지 않고 원하는 특정 세포로 직접 전환시키는 직접교차분화 기술(Direct conversion)이 개발되어 재생의학에 적용 가능성이 확인되었다. 최근에는 줄기세포 연구 분야에서 유전자 교정(Gene Editing) 기술을 접목해 임상적용의 범위를 확대해 나가고 있다. 결론적으로 줄기세포 치료제 개발은 20년이 안된 짧은 역사임에도 불구하고 비약적으로 발전하였으며, 동시에 해결해야 할 많은 문제점을 지닌다. 본 보고서에서 이들의 현황을 파악하고, 앞으로 발전방향과 한층 가시화된 임상적용을 전망해 본다. Key Words: 유도만능줄기세포, 직접교차분화, 세포치료, 질병모델링, 신약개발 BRIC View 동향리포트임상 적용을 위한 줄기세포 기반 세포 치료제 연구 현황: 역분화(Reprogramming)와 직접교차분화(Direct conversion) 방법 이보람 Page 2 / 8
목 차
1. 서론 2. 본론 2.1 임상 등급의 인간 유도만능줄기세포의 연구 현황 2.2 직접교차분화((Direct conversion)의 연구 현황 3. 결론 4. 참고문헌1. 서론
1998년 미국 위스콘신 대학의 톰슨 박사에 의해 인간 배아줄기세포가 처음으로 확립되었으며, 연속적으로 개발된 인간 배아줄기세포 배양 기술은 효율적인 증식이 가능하여 치료용 세포 제작에 공급될 다량의 세포 확보가 유리하여 재생의학 분야에서 무한한 응용 가능성을 제시하였다. 하지만 이런 인간 배아줄기세포는 인간 배아를 사용하여 줄기세포를 제작하기 때문에 윤리적 문제를 촉발시켰으며, 관련 연구가 많이 제한되었다. 부분적으로 승인된 연구 목적의 인간 배아줄기세포는 그 수가 제한되어 질병모델링 및 세포 치료제 개발에 적용하기 위해서는 다양성이 부족하였으며, 이식 목적으로 제작된 줄기세포는 환자의 면역체계와 달라 면역거부 반응을 일으켰다. 따라서 체세포 핵 치환 기술을 활용하여 유전적으로 동일한 환자 적합 인간 배아줄기세포주가 세포 치료제 개발에 유일한 대안으로 생각되었지만, 제작 효율이 지극히 낮으며, 인간 복제에 대한 윤리적 문제로 인해 어려움이 있다.2006년 일본 교토대학의 야마나카 교수는 4개의 전사인자 (Oct4, Sox2, Klf4, Myc)를 이용한 역분화 기술(Reprogramming) 개발은 줄기세포 연구에 혁명적 사건이다. 이들의 발견은 아직까지 10년 이 채 되지 않은 짧은 기간임에도 불구하고, 야마나카 교수는 반세기 전에 양서류에서 체세포의 역분화 가능성을 보여주었던 영국 캠브리지 대학의 고든 박사와 함께 2012 년에 노벨상을 수상하였다. 이런 역분화 기술을 이용해 만든 유도만능줄기세포는 배아줄기세포와 마찬가지로 전분화능을 지니며, 삼배엽 형성을 통해 신체의 모든 세포로의 분화가 가능하다. 이들은 유전적 배경이 동일한 환자 맞춤형 세포 제작이 가능하며, 면역거부 반응없이 자가 이식(Autologous Transplantation)에 이용될 수 있으며, 질병의 형태를 나타내는 세포로 분화를 유도하여 질병 유발 기전 및 유전자의 역할 규명을 위한 질병모델링 및 신약 개발에 이용될 수 있다. 이런 장점으로 인해 짧은 기간에 전세계적인 관심이 역분화 줄기세포 연구분야에 집중되고 있다. 재생의학 분야에서 유도만능줄기세포는 기존의 배아줄기세포가 지닌 윤리적 문제점을 극복하고 무한한 잠재력을 지니지만, 이들의 실질적 응용과 임상적용을 위해서는 아직까지 극복해야 할 많은 문제점을 가진다. 첫째, 유도만능줄기세포의 확립 효율이 낮으며, 배아줄기세포처럼 체외에서 안정적으로 배양하기 어려우며, 비교적 비싸다. 둘째, 세포 이식할 때 염색체 불안정성이 나타난다.
임상 적용을 위한 줄기세포 기반 세포 치료제 연구 현황: 역분화(Reprogramming)와 직접교차분화(Direct conversion) 방법 이보람 Page 3 / 8 셋째, 종양 형성에 따른 안전성 문제가 있다. 이런 문제점은 유도만능줄기세포의 확립, 안정적인 체외 배양 그리고 분화와 관련된 모든 실험 프로토콜에 대해 엄격한 평가와 관리가 요구된다. 기존의 리프로그래밍 방법을 통해 제작된 유도만능줄기세포가 가지는 문제점을 극복하기 위해서 급부상한 대안은 직접교차분화 기술이다. 세포 분화에 대한 기존의 개념은 조직-특이적인 계통으로 한정되는 것을 포함하고 있다. 하지만 최근에 나온 여러 증거들은 세포의 분화는 역방향 또는 전혀 다른 계통의 세포로 분화가 가능하다. 직접교차 분화는 완전히 분화된 체세포로부터 중간 단계인 다능성 세포를 경유하지 않고 다른 세포로의 전환을 유도하는 것이다. 발표된 연구 성과들로부터 정리하면 체세포에 계통 특이적 전사인자를 도입하여 다능성을 경유하지 않고 세포의 운명을 전환함으로써 인슐린을 생산하는 내분비 세포, 뉴런, 심근세포, 혈액세포의 전구체와 같은 기능을 가지는 치료용 세포들이 확립됨이 입증하였다. 이 기술은 세포 치료를 위해 기능을 가지는 특정 세포의 생성과 제작이 배아줄기세포와 성체줄기세포 그리고 유도만능줄기세포의 문제점을 극복한 새로운 개념의 세포 치료 기술이다. 하지만 재생의학적 관점에서 볼 때 괄목한 만한 성과인 직접교차분화는 아직까지 완벽하게 정립된 기술은 아니며, 많은 수의 전환된 세포를 확보하는데 어려움이 있다. 그럼에도 불구하고 위 두 가지 방법을 비롯해 임상 적용 가능한 줄기세포 기반 치료제 개발은 20년이 안된 짧은 역사임에도 불구하고 비약적으로 발전하였으며, 동시에 해결해야 할 많은 문제점을 지니므로 혹독한 잣대로 냉정한 평가를 받아야 한다. 과학자들은 이들은 생물학과 의학계의 판도를 바꾸고 있다고 평가하며, 충분한 시간을 가지고 검증 절차를 거쳐야 한다고 지적한다. 따라서 본 보고서에서 이들의 현황을 파악하고, 앞으로 발전방향과 한층 가시화된 임상적용을 전망해 본다.
2. 본론
2.1 임상 등급의 인간 유도만능줄기세포의 연구 현황 인간 유도만능줄기세포는 체세포에 역분화 전사인자를 손쉽게 전달할 수 있는 레트로 바이러스와 렌티 바이러스를 이용하여 최초로 제작되었으며, 인간 배아줄기세포와 유사한 성격을 가진다 (그림 1). 하지만 염색체내에 무작위 삽입으로 인해 유도만능줄기세포의 안정성에 문제가 있다. 즉 이들은 염색체내에서 조절이 불가능하여 분화 유도시 암을 유발할 수 있다. 따라서 그 후 염색체내 삽입없이 유도만능줄기세포를 확립하기 위한 노력이 시도되었다. 임상 등급의 치료 목적의 고품질 인간 유도만능줄기세포는 안정성 및 제작 효율이 매우 중요하다. 아데노 바이러스, 에피좀(Episome) 플라스미드, 역분화 전사인자의 mRNA나 단백질을 이용하는 방법, 센다이 바이러스을 이용하는 방법들이 연속적으로 개발되었으며, 최근에는 안정성 확보를 위해 저분자 화합물을 이용하는 방법이 시도되고 있다. 센다이 바이러스를 이용한 방법이 안전하면서도 효율이 높은 것으로 알려져 있다. 이들은 상업적으로 판매하고 있지만, 비용이 너무 높아 이용하기 쉽지 않다. 에피좀 플라스미드를 이용하는 방법이 효율은 중간이나 저렴하기 때문에 현실적으로 연구 목적 및 치료제 개발에 많이 사용될 것이다.임상 적용을 위한 줄기세포 기반 세포 치료제 연구 현황: 역분화(Reprogramming)와 직접교차분화(Direct conversion) 방법 이보람
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인간 유도만능줄기세포는 마우스의 그것과 비교할 때 다능성(Pluripotency) 유지 분자적 메커니즘 및 세포 배양 방법이 다르다. 마우스의 경우 배아줄기세포의 자가 복제(Self-renewal)는 LIF와 BMP4에 의존하지만, 인간 유도만능줄기세포는 FGF2, Noggin, Activin/Nodal, 그리고 TGF-ß 신호전달경로 체계에 따른다. 이런 차이는 체외 배양 방법에 대한 차이로 나타나고 있다. 마우스 배아줄기세포의 경우 하나의 세포(Single Cells) 형태로 배양 할 수 있지만, 인간은 하나의 세포 형태(Signalized cells)로 계대 배양할 수가 없으며, 콜로니(Clumps) 형태로 배양된다. 따라서 인간 유도만능줄기세포의 특성에 최적화된 배양 기술이 요구된다. 일반적으로 인간 유도만능줄기세포는 지지세포 또는 세포외 기질 환경에서 콜로니 형태로 공배양 되며, 배아 집합체(Embryoid Body)를 형성시켜 분화를 된다. 따라서 인간 유도만능줄기세포는 콜로니, 단일 세포(Single cells) 및 부유 형태(Suspension aggregates)로 사용 용도에 맞게 표준화된 몇 가지 방법들이 적용되고 있다. 이런 방법들은 줄기세포의 특성을 유지시키고, 효율적인 체외 증식과 안정적인 분화가 가능한 고품질 유도만능줄기세포를 확보할 수 있다. 임상 등급의 줄기세포 기반 치료제 개발은 현재 많은 문제점에 직면해 있지만, 가장 중요한 이슈는 안정성이다. 따라서 현재에 직면한 문제점을 이해하고, 사용되는 프로토콜을 개선하여 고품질 인간 유도만능줄기세포를 확보해야 임상적용이 가능하다. 임상등급의 세포를 만들기 위해 유도만능줄기세포의 성장 배양액과 세포 배양 방법을 임상 수준으로 최적화 시키고, GMP(Good Manufacturing Practices) 시설을 가동하여 세포의 순도를 향상시켜야 하며, 다량의 세포가 획득할 수 있어야 한다. 추가적으로 분화를 통해 확보된 다량의 기능성 세포 확립에 필요한 경비에 대한 경제적 고려면도 고려해야 한다. 현재 직면한 문제점을 이해한다면 한층 가시화된 임상 등급의 인간 유도만능줄기세포 치료 기술에 대한 미래의 방향성 제시와 함께 실질적 적용이 가속화 될 것이다. 리프로그래밍 방법을 통해 제작된 유도만능줄기세포는 세포 치료 목적 외에 질병모델링이 가능하며 신약개발에 응용된다 (그림 2). 질병을 가진 환자로부터 제작된 유도만능줄기세포는 환자와 유전적으로 동일하며, 이들을 분화하면 인체에서 관찰되는 표현형과 유사한 질병의 표현형 세포가 획득될 수 있다. 따라서 환자의 질병 현상, 세포 병리학적 특성 및 유전자 결손에 대한 질병 발병 메커니즘을 구체적으로 확인할 수 있다. 현재까지 유도만능줄기세포를 이용해 제작된 질병 모델들은 대부분 질병의 원인이 단일 유전자 돌연변이이고, 질병의 표현형이 밝혀진 것들부터 확립되고 있다. 최근에는 복잡한 발병 메커니즘을 지닌 질병인 정신병과 암을 포함한 많은 종류의 질병들이 인간 유도만능줄기세포를 이용해 모델링 되고 있으며, 특히 신약 개발 분야에서 인간 유도만능줄기세포는 신약 후보의 탐색뿐만 아니라 신약 후보의 독성검사 및 동물실험 대체를 위해서도 이용될 수 있기 때문에 유수의 제약 업계들이 이 분야를 선점하기 위해 경쟁 중에 있다.
임상 적용을 위한 줄기세포 기반 세포 치료제 연구 현황: 역분화(Reprogramming)와 직접교차분화(Direct conversion) 방법 이보람 Page 5 / 8 그림1. 임상 적용을 위한 세포 치료제 개발을 위한 방법인 리프로그래밍과 직접교차분화의 모식도 비교 2.2 직접교차분화(Direct conversion)의 연구 현황 인간 유도만능줄기세포는 리프로그래밍(Reprogramming) 과정을 통해 전분화능을 유도함으로써 확립된다. 이렇게 제작된 인간 유도만능줄기세포는 혈관, 신경 및 신경세포로 분화가 가능하며, 세포 치료에 적용될 기능적으로 성숙한 세포를 확보할 수 있다. 재생의학적 측면에서 볼 때 궁극적인 목적은 세포 치료에 적용될 기능성 세포를 분화를 통해 확보하는 것이다. 하지만 위에서 언급했듯이 인간 유도만능줄기세포가 가지는 많은 장점에도 불구하고 동시에 많은 한계점들이 남아 있다. 따라서 이런 한계를 극복하기 위해 그 대안으로 부상하는 전략은 다능성을 거치지 않고 특정 세포로 직접 분화를 유도하는 것이다 (그림 1). 직접교차분화는 특정 유전자의 발현을 통해 세포 운명을 인위적으로 바꾸는 시도에서 비롯되었으며, 1987년 MyoD를 섬유아세포에 발현시켰을 때 근육세포가 만들어지는 것으로부터 처음 시작하였다. 그 후 다양한 종류의 혈구세포가 만들어지는 것이 보고되었다. 이러한 인위적인 교차분화는 실제로 같은 계통 내에서 일어나는 현상으로 생각되었지만, 특정 유전자를 발현시켜 다른 계통으로도 교차 분화가 가능함이 증명되었다. 이외에도 후생유전학적 조절을 통해 침묵된 마스터 유전자의 활성화를 유도하여 교차분화를 활성화 시킨다고 보고되고 있으며, 단백질 및 저분자화합물에 의해 본질적인 세포간 신호전달경로를 조절함으로써 직접분화를 유도할 수 있다.
Wernig 그룹은 교차분화를 통해 유도된 신경(iN cells), 심근세포(iCM cells) 그리고 혈액줄기세포(iHSCs)를 연속적으로 보고하였다. 또한 여러 그룹에서 교차분화를 통해 다양한 종류의 유도된 신경세포가 만들어짐을 발표하였다. 따라서 특정 전사인자 및 miRNA를 발현시켜 대상세포에서 직접적으로 교차분화가 가능하다. 또한 특정 전사인자가 아닌, 교차분화의 또 다른
임상 적용을 위한 줄기세포 기반 세포 치료제 연구 현황: 역분화(Reprogramming)와 직접교차분화(Direct conversion) 방법 이보람 Page 6 / 8 방법은 유도만능줄기세포를 만들 때 사용하는 역분화 인자를 이용하는 것이다. Sheng Ding 그룹은 역분화 전사인자를 짧은 시간 발현시킨 후, 리프로그래밍 과정중인 세포를 신경줄기세포 및 심근세포를 유지할 수 있는 조건에 노출시켰을 때, 각각 신경줄기세포와 심근세포가 형성됨을 보고하였다. 교차분화 연구는 최근에 개념이 기술적으로 정립되었다. 또한 교차분화를 통한 기능성 타깃 세포의 확보는 유도만능줄기세포가 가지는 장점을 포괄하면서 그들의 문제점 (암화, 리프로그래밍 후 재분화를 통한 시간적 소모 및 분화효율 문제)을 극복할 수 있는 새로운 대안으로써, 현재 시장에서 관심도가 증가하고 있는 분야이다. 하지만 직접교차분화 방법을 이용하면 전환율이 지극히 낮고, 전환된 세포의 군집이 불균일하며, 궁극적으로 세포 치료에 이용될 많은 수의 전환된 세포를 확보에는 문제가 있어서 당장에 임상 적용은 어려운 현실이지만 재생의학적 관점에서는 괄목할만한 성과이며, 현재 이 기술은 인간에서 다양한 초기 세포에서 계통 특이 전사인자 조합을 이용하여 타깃 세포로의 직접적인 전환에 성공하였다 (Table 1). Table 1. 인간에서 직접교차분화 성공사례
초기 세포(Initial Cells) 타깃 세포(Target Cells) 사용된 전사인자(Lineage Specific Factors) 섬유아 세포 (Fibroblast) 지방 세포 (Adipocytes) PRDM16, CEBPb 조혈모 세포 (Haematopoietic progenitors) OCT4 심근전구세포 (Cardiac progenitors) ETS2, MESP1 심근세포 (Cardiomyocytes)
GATA4, HAND2, MYOCD, TBX5, miR-1, miR-133
간세포 (Hepatocytes)
HNF1A, HNF4A, HNF6, CEBPA, ATF5, PROX1, p53-siRNA, C-MYC
신경줄기세포 (Neural stem cells)
SOX2 신경제세포
(Neural crest cells)
SOX10 내피 세포 (Endothelial cells) 조혈모 세포 (Haematopoietic multipotent progenitor cells)
FOSB, GFI1, RUNX1, SPI1
양막 세포 (Amniotic cells)
내피 세포
(Endothelial Cells)
ETV2, FLI1, ERG1 피부 내피줄기세포
(Skin epithelial stem cells)
윤부 줄기세포 (Limbal stem cells)
PAX6 근위세뇨관 세포
(Proximal tubule (HK2) cell line)
네프론 전구세포 (Nephron progenitors)
SIX1, SIX2, OSR1, EYA1, HOXA11, SNAI2 췌장외분비 세포
(Pancreatic exocrine cells)
췌장베타 세포
(Pancreatic b-like cells)
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현재는 직접교차분화의 효율을 높이기 위해 생물물질을 이용한 연구 성과가 보고되고 있다. Polyethylene glycol hydrogel을 이용하여 심근 세포로의 전환율과 증식을 두 배가 가량 향상 시켰으며, 3D 배양을 사용해 특정 신경세포로의 분화가 가능함이 증명되었다. 정리하자면 직접교차분화는 여러 그룹에서 기술적 선점을 위해 활발하게 연구되고 있지만, 아직 기술적 보고 수준 단계이며, 임상에 적용되려면 많은 노력과 시간이 필요하다. 그림2. 유도만능줄기세포와 직접교차분화를 통해 확보된 기능성 세포의 세포 치료, 질병모델링 및 신약개발에의 응용
3. 결론
리프로그래밍 방법을 이용하여 제작되는 인간 유도만능줄기세포는 세포 치료, 신약개발, 질병모델링을 위해 중요한 자원이며, 세포 이식할 때 면역거부 반응을 해결할 수 있어서 매력적이다. 그러나 불행하게도 유도만능줄기세포는 이식할 세포의 양 확보에 어려움이 있고, 낮은 이식효율, 불안정한 분화 등 제어하기 힘든 여러 가지 문제점에 직면해 있지만 전 세계적으로 연구가 가장 활발한 분야이다. 현재 미국 국립보건원 기준 234개 세포주가 공식적으로 등록되어 있고, 각 나라별 국가줄기세포 은행을 구축하여 뱅킹화 작업을 진행 중이다. 현재의 문제점을 극복하기 위해 유도만능줄기세포의 제작, 증식 그리고 분화와 관련된 모든 프로토콜에 대해 총체적인 재정비가 필요한 시점이다. 제한된 리프로그래밍 효율은 나노 입자나 마이크로 입자를 응용하여 세포 내에서 역분화 인자의 활성을 조절함으로써 향상시킬 수 있으며, 안정적인 배양 기술과 기능성 세포 획득을 위한 분화조절 능력은 세포의 운명을 결정하는 줄기세포의 미세환경(Microenvironment)을 변화시켜 극복할 수 있다. 이런 미세환경은 세포외 기질, 3D 배양, 저분자 화합물과 세포간 상호작용과 신호전달경로를 조절하는 핵심인자들을 사용하며, 이들의 활용은 실질적으로 고품질 유도만능줄기세포의 제작과 대량 증식 그리고 분화능을 엄격하게 조절할 수 있다. 최근에는 생체물질(Biomaterials)을 사용하여 유도만능줄기세포의 안정성과 효율성을임상 적용을 위한 줄기세포 기반 세포 치료제 연구 현황: 역분화(Reprogramming)와 직접교차분화(Direct conversion) 방법 이보람 Page 8 / 8 증대시키기 위해 적용되고 있다. 이런 노력은 임상적용 가능한 수준으로 유도만능줄기세포의 질이 향상 될 수 있다. 기존의 리프로그래밍 방법을 통해 제작된 유도만능줄기세포의 임상 적용에 대한 한계를 극복하기 위한 대안으로 급부상인 직접교차분화는 환자 세포를 이용하여 맞춤형 세포제작이 가능하며, 세포 이식할 때 면역거부 반응을 해결할 수 있는 점에서 유도만능줄기 세포와 비슷하다. 또한 획득한 기능성 세포들은 세포 치료, 신약개발 그리고 질병모델링에 응용될 수 있다 (그림 2). 하지만 직접교차분화 방법은 타깃 세포로의 전환된 세포를 대량 확보에는 문제가 있어서 임상 적용에 한계가 있다. 마지막으로 유도만능줄기세포의 연구 분야는 상대적으로 역사가 짧지만, 일부 질환에 대해 임상 적용은 이미 시작되었다. 2014년에 일본에서 노화에 따른 황반 퇴화 질병을 지닌 환자에게 치료 목적으로 적용하고 있다. 위에서 소개된 두 가지 방법은 재생의학 분야에서 획기적인 신 기술이지만 아직까지 임상 적용을 위해서는 해결해야 할 장애물이 있으므로, 앞으로 더욱 개선되어 난치병이 극복되고 맞춤형 세포 치료를 통해 질병으로 고통받는 환자의 삶이 행복해지길 기대한다.
4. 참고문헌
1) Kevin G. Chen, Barbara S. Mallon, Ronald D.G. McKay, and Pamela G. Robey, 2014, Human Pluripotent Stem Cell Culture: Considerations for Maintenance, Expansion, and Therapeutics, Cell Stem Cell, 13-26
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3) Tong Z, Solanki A, Hamilos A, Levy O, Wen K, Yin X, Karp JM, 2015, Application of biomaterials to advance induced pluripotent stem cell research and therapy, EMBO J, 987-1008
4) Xu J, Du Y, Deng H, 2015, Direct lineage reprogramming: strategies, mechanisms, and applications, Cell Stem Cell,119-34
5) Ladewig J, Koch P, Brüstle O, 2013, Leveling Waddington: the emergence of direct programming and the loss of cell fate hierarchies, Nat Rev Mol Cell Biol,225-36
6) Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S, 2007, Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors, Cell, 861-72
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