성과의 측정

의약품 경제성 평가의 성과 지표는 의약품을 사용함으로써 궁극적으로 기대 하는 치료효과로 정한다. 류마티스관절염 치료제에 있어서는 주로 ACR20이나 HAQ, DAS28이 임상적 성과 지표로서 널리 활용되고 있으며, 효용지표로는 질 보정수명(QALYs)이 사용된다. 다음에서는 이상의 성과 지표를 소개하고 실제 류마티스관절염 치료제의 경제성 평가 연구에서 어떻게 활용하고 있는지 살펴 보고 본 실증 분석에서의 성과 모델링 방법과 그 결과를 제시하고자 한다.

가. 주요 임상적 성과 변수

1) Health Assessment Questionnaire(HAQ)

HAQ은 성인 관절염 환자의 일상생활수행 어려움을 측정하기 위하여 기능적 활동장애(functional disability)를 측정하는 도구로서 Fries 등(1980)이 개발하였다.

이 도구에서는 과거 1주일간 일상 활동을 측정하는데 항목으로는 옷입기와 손 질하기, 일어서기, 식사하기, 걷기, 개인위생, 올리기와 내리기, 잡기 및 옥외활 동 등의 8개의 하부 영역으로 구성되어 있다. 평가방법은 ‘0=전혀 어려움이 없 음’, ‘1=약간 어려움’, ‘2=무척 어려움 또는 타인이나 기구의 도움이 필요’, ‘3=

할 수 없음’ 등으로 점수를 매겨 각 항목에서 가장 높은 점수를 합하여(최대 score는 24) 이를 8로 나눈 값(범위: 0-3)으로 disability index를 표시한다. 지수가 증가할수록 활동장애가 큰 것을 의미한다. 자가보고형의 척도로서 설문지에 응 답하는데 5～8분이 소요되므로 진료를 받기 위해 기다리는 동안에도 충분히 완 성할 수 있어 선행 연구에서 가장 널리 사용되어 온 도구 중 하나이다.

HAQ값은 0～3까지의 자연수로서 의약품 투약에 따른 개선효과를 계량화하 는데 용이한 장점이 있다. 이러한 특성으로 인하여 HAQ은 장기 모델링에 주요 한 성과변수로 활용되고 있으며, 구간값 분류를 통하여 류마티스질환의 위중도 (severity)를 평가하는 데에도 활용된 바 있다.

선행연구로는 Kobelt 등(2003)과 Wong 등(2002)의 연구가 있는데, 이들 연구 에서는 ATTRACT 임상 연구와 관련 관찰연구의 환자 수준 데이터를 활용하여 Markov transition matrix를 계산하고 환자의 장기간 HAQ 점수를 예측하였다.

Brennan 등(2004)은 치료에 반응하는 환자와 반응하지 않는 환자에 대한 평균 HAQ 점수 개선을 추정하기 위하여 이미 발표된 임상문헌자료로부터의 질병의 연간 진행률을 사용하였다.

또한 일부 선행연구에서는 HAQ 점수를 범주화하여 각 질환의 중증도에 따 라 QALY를 대응하는 방식을 취하였다. Kobelt 등(2005)의 경우 HAQ값을 6단 계로 구분한 반면(0-0.6, 0.6-1.1, 1.1-1.6, 1.6-2.1, 2.1-2.6, 2.6-3.0), Wong 등(2002) 에서는 4단계로 구분하였다(0, 0.1-1.0, 1.1-2.0, 2.1-3.0). 그런데 HAQ의 구간별로 QALY값을 대응시킬 때 각 구간별로 선호값에 근거한 가중치를 통해 비례적으 로 건강관련 삶의 질의 값을 부여하게 되므로 구간의 크기는 중요하다. Wong 등의 경우 4단계로 HAQ값을 구분하였기 때문에 HAQ값이 0.9 이상 개선이 되 어야 QALY 값에 변화가 나타나는데, 이와 같이 HAQ 구간이 커지면 QALY 변 화를 측정하는 것이 부정확할 수 있다. 임상적 변화가 나타나는 최소 구간에 대하여 HAQ값의 구간을 정하는 것이 바람직한데, 통상 류마티스관절염에 있어 서 환자가 건강관련 삶의 질(Health Related-Quality Of Life: HR-QOL)의 차이를 느낄 수 있는 차이(Minimally Important Difference; MID)는 0.25인 것으로 알려 져 있다. 이와는 달리 Brennan 등(2004)은 환자 개개인의 HAQ값 변화 따라 그 에 상응하는 QALYs값을 모델링하였는데, 구간을 정하지 않고 회귀식을 사용하 여 연속변수의 개념으로 접근하였다.

2) ACR20(American College of Rheumatology response criteria 20)

ACR은 기존의 약물과 새로운 약물의 효과(efficacy)를 결정하기 위해 임상 성 과를 나타내는 도구로서 미국의 American College of Rheumatology에서 만든 기 준이다. ACR20은 관찰시점에서 baseline보다 압통 및 부종이 있는 관절수가 20% 이상 호전되고 다음의 5개 항목에서 3개 항목 이상이 baseline 보다 20%

이상 개선됨을 나타내는 수치이다: 환자 통증 평가(Patient pain assessment), 환 자의 종합평가(Patient global assessment), 의사의 종합평가(Physician global assessment), 환자 자가 측정 활동제한성(Patient self-assessed disability), 급성기 반 응(Acute-phase reactant; ESR or CRP)(그림 Ⅳ-8 참조).

〔그림 Ⅳ-8〕 ACR20의 평가방법

압통 관절수의 20% 이상 호전 + 종창 관절수의 20% 이상 호전

+

다음 5가지 항목 중 3가지 이상에서 20% 이상 호전 ; - 환자 통증 평가(Patient pain assessment)

- 환자 종합 평가(Patient global assessment) - 의사의 종합 평가(Physician global assessment)

- 환자 자가 측정 활동 제한성(Patient self-assessed disability) - 급성기 반응(Acute-phase reactant; ESR or CRP)

ACR 기준(ACR20, 50, 및 70)은 위약대조 무작위배정 비교임상시험에서 치료 요법의 유효성을 측정하는 최적의 표준방법(gold-standard measure)으로 알려져 있다. 실제 많은 임상시험에서 류마티스관절염 약물요법의 성과지표로서 ACR20 개선효과를 보인 환자 비율을 사용하고 있기 때문에 임상문헌이 많다 는 점에서 경제성평가에 이를 이용하기 편리하다는 장점이 있다.

그러나 ACR값만으로는 장기간의 관절 부식에 관한 데이터를 제공할 수 없 다는 점과 또한 관절의 부식예방이나 방사선학적 소견상 골파괴 진행억제에 대 한 예방이라는 약물의 유익성이 간과된다는 제한점이 있다. 또한 ACR 반응의 크기는 주어진 초기상태에 상대적으로 의존하기 때문에 ACR은 상대적 측정치 가 되고 따라서 치료성과를 절대적 수치로 나타내는데 적절하지 않을 수 있다.

미국에서는 반응을 어떻게 정의할 것인지에 대한 의견은 다양하지만 생물학 적제제가 환자에게서 효과가 거의 없거나 아예 없다면 4～6개월 사이에 투여를

중단하고 있다. 반응결과의 측정에 대한 일치된 의견은 없지만 ACR이 상대적 개선에 대해 가장 적합한 측정수단이라는 데에는 일반적으로 동의하고 있다.

즉, ACR은 절대적인 효과에 대한 측정수단은 아니나 반응률에 대한 지표로서 널리 활용되고 있다.

3) DAS(Disease Activity Score)

DAS는 영국과 유럽에서 많이 사용되는 류마티스관절염의 질환 정도를 나타 내는 지표로서 주로 치료요법에 대한 반응 여부를 결정하는데 활용하고 있다.

기존 치료약에 대하여 DAS28에 의한 반응결과가 없는 것으로 판정되면 통상 다른 치료약으로 전환한다.

DAS를 측정하기 위해서는 아픈 관절수와 부종이 있는 관절수, ESR (Erythrocyte Sedimentation Rate, nm/hr), 환자의 전반적인 건강상태(GH)나 혹은 visual analogue scale을 이용한 환자 자신의 이환활동정도 평가 등을 종합하여 지수를 산출한다. 이를 산출하는 공식은 Webculator 이용하거나 프로그램된 excel을 사용하는 식이다. 환자의 전반적인 건강상태나 혹은 이환 활동자료가 없는 경우는 그 외의 3가지 변수로 다른 공식을 통해 DAS28을 계산할 수 있다.

이 방법도 유효성이 입증되어 있다.

DAS 28 =0.56*sqrt(tender28) + 0.28*sqrt(swollen28) + 0.70*In(ESR) + 0.014*GH

DAS28은 류마티스관절염의 질환 정도를 0～10으로 나타내 그 결과 값 DAS28이 5.1 이상이면 RA의 활동도가 높고 3.2 이하이면 낮다. 또한 DAS28이 2.6 이하이면 관해됨을 나타낸다.

나. 선행 연구 고찰

1) 성과변수 중 약물반응 및 중단에 관한 선행연구

치료약에 대한 반응 여부를 측정하는 변수는 국가에 따라 다소 차이를 보인 다. 영국과 대부분의 유럽 국가들에서는 투약을 시작한 지 3개월 시점에서 DAS28 지표를 이용하여 biological DMARD의 반응을 측정하며 치료에 반응하 지 않는 환자들은 다른 요법으로 전환한다. 반면 미국의 경우에는 반응을 정의 하는 방법이 다양하나, 대부분 ACR20(혹은 50) 지표를 이용하여 환자에게 효과 가 없을 경우 4～6개월 사이에 biological DMARD의 사용을 중단한다.

약물반응과 중단과 관련하여 주요 선행연구 결과를 살펴보면, Choi et al.(2000)은 이중맹검법에 근거한 세 가지 무작위비교임상시험(RCT)과 한 가지 open-label 실험의 증상 개선효과에 대한 자료를 모아서 사용하였다. 치료 성과 의 측정은 HAQ와 ACR를 사용하였다. 이 연구는 단기간인 6개월 기간만 비교 하였기 때문에 중단율에 대한 고려는 하지 않았다.

Kobelt et al.(2003)과 Wong et al.(2002)의 연구에서는 ATTRACT 연구의 결과 를 바탕으로 처음 1년의 infliximab 치료결과를 일생기간에 대한 모형 개발에 사용하였다. 이 모형에서는 비반응자도 처음 1년 동안은 치료를 계속 받는 것 으로 하여 초기 치료중단을 고려하지 않았다. 즉 1년째에 모든 환자는 infliximab을 중단하고 전통적인 DMARD로 전환하는 것으로 가정하였는데, 이 는 생물학적 치료제에 대한 장기 임상자료가 없다는 이유에 근거한 것이다. 그 러나 실제 임상에서는 약물에 대한 중단은 일시에 나타나는 것이 아니고 시간 이 흐름에 따라 점진적으로 나타날 것이라는 비판이 제기되었다. 즉 1년째에도 반응을 보이는 환자가 남아있을 것이라는 지적이다. 이 연구에서는 이러한 점 을 고려하지 않고 있는데 이러한 제한점으로 인하여 본 모델은 실제적인 선택 을 위한 정보를 제공하지 못하고 있다.

Brennan et al.(2004)에서는 ACR20을 사용하여 치료중단에 관한 모델을 구성 하였다. 이 모델에 따르면 생물학적 치료제에 대해서는 3개월, 다른 치료제에

대해서는 6개월째의 ACR20에 의한 반응결과를 보아 치료 중단에 대한 결정을 내리는 것으로 되어 있다. 이는 개선에 대한 증거가 거의 없을 때 비용이 많이 드는 치료의 비용이 계속 발생하는 것을 방지하기 위한 것이었다.

Jobanputra et al.(2002)에서는 여러 가지 다른 치료에 대해 발표된 치료중단률 을 근거로 추정된 값을 사용하였다. 그러나 이는 영국의 치료지침을 따르지 않 은 자료이고 임상적 현실을 정확히 반영하는 것이 아닐 수 있다는 제한점이 지 적된 바 있다.

Kobelt et al.(2004)은 3개월, 6개월, 12개월째 얻어진 DAS28의 값을 임상적 성과의 측정치로 사용하였다. 생물학적 치료제를 중단한 환자의 대체적 치료에 대한 개선과 비용은 고려되지 않았다.

류마티스관절염 치료제에 대한 경제성 평가에서 치료제에 대한 반응 및 중단 이 중요한 것은 Etanercept와 같은 biological DMARD의 약값이 비싸기 때문이 다. 즉 치료에 반응하지 않는 환자들은 건강상 개선이 거의 없으나 biological DMARD의 1년 치료비용이 산정되므로 초기 치료중단을 고려하지 않는 것은

류마티스관절염 치료제에 대한 경제성 평가에서 치료제에 대한 반응 및 중단 이 중요한 것은 Etanercept와 같은 biological DMARD의 약값이 비싸기 때문이 다. 즉 치료에 반응하지 않는 환자들은 건강상 개선이 거의 없으나 biological DMARD의 1년 치료비용이 산정되므로 초기 치료중단을 고려하지 않는 것은