류마티스 관절염에서 혈관형성 Angiogenesis in Rheumatoid Arthritis

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Vol. 8, No. 4, December, 2001

류마티스 관절염에서 혈관형성

전남대학교 의과대학 내과학교실*, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

이신석*・조철수

─A b s t r a c t─

Angiogenesis in Rheumatoid Arthritis

Shin-Seok Lee, M.D.*, Chul-Soo Cho, M.D.

Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School, Kwangju, Korea,* Department of Internal Medicine, Center for Rheumatic Diseases in Kangnam St. Mary’s hospital,

The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by synovial cell hyperplasia and the overgrowth of a fibrovascular granulation tissue, known as pannus, which proliferates like tumor cells and destroys cartilage and bone within the joint.

Since neovascularization is necessary for the continual proliferation of synovial tissue, it is believed to play an important role in the development and progres- sion of RA. Angiogenesis in the inflamed joints represents the net balance between the effects of angiogenic and anti-angiogenic factors. A number of angiogenic factors have been described in RA, of which vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor are the most potent.

In RA, high levels of VEGF are present in synovial fluid and synovial tissue, which is produced by cells near endothelial cells and acts on endothelial cells via interaction with its receptors. VEGF is induced by hypoxia, which may occur in the inflamed joint. Not only do cytokines like interleukin (IL)-1β, IL-6, and T G F -βinduce fibroblast expression of VEGF, but so does engagement of CD40 ligand. Recently, specific inhibition of VEGF by soluble receptor, sflt-1, and by

＜접수일 : 2001년 7월 3일, 심사통과일 : 2001년 11월 5일＞

※통신저자 : 조 철 수

서울특별시 서초구 반포동 505

가톨릭대학교 강남성모병원 류마티스내과

Tel : 02) 590-2708, Fax : 02) 533-8450, E-mail : [email protected]

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서 론

혈관형성( a n g i o g e n e s i s )은 상처 치유, 월경 황체 의 형성과 같은 생리적인 기능을 유지하는데 반드시 필요할 뿐 만 아니라 종양 발생, 류마티스 관절염의 판누스(pannus) 형성과 같은 병리현상의 발생에도 중요한 역할을 한다^{1 - 3 )}. 류마티스 관절염은 활막조직 의 비후와 증식을 특징으로 하는 만성 염증성 질환 으로 활막조직이 마치 종양세포처럼 증식하여 관절 내 연골과 골조직을 파괴시킨다^{4 )}. 류마티스 관절염 에서 활막조직이 계속해서 증식하기 위해서는 무엇 보다 혈관형성을 필요로 하기 때문에 류마티스 관절 염의 발생과 그 진행에 있어 혈관형성이 중요한 역 할을 한다고 볼 수 있다. 실제로 관절염의 여러 동물 모형에서 혈관형성을 억제하는 물질을 투여하면 관 절염의 발생이 억제되고 이미 발생된 관절염에서는 판누스의 형성이 감소되어 관절염이 호전된다^{5 , 6 )}. 이 러한 사실들은 혈관형성이 류마티스 관절염에서 상 당한 역할을 할 것이라는 것을 짐작케 한다.

일반적으로 정상 상태에서는 혈관형성을 유발하는 인자들에 비해 억제하는 인자들이 많기 때문에 혈관 형성이 억제되어 있지만, 류마티스 관절염과 같은 염 증상태에서는 혈관형성을 억제하는 인자들에 비해 유 발하는 인자들이 상대적으로 많아 혈관형성이 유도되 는 것으로 본다^{7 - 9 )}(표 1). 류마티스 관절염과 관련이 있는 혈관형성 유발인자들로 여러 가지가 알려져 있 지만 그 가운데 basic & acidic fibroblast growth factor (bFGF & aFGF)1 0 , 1 1 )

, vascular endothelial growth factor (VEGF)1 2 , 1 3 )

, hepatocyte growth factor (HGF)1 4 , 1 5 ) 등이 다른 유발인자들에 비해 많은 연구가 되어져 있고 상대적으로도 중요한 것으로 되어 있다. 이들은 류마티스 관절염의 활막조 직에 많이 존재하는 혈관내피세포와 대식세포에서 유

리되어 세포외기질의 헤파린과 황산헤파란( h e p a r a n s u l f a t e )에 부착되어 있다가 혈관형성이 이루어지면 endothelial-derived heparanase와 플라즈민에 의 해 분리되어 작용을 나타낸다. 이들 외에 헤파린에 부착되지 않는 혈관형성 유발인자들로 p l a t e l e t - derived growth factor (PDGF)1 6 , 1 7 ), platelet- derived endothelial cell growth factor (PD- E C G F )1 8 , 1 9 ), epidermal growth factor (EGF)^{2 0 )}, insulin-like growth factor (IGF)^{2 1 )}, transforming growth factor-β( T G F -β)^{2 2 )} 등이 있고, tumor necrosis factor-α( T N F -α)^{2 3 )}, interleukin-1 (IL-1)^{2 4 )}, IL-8^{2 5 )}, IL-15^{2 6 )}와 같은 사이토 카인들도 혈관형성에 관여한다.

류마티스 관절염에서 혈관형성을 억제하는 것으로 알려져 있는 인자들로는 T G F -β, IL-1α, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-12, interferon-γ( I F N -γ), IFN- α, leukemia inhibitory factor 등이 있고2 7 - 3 0 )

m e t h o t r e x a t e와 s u l f a s a l a z i n e과 같은 항 류마티 스 약물들도 혈관형성을 억제하는 작용이 있는 것으 로 보고되고 있다3 1 , 3 2 )

.

혈관형성 유발인자들

류마티스 관절염과 관련되어 가장 많은 연구가 이 루어져 있고 상대적으로 다른 혈관형성 유발인자들에 비해 중요한 역할을 하는 혈관형성 유발인자는 V E G F이다. bFGF와 a F G F는 종양과 관련되어 널 리 알려져 있는 혈관형성 유발인자들 인데 류마티스 관절염에서는 이들 유발인자들이 활막조직에서 발견 된다는 보고도 있지만 전혀 발견되지 않는다는 보고

도 있다^{7 , 1 1 )}. HGF, PDGF, PD-ECGF와 같은 유발

인자들이 류마티스 관절염 환자에서 발견되기도 하지 만 어떤 자극에 의해 이들 유발인자들이 발현이 되고 어떤 경로를 통해 혈관형성이 이루어지는지 V E G F anti-VEGF monoclonal antibody has been shown to attenuate collagen-induced arthritis in mice, supporting the major role of VEGF in promoting angiogenesis.

Efforts are currently targeted at inhibiting angiogenic factors in RA.

Key Words : Angiogenesis, Rheumatoid arthritis, Vascular endothelial growth f a c t o r

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만큼 연구되어진 유발인자가 없다. 따라서 본 소고에 서는 V E G F를 중심으로 기술해보고자 한다.

Vascular permeability factor (VPF), 또는 v a s c u l o t r o p i n으로 알려져 있는 V E G F는 A, B, C, D, E 다섯 가지 형태가 있고 이 중 V E G F - A가 가장 강력한 혈관형성 유발인자이다^{3 3 )}. 나머지는 V E G F - A 에 비해 혈관형성 능력이 떨어지고 비교적 최근에 밝 혀진 탓으로 많은 것이 알려져 있지 않다3 4 - 3 6 )

. 일반적 으로 V E G F라고 할 때에는 V E G F - A를 의미하는데 V E G F - A는 하나의 유전자로부터 전사되는 과정에 다시 네가지( V E G F - A1 2 1 , 1 6 5 , 1 8 9 , 2 0 6 )

로 나뉜다. 조직이나 세포의 종류에 따라 주로 나타나는 V E G F - A의 i s o- f o r m이 다른데 그 중 V E G F - A^{1 6 5}가 가장 흔한 것으

로 되어있다^{3 7 )}.

V E G F는 다른 혈관형성 인자들과 달리 혈관주위 에 있는 세포들에서 생성되어 혈관내피세포에 선택 적으로 작용한다. 혈관내피세포에는 여러 종류의 VEGF 수용체가 있는데 F L T - 1은 V E G F - A와, F L K - 1은 VEGF-A 또는 V E G F - C와, FLT-4는 V E G F - C와 각각 결합한다^{3 8 )}.

V E G F의 가장 중요한 역할은 혈관내피세포를 증 식시키고 내피세포의 자사( a p o p t o s i s )를 억제시키는

것이다^{3 9 )}. 혈관 내 VEGF 농도가 일정 수준 이하로

떨어지게 되면 혈관내피세포의 자사가 일어나 내피 세포가 혈관 내로 떨어져 나오고 마침내는 혈관을 막게 되어 혈관이 사라지게 된다^{4 0 )}. 또한 m a t r i x Table 1. Angiogenic mediators and inhibitors in rheumatoid arthritis

M e d i a t o r s I n h i b i t o r s

Growth factors Basic & acidic fibroblast growth factor (bFGF, aFGF) Transforming growth factor-β( T G F -β) * Vascular endothelial growth factor (VEGF)

Hepatocyte growth factor (HGF) Platelet-derived growth factor (PDGF)

Platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) Epidermal growth factor (EGF)

Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) Transforming growth factor-β( T G F -β) *

C y t o k i n e s Tumor necrosis factor-α( T N F -α) I n t e r l e u k i n - 1α( I L - 1α) * I n t e r l e u k i n - 1β( I L - 1β) * Interleukin-4 (IL-4)

Interleukin-6 (IL-6)* Interleukin-6 (IL-6)*

Interleukin-15 (IL-15) I n t e r f e r o n -α,γ( I F N -α,γ)

C h e m o k i n e s Interleukin-8 (IL-8) Platelet factor 4 (PF4)

Epithelial-neutrophil activating protein-78 (ENA-78) I n t e r f e r o n -γ-inducible protein-10 (IP-10) Growth-related gene product α( G r oα) Monokine induced interferon-γ( M I G )

Matrix molecules Type I collagen RGD sequence

Fibronectin, laminin T h r o m b o s p o n d i n

Heparin, heparan sulfate

P r o t e o l y t i c Matrix metalloproteinases Metalloproteinase inhibitors

e n z y m e s / i n h i b i t o r s Plasminogen activators Plasminogen activator inhibitors

Adhesion molecules β1 , 3i n t e g r i n s RGD sequence

soluble E-selectin

soluble Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) E n d o g l i n

CD-31 (platelet-endothelial cell adhesion molecule)

O t h e r s A n g i o g e n i n Some antirheumatic drugs

Some antibiotics

*May be angiogenic or angiostatic under different conditions.

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m e t a l l o p r o t e i n a s e와 plasminogen activator의 생성을 증가시켜 혈관내피세포를 이동시킨다^{4 1 )}. V E G F의 또 다른 역할은 유창 모세혈관( c a p i l l a r y f e n e s t r a t i o n )을 만들고 세포간 간격을 넓힘으로써 혈장 단백과 혈액 응고인자들이 혈관 밖으로 빠져나 가게 한다^{4 2 )}. 이런 작용으로 암 환자에서는 악성 복 수와 흉수가 발생하고 류마티스 관절염에서는 관절 종창이 생기게 된다.

류마티스 관절염 환자에서는 활막표면세포( s y n- ovial lining cell)와 대식세포에서 VEGF mRNA 의 발현이 증가되어 있다1 3 , 4 3 )

. 활막조직을 면역조직 화학법( i m m u n o h i s t o c h e m i s t r y )으로 염색하여 관 찰하면 혈관주위의 대식세포와 섬유모세포, 그리고 활막표면세포에 VEGF 단백이 많이 나타나고^{4 4 )}, 혈 관내피세포에서는 VEGF 수용체인 F L T 1과 F L K 1 의 m R N A가 발현된다. 이러한 소견을 보면 V E G F 는 활막표면세포와 대식세포에서 만들어져 혈관내피 세포에 있는 VEGF 수용체에 결합하여 류마티스 관 절염에서 혈관형성을 유발한다고 볼 수 있다.

류마티스 관절염 환자에서 V E G F는 관절조직 뿐 아니라 활액 내에 많은 양이 존재한다. Fava 등^{1 3 )}은 1 0명의 류마티스 관절염 환자에서 활액 내 V E G F 농도가 다른 관절염 보다 증가되어 있고, 활막 대식 세포에서는 VEGF mRNA의 발현이 증가되어 있 다고 보고하였다. Koch 등^{4 3 )}도 1 5명의 류마티스 관 절염 환자에서 활액 내 VEGF 농도가 증가되어 있 다고 하였다. 최근 Paleolog 등^{4 5 )}은 류마티스 관절 염 환자의 혈청에서 VEGF 농도가 증가되어 있고 항 T N F -α단일클론성 항체에 의해 VEGF 농도가 감소된다고 하였다. 99명의 류마티스 관절염 환자들 을 대상으로 한 저자들의 연구에서도 활액 내 VEGF 농도가 골관절염 환자에 비해 증가되어 있었 고 혈청 VEGF 농도 역시 골관절염 환자와 대조군 에 비해 증가되어 있었다^{4 6 )}. 또한 혈청 V E G F는 적 혈구 침강속도, C-반응단백과 유의한 상관관계를 보 여 류마티스 관절염의 활성도를 반영하는 유용한 지 표인 것으로 보고하였다.

V E G F는 I L - 1β^{4 7 )}, IL-6^{4 8 )}, TGF-β^{4 9 )}와 같은 사이 토카인들과 b F G F^{5 0 )}, PDGF^{5 1 )}, EGF^{5 2 )}와 같은 성 장인자들에 의해 합성이 유도된다. TNF-α는 조건에 따라 V E G F의 합성을 유도하기도 하고 억제하기도 하는데 혈액에서 분리한 단핵구에서는 VEGF 합성

이 유도되는 반면 활막 섬유모세포에서는 VEGF 합 성이 유도되지 않는다5 3 - 5 5 )

. TNF-α는 혈관 내피세포 에 있는 VEGF 수용체를 하향조절하여 혈관형성을 억제하기도 한다^{5 6 )}.

V E G F는 사이토카인과 관계없이 저산소증에 의해 서도 합성이 증가되는데 류마티스 관절염에서는 관 절 내 염증과 관절종창으로 인한 혈류장애로 산소농 도가 감소되어 있어 V E G F의 합성이 증가된다

5 4 , 5 7 , 5 8 )

. 저산소증은 I L - 1β, TGF-β와 같은 사이토카 인들과 함께 활막세포의 VEGF 합성을 서로 상승적 으로 증가시킨다. 저산소증에 의한 V E G F의 발현은 hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1)에 의해 매 개되는데 저산소증에 의해 유도된 H I F - 1이 e r y- thropoietin enhancer와 결합하여 h y p o x i a response element를 구성하고 V E G F의 전사를 일

으킨다5 9 - 6 1 ). HIF-1외에 S P 1과 A P 1를 통해서도

V E G F의 합성이 유도된다는 보고도 있다.

저자들은 V E G F의 합성이 저산소증과 I L - 1β, T G F -β와 같은 사이토카인들에 의해 유도되는 경로 외에 활성화된 T 세포에서 발현된 CD40 ligand ( C D 4 0 L )와 활막 섬유모세포의 C D 4 0의 결합에 의 해서도 유도된다는 것을 밝힌 바 있다^{6 2 )}. 또한 C D 4 0 L와 I L - 1β, TNF-α, TGF-β와 같은 사이토카 인을 함께 처치하면 V E G F의 합성이 상가적으로 증 가하고, CD40 결합에 의한 V E G F의 합성은 일부 N F -κB를 통해서 이루어짐을 알 수 있었다. 이러한 사실은 관절강내에 T 세포와 활막세포간에 c r o s s - talk 가 있음을 나타내는 소견으로, 활성화된 T 세 포는 C D 4 0 L를 통하여 활막세포를 자극하고, 이들 세포로부터 VEGF 가 증가됨으로서 주변에 새로운 혈관생성이 일어나게 된다. 이러한 신생혈관을 통하 여 T 세포를 비롯한 염증세포가 더욱더 유입됨으로 서 활막염이 심해지는 positive amplification loop 이 존재함을 알 수 있다.

말초혈액 단핵구에서 V E G F의 합성은 사람에 따 라 정도의 차이가 있는 것으로 보아 T N F -α처럼 V E G F의 합성도 유전적으로 조절될 가능성이 높다

6 3 ). 최근 V E G F의 p r o m o t o r와 5’UTR region에

1 5개의 유전자 다형성( p o l y m o r p h i s m )이 있고 이 들 가운데 일부가 V E G F의 과다합성과 관련이 있다 는 보고가 있다^{6 4 )}. 그러나 실제 류마티스 관절염 환 자와 정상 대조군을 비교한 연구에서는 두 군간에

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서로 유의한 유전자형( g e n o t y p e )의 차이가 없고 특 정 유전자형과 VEGF 합성의 정도도 서로 관계가

없었다^{6 5 )}.

혈관형성 억제인자들

혈관형성을 억제하는 물질들은 대부분 우리 신체 에서 흔히 볼 수 있는 거대 단백질에서 유래된다. 여 기에 속 하 는 것 들 로 는 t h r o m b o s p o n d i n , fibronectin, 2형 콜라겐의 propeptide, platelet factor IV, EGF의 분절, prolactin의 16 kDa 분 절, angiostatin 등이 있다.

T h r o m b o s p o n d i n이 혈관형성을 억제한다는 것은 immortalized hamster cell line에서 종양억제 유 전자의 소실로 신생혈관이 생성되고 이 유전자와 관 련된 140 kDa의 억제제에 의해 혈관형성이 억제된 다는 점과 이 억제제가 t h r o m b o s p o n d i n과 비슷하 다는 점에서 기인한다^{6 6 )}. 류마티스 관절염의 활막조 직에서 t h r o m b o s p o n d i n이 발현된다는 보고들이

있지만6 7 , 6 8 ) 쥐의 adjuvant-induced arthritis와 같

은 동물모형에서 t h r o m b o s p o n d i n이 혈관형성을 억제하거나 관절염을 호전 시키지 못하기 때문에 류 마티스 관절염에서는 종양세포에서와 달리 다른 역 할을 할 가능성이 높다^{6 9 )}.

A n g i o s t a t i n은 p l a s m i n o g e n의 분절인데 p l a s- minogen 자체는 혈관형성을 억제하지 못하는 반면 a n g i o s t a t i n은 종양 성장을 강력하게 억제하는 혈관 형성 억제인자다7 0 - 7 2 ). Angiostatin은 A T P - s y n- t h a s e에 결합하여 혈관 성장에 필요한 에너지를 고 갈시키거나 focal adhesion kinase를 활성화시켜 혈관 내피세포의 자사를 유도한다7 3 , 7 4 )

. Angiostatin 과 유사한 혈관성장 억제인자로 e n d o s t a t i n이 있는 데 이는 제 1 8형 콜라겐의 분절이다^{7 5 )}. Angio- s t a t i n과 e n d o s t a t i n이 류마티스 관절염과 관련되 어 어떠한 역할을 하는지에 대해서는 아직 밝혀진 바가 없지만 이들 억제인자들의 감소로 류마티스 관 절염에서 혈관형성이 증가되어 있을 가능성이 있다.

위에 언급된 혈관형성 억제인자들은 체내에 정상적 으로 존재하는 것들이지만 이들 외에 혈관형성을 억 제하기 위해 개발된 물질들이 있다. 대표적인 것으로 연골추출물을 들 수 있는데 연골은 혈관이 분포하지 않고 종양이 잘 발생하지 않는 부위로 혈관형성을 억

제하는 물질이 존재하는 것으로 알려져 있다7 6 - 8 0 )

. 상 어 연골과 소의 견갑골이 혈관형성을 억제하는 작용 이 있다고 보고된 바 있고^{8 1 )} 최근에는 사람 연골에 존재하는 troponin I이 a n g i o s t a t i n처럼 A T P a s e 를 억제하여 혈관형성을 억제한다고 한다^{8 2 )}.

F u m a g i l l i n은 혈관내피세포를 배양하는 과정에서 우연히 내피세포의 성장을 억제하는 오염균을 발견 하게 되는데 이 오염균으로부터 만들어진 화합물이 다. Fumagillin의 유도체로 A G M - 1 4 7 0과 T N P - 4 7 0이 있는데 이들은 모두 쥐의 관절염 모형에서 관 절염의 발생을 억제하고 이미 진행된 관절염에서는 판누스의 형성을 억제하여 관절염의 증상을 호전시

킨다5 , 8 3 , 8 4 ). 사람을 대상으로 한 임상시험은 아직까지

진행된 적이 없지만 류마티스 관절염의 치료약제로 개발될 가능성이 높은 제제이다.

최근 thalidomide, taxol, 2-methoxyestrodiol 과 같이 혈관형성 억제작용이 있다고 알려져 있는 약제들이 관절염의 여러 동물모형에서 시도되어지고 있다. Thalidomide는 지아(limb bud) 형성을 억 제하여 기형을 초래하고 T N F -α를 차단하는 작용이

있는데^{8 5 )} 쥐의 collagen-induced arthritis에서는

관절염의 임상증상과 방사선 소견을 호전시킨다^{8 6 )}. 이 모형에서는 t h a l i d o m i d e의 투여로 T N F -α와 V E G F의 농도가 감소되지 않고 T N F -α와 V E G F 의 농도가 지속적으로 증가되어 있음에도 불구하고 관절염의 증상이 호전되기 때문에 아직 밝혀지지 않 은 다른 기전을 통하여 t h a l i d o m i d e가 혈관형성을 억제한다고 판단된다. 미세소관( m i c r o t u b u l e )의 안 정제( s t a b i l i z e r )인 taxol 역시 c o l l a g e n - i n d u c e d a r t h r i t i s에서 관절염의 발생을 억제시키고 이미 발 생된 관절염의 증상을 완화시킨다^{8 7 )}. 또한 조직학적 으로 증가되어 있는 혈관의 용적과 신생혈관들을 거 의 관절염이 없는 수준으로 환원시켜준다^{8 8 )}. 2- m e t h o x y e s t r a d i o l도 마찬가지로 c o l l a g e n - induced arthritis의 발생을 억제시키고 혈관내피 세포의 산화질소 합성을 감소시켜 항염증작용을 나

타낸다8 9 , 9 0 ).

정상 혈관에서는 cyclooxygenase (COX)-1이 발 현되어 있는데 혈관형성이 일어나기 시작하면 C O X - 2가 발 현 된 다 . COX-2에 의 해 prostaglandin (PG) E2와 같은 P G들이 합성되고 이들은 혈관형성을 유도하는 매개체로 잘 알려져 있

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다^{9 1 )}. 쥐의 corneal micropocket assay에서 비선 택적인 COX 억제제인 i n d o m e t h a c i n과 선택적 COX-2 억제제인 S C - 2 3 6은 동일하게 혈관형성을 억제하지만 i n d o m e t h a c i n은 혈관형성을 억제하는 용량에서 심각한 위장관 부작용을 나타낸다^{9 2 )}. 선택 적 COX-1 억제제인 S C - 5 6 0은 혈관형성을 억제하 는 작용이 거의 없기 때문에 혈관형성에서 C O X - 2 의 작용이 중요하다고 볼 수 있고 비선택적인 C O X 억제제보다 선택적 COX-2 억제제가 치료목적으로 혈관형성을 억제하는데 좀 더 효과적이라고 할 수 있겠다. 대장암의 몇몇 동물모형에서 선택적 C O X - 2 억제제가 종양의 성장과 폐로의 전이를 감소시킨 다는 보고가 있고 전립선암, 유방암에서도 비슷한 연구결과들이 있다9 3 - 9 6 ). 가족성 선종성 용종증 환자 에서는 대장암의 발생을 억제하기 위해 선택적 COX-2 억제제가 실제로 처방되어지고 있다^{9 7 )}. 류마 티스 관절염의 활막조직에서는 C O X - 1과 C O X - 2가 발현이 되며 P G E2가 증가되어 있고 P G E2는 V E G F의 발현을 증가시킨다9 8 , 9 9 )

. 최근에 저자들의 보고에 의하면 선택적 COX-2 억제제인 N S - 3 9 8을 활막세포에 처리하였을 경우 V E G F의 생성을 감소 됨을 관찰한 바 있다. 이러한 소견은 비스테로이드 성 항염제의 치료기전의 일부는 혈관형성 억제 작용 과 관계가 있을 것으로 생각된다.

류마티스 관절염의 치료에 사용되는 항류마티스 약물들도 어느 정도 혈관형성을 억제하는 작용을 가 지고 있는 것으로 보고되고 있다. 사람의 혈관 내피 세포를 대상으로 한 실험에서 C h l o r o q u i n e^{1 0 0 )}, sul- f a s a l a z i n e의 활성 대사물인 s u l f a p y r i d i n e1 0 1 , 1 0 2 )

, m e t h o t r e x a t e^{1 0 3 )}, D-penicillamine^{1 0 4 )}, 금 제제

1 0 5 , 1 0 6 )

는 혈관형성을 억제시킨다. 반면 류마티스 관절 염 환자의 배양된 활막 섬유모세포에서는 b u c i l- l a m i n e과 금 제제는 V E G F의 합성을 억제하지만 m e t h o t r e x a t e와 s u l f a p y r i d i n e은 V E G F의 합성 을 억제시키지 못한다^{1 0 7 )}. 이러한 차이는 실험조건에 따른 차이일 것으로 생각되고 좀 더 많은 연구가 진 행되어져야 할 필요가 있다고 본다. 저자들은 류마 티스 관 절 염 환 자 의 활막 섬 유 모 세 포 에 서 cyclosporin A (CSA)를 in vitro에서 투여하여 VEGF 합성 정도를 살펴보았는데, CSA는 T G F -β 및 IL-1 자극에 의한 VEGF 의 생성을 단백질 및 mRNA 수준에서 모두 억제하였으며, 이러한 억제

효과는 calcineurin 의존적이었다. 또한 CSA 은 cAMP 의 상승을 유발하고, 이를 통하여 AP-1 전 사인자를 억제함으로서 VEGF 유전자의 발현을 하 향 조절하여 VEGF 합성을 억제한다는 것을 알 수

있었다^{1 0 8 )}. 이러한 사실은 류마티스 관절염 환자에서

CSA 의 치료효과가 단순히 T 세포 수준에서 일어 나는 것 뿐만 아니라 활막세포에서 VEGF 의 생성 을 감소시킴으로 활막염의 진전을 억제하는 새로운 기전으로 생각된다.

앞으로의 전망

지금까지 혈관형성을 억제하는 작용이 있다고 기 술되어진 여러 약제들은 처음부터 혈관형성을 억제 하기 위한 목적으로 개발된 것들이 아니고 다른 목 적으로 개발된 약제들이 여러 실험을 통해 혈관형성 억제작용이 있다고 밝혀진 경우가 대부분이다. 사실 선택적 COX-2 억제제와 항류마티스 약물들도 어느 정도 혈관형성을 억제한다고 할 수 있지만 이것이 류마티스 관절염에서 효과를 나타나는 주된 작용기 전이라고 보기는 어렵다. 따라서 류마티스 관절염에 서 증가되어 있는 혈관형성 유발인자를 대상으로 이 를 직접적으로 차단하는 방법들이 모색되어질 필요 가 있다고 본다. 류마티스 관절염과 관련된 여러 혈 관형성 유발인자 가운데 가장 강력한 유발인자가 V E G F이기 때문에 V E G F가 가장 우선적인 고려대 상이 될 수 있겠다. VEGF를 차단할 수 있는 가장 일반적인 방법은 VEGF monoclonal antibody를 사용하거나 V E G F의 soluble receptor인 s f l t - 1을 이용하여 V E G F가 VEGF 수용체에 결합하지 못하 도록 할 수 있겠고 tyrosine kinase 억제제를 사용 하여 VEGF 수용체의 신호전달을 차단하는 것도 가 능한 방법으로 생각된다. 최근 들어 V E G F를 차단 하는 여러 방법들이 암 환자들을 대상으로 시도되어 지고 있고 이러한 방법들이 효과가 있는 것으로 판 명된다면 류마티스 관절염 환자들을 대상으로 한 연 구도 앞으로 진행되어질 전망이다6 5 , 1 1 0 ).

혈관형성은 이를 유발하는 인자들과 억제하는 인 자들 사이의 균형이 깨어져서 혈관형성을 유발하는 인자들이 억제하는 인자들에 비해 상대적으로 많기 때문에 발생한다. 따라서 V E G F와 같은 한 가지 혈 관형성 유발인자를 차단하면 b F G F와 같은 다른 혈

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관형성 유발인자들이 활성화되어 전체적으로는 혈관 형성이 억제되지 않을 가능성이 있다. 마우스의 c o l- lagen-induced arthritis 모형에서는 V E G F monoclonal antibody와 s f l t - 1을 사용하여 관절염 의 임상증상과 골 미란을 감소시킬 수 있었다는 보

고1 1 0 , 1 1 1 )도 있지만 사람을 대상으로 한 임상실험에서

도 동일한 결과를 얻을 수 있을는지 앞으로 지켜보 아야 할 필요가 있겠다.

결론적으로, 류마티스 관절염은 V E G F와 같은 혈 관형성 유발물질들이 증가되어 활막조직이 증식하는 질환으로 류마티스 관절염을 지금보다 더 잘 조절하 기 위해서는 혈관형성을 억제하는 약제들이 개발되 어야 할 필요가 있다고 본다.

감사의 글

본 논문은 한국과학재단 목적기초연구(과제번호 2 0 0 0 - 2 - 2 1 2 0 0 - 0 0 1 - 3 )지원으로 수행되었음.

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류마티스 관절염에서 혈관형성 Angiogenesis in Rheumatoid Arthritis