Effects on the Blood pressure , Heart Rate and Body Weight by Inhi bition of Nitric Oxide

임상병리검사과학회지

:

1999.

산화질소 억제가 혈압， 섬박동수 및 체중에 미치는 영향

서울보건대학 임상병리과 배 형 준

Effects on the Blood pressure , Heart Rate and Body Weight by Inhi bition of Nitric Oxide

Bae , Hyung Joon

Department. of Medical Technologν， Seoul Health College

This study exarnined the

and histological changes in Sprague-Dawley rats with induced hypertension by chronic treatment of NG-nitro-L-arginine methyl ester(L-NAME) , nitric oxide synthesis inhibitor.

Systolic blood pressure of L-NAME treatement experimental group was significantly higher compared with untreated control group by 28.5%(44.2mmHg)(p<O.OOl). Changing rates on systolic blood pressure of L-NAME treated groups according to during L-NAME treatment period were significantly higher than control groups by 16.1% in 2weeks , 15.1% in 4weeks(p<O.05) , 29.1% in 6weeks(p<O.Ol) and 28.5%(p<O.OOl).

However , heart rate and body weight did all not significant differ between L-NAME treated group and control group , between L-NAME posttreated rats and pretreated rats. Systolic blood pressure had each low correlation with heart rate and body weigh t.

In conclusion , chronic inhibition of nitric oxide by L-NAME treatment had significant effect on systolic blood pressure , but not affect on heart rate and body weigh t. Thus , this study suggested that nitric oxide had important role to control for blood pressure and to modulation for function of organs associated with blood pressure.

Key Words nitric oxide , NG-nitro-L -arginine methyl ester(L -NAME), systolic blood pressure , hearf rate , body weight

1 .

산화질소(nitric oxide , NO) 는 산화질소 합성

효소인 nitric oxide synthase(NOS) 에 의해 혈

관내피세포에 산재해 있는 L-arginine에서 유래 를 흰쥐에 장기 투여한후 산화질소의 만성적인

혈압의 기전을 이해하는데 도움이 되고 있다 1-3)

산화질소는 반감기가 단지 5-10초 정도로 매 II. 재료 및 방법 우 불안정한 기체 상태의 산소 자유 71 (oxygen

담ee-radical) 로서 산소와 결합하여 체내에서는 1 . 실험재료 nitrite(N02-) 나 nitrate(N 03-) 의 액체 상태로

존재하며 4-6) 반응성이 강한 화학 물질로서 내피 실험재료로는 체중 180-200g에 달하는 7주

유도성 확장 인자(endothelium-derived relaxing 령의 무균성 수컷 흰쥐 (Sprague- Dawley rat) 를

factor ,

다 7-8) 즉 산화질소는 혈관 내피세포에서 맹ano- 즉 낮과 밤의 주기가 각각 12 시간의 생활주기

sine triphosphate(GTP) 이 cy c1 ic guanosine 및 항온(22t-25t )， 항습(60%-70%) 상태에서

monophosphate( cGMP) 으로 전환될 때 관여하 사료 및 음수를 자유로이 급식할 수 있는 조건을

guanyl

NG-nitro

의 이완작용을 자극한다. 또한 산화질소는 협섬 - L-arginine methyl ester(L까AME) 를 만성적으 증을 조절하는 혈관확장 물질인 nitroglycerin 에

서 유출될 수도 있다 9)

최근 들어 산화질소계와 고혈압의 관계를 규명

하는 과정에서 산화질소 합성 억제제 (nitric oxide synthesis

N G

-nitro-L-arginine methyl ester(L-NAME) 가 강력 한 효과가 있음이 밝혀지면서 이에 대한 많은 연구가 진행되는 추 세이다 10-12) 산화질소 합성 억제제의 특징은 내 피세포와 혈관 조직의 L-arginine으로부터 산화

L-argine-NO

억제하거나 차단하는 것이다 13)

그러나 아직까지 L-NAME로 인한 고혈압의

관여에 관해서는 논란의 대상이 되고 있다. 즉 만성적인 산화질소 합성효소의 억제는 혈압을 증

량과 몇몇 혈관층에서 혈류량을 감소시키는 것과 관련이 있을 것이라는 보고도 있다 15-16)

이에 본 연구는 산화질소 억제제인 L-NAME

로 투여하여 최대의 효과를 볼 수 있는 8주간으 로 하였다. 비교 실험을 위하여 실험군 (experi­

mental group , L-NAME 투여군)과 대조군

(control group ^, L-NAME 비투여군)을 각각 5마 리씩을 1 개군으로 분류하였으며， 실험군에는 음 수에 상품화된 L-NAME(Sigma Chemical Co.)

를 0.5mgjml의 비율로 용해시킨 후 급수병을 통하여 경구 투여하였으며， 대조군에는 L-NAME

가 함유되 어 있지 않은 음수를 마시 게 하였다.

2. 측정방법

혈 압 및 심 박동수는 electrosphygmanometer

와 pneumatic pulse transducer를 이 용하는

indirect tail-cuff method으로 측정 하였으며 ,

장비 는

MK-1000(Muromachi Kikai ,

사용하였고， 측정기간은 실험군， 대조군 모두 투 여 전과 투여 후 2주 간격으로 8주까지(투여 전，

2 주， 4주， 6주， 8주) 측정하였다. 즉 측정하기

Changes of systolic blood pressure in L-NAME treated Sprague-Dawley rats Table 1.

t-value Experimental group

Change휴 rate(%) Control group

Change ^ll rate(%) Time

(weeks) Mean ::t SD

(mmHg) Mean ::t SD

(mmHg)

0.556NS -2.094NS -3.212*

-3 .4 88**

-8.194***

42.6 • 54.7 • 64.9 • 69.7 • 117 .4::t 8.9

167 .4::t 20.6 18 1.6 ::t 15 .4 193.6 ::t 27.0 199.2 ::t 9.1+++

19 .4•

30.6 • 24.2 • 28.3 • 120.8 ::t 9.3

144.2 ::t 10.0 157.8 ::t 6.1 150.0 ::t 7.2 155.0 ::t 9.3+++

0 2 4 6 8

V a1 ues are means ::tstandard deviation(SD); n= lO rats. #Change rates(%) are change incidences of each time in contrast with 0 week(L-NAME pretreated time). NS mean not significant difference versus respective control group. *p<O.05 , **p<O.Ol , ***p<O.OOl versus respective control group. +++p<O.OOl versus 0 wee k.

과

1. 수축기 혈압의 변화(Table 1)

산화질소(N이의 억제제인 L-NAME를 실험군

(L-NAME 투여군)의 수축기 혈압은 투여 전에

(L-NAME 비투여군)의 수축기 혈압도 사육 8주

(p<O.OOl). 또한 실험군과 대조군의 투여 전과

축기 혈압은 실험군이 2.9%(3.4mmHg) 낮았으 나 두 군간에 유의한 차이가 없었다. 그러나 L-NAME 투여 8주 후의 수축기 혈압은 실험군이 대조군에 비하여 28.5%(44.2mmHg) 높아 통계 학적인 유의성이 인정되었다(p<O.OOl). L-NAME 의 투여 기간에 따른 수축기 혈압의 변화를 보 면， 2주째에는 실험군이 16.1 %(23.2mmHg) 높 았으나 통계적인 유의성은 인정되지 않았으며， 4

15.1%(23.8 mmHg) 유의하게 높은 것으로 나타났고(p<0.05) ， 6주째에는 실험군이 29.1% (43.6mmHg) 유의 하게 높았다(p<O.Ol).

III. 결

전에 실험용 쥐를 체온 및 불안정한 환경에 따른

혈압 및 심박동수의 변화를 배제하기 위하여 약 37t 로 일정하게 유지되는 억제 상자에 10-15

혈압 및 심박동의 측정은 1 개체당 5-6회 측정하 여 그 평균값을 산출하였다.

체중은 실험용 쥐를 체중 측정용 cage 에 집어

기간은 L-NAME 투여 전， 후의 변화를 비교하기 위하여 실험군과 대조군 모두 각각 5회씩(투여 전， 2주， 4주， 6주， 8주) 측정하였고， 움직임에

2

회를 실시하여 평균 값을 구하였다.

3. 통계 처리

모든 실험결과는 평균 ± 표준편차로 표시하였 고， 산화질소 합성 억제제인 L-NAME를 투여한

기 위하여 2주마다 실험한 결과를 Student‘s t-test로 분석하였으며， 각 통계처리의 p값이

0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 차이가 있

는 것으로 해석하였다.

Table 2. Changes of heart rate in L-NAME treated Sprague-Dawley rats

t-value

Change휴

rate(%) Experimental group Change휴

rate(%) Control group Time

(weeks) Mean ::t SD

(bpm) Mean ::t SD

(bpm)

0.730NS 1.527NS 0.852NS 0.151NS 1. 713NS 14.1 •

23.0 • 19.5 • 29.4•

412.8 ::t 13.6 36 1. 8 ::t 26.3 335.6 ::t 2 1. 7 345.4::t 19.8 319.0 ::t 14.5++

3.9 • 22.5 • 23.0 • 25.3 • 427 .4::t 39.9

41 1. 2 ::t 67.4 348.8 ::t27.0 347.6 ::t25.8 34 1. 2 ::t 25.1 +++

nU

이4

A ‘,

ζU 。。

Values are means ::l::: SD; n= lO rats. Change rates(%) are change incidences of each time in contrast with

o week(L-NAME pretreated time). NS mean not significant difference versus respective control group.

++p<O.Ol , +++p<O.OOl versus 0 wee k.

여 3.6%(14.6bpm) 로 다소 낮았지만 두 군간에 유의한 차이는 없었으며， 투여 후의 섬박동수도 실험군이 대조군보다 7.0%(22.2bpm) 낮았지만 두 군간에 유의한 차이는 없었다. L-NAME 투여 기간에 따른 실험군과 대조군간의 심박동수의 변 화를 비교한 결과， 2주째에는 실험군이 13.7%

(49 .4bpm) 낮았고， 4주째에는 실험군이 3.9%

(13.2bpm) 낮았으며， 6주째에는 실험군이 0.6%

(2.2bpm) 낮아지면서 2 주에서 6주째로 주령이

그러나 마지막 8주째에는 실험군이 대조군에 비하여 다소 낮은 7.0% (22.2bpm) 의 격차를 보 였다. 그러나 각 측정 기간 모두에서 실험군과 대조군간의 섬박동수에는 유의한 차이가 없었다.

또한 사육 기간이 경과하면서 실험군， 대조군 모 두에서 섬박동수의 지속적인 감소를 보였으며，

실험군의 감소율은 투여 전에 비하여 2주째에

14.1%, 4주째에 23.0%, 6주째에 19.5%, 8주 째에 29 .4% 등으로 2 주째와 4주째에 비교적 급 격하게 감소하다가 6주째에는 감소율이 둔화되 고， 8주째에 다시 현저하게 감소하는 양상을 보

또한 마지막 8주째에는 실험군이 대조군에 비 하여 28.5%(44.2mmHg) 높은 것으로 보아 투

에 유의한 차이가 있는 것이 발견되었다. 또한 실험군에서 투여 기간에 따른 수축기 혈압의 변

장 급격한 변화를 보인 기간은 2 주째로 42.6%

의 변화율을 보였으며， 투여 전에 대하여 4주째 에는 54.7% , 6주째에는 64.9%, 8주째에는 69.7% 등으로 2 주째에 비하여 급격하지는 않 지만 지속적인 증가 추세를 보였다. 그에 반하여 대조군의 수축기 혈압은 사육 환경의 적응기라고 할 수 았는 2주째 (19 .4%)와 4주째 (30.6%) 에 비 교적 높은 변화율을 보였지만 6주째 (24.2%) 와 8 주째 (28.3%) 에는 6주째와 큰 차이가 없었다.

L-NAME 투여 8주 후의 실험군의 심박동수는 투여 전에 비하여 현저하게 감소하였고(p<O.OOl) ， 대조군에서도 사육 8주 후가 사육 시작일에 비 하여 유의하게 감소하는 것으로 관찰되었다 (p<O.Ol). 그러나 L-NAME 투여 전과 후의 섬박 동수는 투여 전의 경우 실험군이 대조군에 비하

2. 심 박동수의 변화(Table 2)

Sprague-Dawley rats L- NAME treated

Table 3. Changes of body weight in

t-value Experimental group

Change휴 rate(%)

”π e

’

m

t히

않

Control group Time

(weeks) Mean :t SD

(g) Mean:t SD

(g)

0.827NS 1.017NS 1.767NS 0.182NS 1. 759NS 57.3 •

82.3 • 117.5 • 124.7 • 175.8:t 12.7

276.5 :t 17.5 320.5 :t 24.5 382 .4:t 20.5 395.0 :t 30.6+++

57.7 • 90.3 • 108.6 • 135.9 • 184.8 :t 19.1

291 .4:t27.7 35 1.6 :t 30.8 385.5 :t 32.0 436.0 :t42.2+++

0 2 4 6 8

Values are means :t SD; n=10 rats.

rates(%) are change incidences of each time in contrast with

o week(L-NAME pretreated time). NS mean not significant difference versus respective control group.

+++p<O.OOl versus 0 wee k.

투여 여부와 상관없이 지속적인 증가 추세를 보 였다.

투여 기간에 따른 체중의 증가율은 실험군의 경우 투여 전에 비하여 2주째에 57.3%, 4주째 에 82.3% , 6주째에 117.5%, 8주째에 124.7%

이었으며， 6주째까지는 비교적 급격하게 증가를 하다가 8주째에 약간 증가율이 둔화되는 추세를 보였다. 대조군에서도 실험군에서와 마찬가지로

사육 시작일에 비하여 2주째에 57.7%, 4주째 에 90.3%, 6주째에 108.6%, 8주째에 135.9%

마지막 8주째까지 지속적인 증가율을 보인

속적인 체중 증가가 있었으므로 그 유의성은 인 정되지 않았다.

로

4. 각 변수간의 상관 관계 분석 (Table 4)

산화질소 합성 억제제인 L-NAME를 투여한

각 변수간의 상관 관계를 분석한 결과， 수축기 혈압과 섬박동수간의 상관계수는 0.396으로 두

변수간의 상관관계는 매우 낮았으며， 마찬가지로 L-NAME 투여 8주 후의 실험군의 체중은 투

여 전에 비하여 현저하게 증가하였고(p<O.OOl) ， 사육 8주 후의 대조군의 체중은 사육 시작일에 비하여 역시 유의하게 증가하였다(p<O.OOl). 그 러나 L-NAME 투여 전과 후의 실험군과 대조군 의 체중을 비교한 결과， 투여 전과 후 모두 실험 군이 각각 5.1 %(9.0g) , 10.4%(4 1. 0g) 대조군보 다 낮은 것으로 나타나 투여 후가 투여 전에 비 하여 그 격차가 더 심해졌지만 투여 전과 후에 실험군의 대조군의 두 군간에 유의한 차이는 발 견되지 않았다. 실험군과 대조군 모두에서

L-NAME 투여 기간이 경과하면서 지속적인 체

중의 증가를 보였는데， 2주째에는 실험군이 5.4%

(14.9bpm) 낮았고， 4주째에는 실험군이 9.7%

(3 1. 1g) 낮아지면서 두 군간에 체중의 격차가 심 해졌으나 6주째에는 실험군이 0.8%(3.1g) 낮아

이 대조군의 체중에 비하여 10 .4%(41g) 로 다소 낮았으나 모든 측정 기간 에서 실험군과 대조군

L-NAME

3. 체중의 변화(Table 3)

Table 4. Correlation analysis of among the variables in L-NAME treated Sprague-Dawley rats after 8weeks

Value Correlation

Sample No. 2 3 4 5

(mean::!::SD) coefficient (r) Systolic blood

pressure 203 201 187 211 194 199.2::!::9.1 (mmHg)

Heart rate

333 306 326 338 303 3 1.0::!:: 14.5 0.396

(bpm) Body weight

442 362 380 385 406 395.0::!::30.6 0.114 (g)

수축기 혈압과 체중(r=0.114) 간에도 상관관계가 도에 따라 혈압이 용량 의존성으로 증가하는 경

낮았다. 향을 보이며， 고혈압의 정도는 산화질소 생산의

억제정도에 비례하고， 병태생리학적 조건에서 혈

IV.

관성 산화질소 생성의 진행성 소모는 혈압의 비 례적인 증가에 의해 증명될 수 있다고 보고하였

고혈압은 뇌졸중， 동맥경화 등과 같은 심혈관 으며， Lanthelme와 Sassar

²⁰

L-NAME

관련인자로 알려져 있다. 우리나라의 경우도 식 나타난다고 보고하였다. 본 연구에서도 L-NAME

생활을 비롯하여 생활양식이 서구형으로 변모해 투여 8주 후에 실험군인 L-NAME 투여군이 대

가면서 매년 고혈압의 환자수가 증가추세에 있어 조군에 비하여 혈압이 매우 유의하게 (p<O.OOl)

(Table 1).

Ikeda

1 , 2 ,

54.7%,

64.9%,

69.7%

Navarro

(L-NAME

결과 투여 전에는 실험군과 거의 비슷하였으나 변화가 없었으므로 위의 결과들과 일치하였다.

4주째 (p<0.05) ， 6주째 (p<O.Ol )， 8주째 (p<O.OOl) Lanthelme와 Sassar

²⁰

등 L-NAME 투여가 장기간 지속될수록 실험군 경구 투여한 결과， 평균 혈압은 L-NAME 투여군

과 정상 대조군 사이에 현저한 차이가 있는 것으 이 정상 대조군에 비하여 현저하게 높게 나타난 로 보아 L-NAME 에 의해 산화질소가 만성적으 반면， 심박동수， 체중， 총 심장 중량 및 좌심실 로 억제되므로서 혈압의 급격한 상승이 있다는 중량에서 L-NAME 투여군과 정상 대조군 사이

산화질소 합성의 억제제인 L-NAME의 투여로 고 해서 반드시 심장비대가 동반되는 것은 아니 인한 심박동수의 변화에 대하여 Lanthelme와 라고 보고하여 혈압 상승과 심박동수， 혈압 상승

Sassar

²⁰

Lin

의해 영향을 받지 않는다고 보고한 반면， Yama- 소변 배설 등에는 주입 전과 비교하여 유의한 변

moto

Usui

고，

Widdop

본 연구에서는 실험군과 대조군 모두 L-NAME 수 있는 잠재성을 보고하였고， 산화질소 주입에 투여 후의 심박동수는 투여 전에 비하여 현저하 의한 혈압과 체중， 혈압과 심박동수간에는 각각

p<O.OOl;

p<O.Ol)

후의 심박동수에는 유의한 차이가 없는 것으로 수， 혈압과 체중으로 각각 상관계수가 0.396,

2).

4).

L-NAME 투여에 의해 심박동수가 감소하는 것 적인 유의성은 인정되지 않았지만 섬박동수는

은 장기간의 L-NAME 투여가 혈관내피세포에서 L-NAME 투여 기간이 경과할수록 지속적으로 산화질소 합성을 방해하여 말초혈관 저항을 유의 감소하는 양상을 보였으며， 이러한 결과는 Yama-

moto

L-NAME의 투여로 인한 체중의 변화에 대하 고와 일치하였다. 즉 L-NAME의 투여 일수에 비

L-NAME

체중에는 유의한 변화를 미치지 않는다고 보고하 의 변화가 적었던 점으로 보아 순환계의 경우 교

L-NAME

비하여

124.7%(p<0.001),

일에 비하여 135.9%(p<0.001)으로 현저하게 증 결론적으로 정상 혈압을 갖는 쥐들에게

L-NAME

3) ,

하게 되는 것을 알 수 있었다. 또한 체중과 사료 수， 고혈압과 체중은 모두 상관관계가 낮은 것으 업취량도 매우 높은 비율로 증가를 하였으나 정 로 나타났다.

상 대조군에 비하면 통계적인 유의성은 인정되지 결론적으로 본 연구는 산화질소의 만성적인 억

않았으며， 혈압과의 상관관계도 낮은 것으로 보 제는 혈압 상승에는 유의한 영향을 미치지만， 심

합성의 억제가 체중이나 사료 섭취량에는 직접적 지 않는 것을 관찰하므로서 산화질소는 주로 혈 인 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다.

V. 결 론

본 연구는 산화질소의 활성을 통하여 고혈압의 발병기전을 밝히고자 실시하였으며， 산화질소 합

성 억 제 제 인 N

^G -nitro-L-arginine methyl ester

(L-NAME) 를 흰쥐 (Sprague-Dawley rat) 에 8주

같다.

1. L-NAME를 8주간 만성적으로 투여한 후 실 험군(L-NAME 투여 군)의 수축기 혈압은 대조군

(L-NAME 비투여군)에 비하여 28.5%(44.2mmHg)

높았으며 (p<O.OOl) ， 투여 기간이 장기화될수록 실험군과 대조군간에 유의한 차이가 있었다. 또 한 실험군에서 수축기 혈압의 변화는 L-NAME

의 투여 기간에 따라 지속적으로 증가하였다.

2. 실험군의 심박동수는 대조군에 비하여 7.0

%(22.2bpm) 낮았고， 실험군， 대조군 모두 투여 전에 비하여 투여 후에 심박동수가 감소되었으나

간이 경과하면서 실험군 및 대조군 모두 심박동 수가 지속적으로 감소하였다.

3. 체중은 실험군이 대조군에 비하여 10 .4%

(41g)

었으며， 투여 기간이 지나변서 실험군 및 대조군 모두 현저하게 증가하였다.

4. L-NAME 투여로 유발된 고혈압과 심박동

압 조절의 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한 다는 것을 제시하였다.

REFERENCES

1. Rapoport RM , Draznin MB , M urad F Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMP-dependent protein

lation. Nature 306:174-176 , 1983.

2. Furchgott RF , Vanhoutte PM: Endothe- lium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J 3:2007-2018 , 1989.

3. Ignarro W Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties. FASEB J 3:31-36, 1989.

4. Blough HV , Zafiriou OC Reaction of superoxide with nitric oxide to form peroxonitrite in a1 kaline aqueous solution.

Inorg Chem 24:3502-3504 , 1985.

5. Palmer RMJ , Ferrige AG , Moncada S Nitric oxide release accounts ofr the biologic a1 activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 327:524-526 , 1987.

6. Radomski , MW , Palmer RMJ , Moncada

S : The anti-aggregating properties of vas-

cular endothelium: interactions between

prostacyclin and nitric oxide. Br J

Pharmacol 92:639-646 , 1987.

7. Marletta MA Nitric oxide: biosynthesis and biological significance. Trends Bio- chem Sci 14:488-492 , 1989.

8. Moncada S , Palmer RMJ , Higgs EA Nitric oxide: physiology , pathophysiology , and pharmacology. Pharmacol Rev 43:

109-142 , 199 1.

9. Montgomery R , Conway WT , Spector AA:

Biochemistry: a case-oriented approach:

amino acid catabolism and biosyn- thesis. 6th ed. St Louis Mosby 266- 267 , 1996.

10. Manning RD , Hu JL : Nitric oxide regu- lates renal hemodynamics and urinary sodium excretion in dogs. Hyperten- sion , 23:619-625 , 1994.

1 1. Erlich Y , Rosenthal T : Contribution of nitric oxide to the beneficial effects of enalapril in the fructose-induced hype- rinsulinemic ra ^t. Hypertension 28:754- 757 , 1996.

12. Bursztyn M , Raz 1 , Mekler J , Ishay BD : Effect of acute

methyl ester(L-NAME) hypertension on glucose tolerance , insulin levels , and [3H]-deosy- glucose muscle uptake. Am J Hyper- tens 10(6):683-686 , 1997.

13. Rees DD , Palmer RMJ , Hodson H , Moncada S A specific inhibitor of nitric oxide formation from L-arginine attenuates endothelium-dependent rela- xation. Br J Pharmacol 96:418-424 , 1989.

14. Pu eyo ME , Gonzalez W , Pu ssard E ,

Arna1 JF : Insulin secretion in rats with chronic nitric oxide synthase blockade.

Diabetologia 37(9):879-884 , 1994.

15. Gardiner SM , Compton AM , Kemp PA , Bennett T:

and cardiac haemo- dynamic effects of N ^{G -} nitro- L-arginine methyl ester in conscious , Long Evans rats. Br J Pharmacol 101:625-631 , 1990.

16. Widdop RE , Gardiner SM , Kemp PA , Bennett T The influence of atropine and atenol on thecardiac haemo- dynamic effects of N ^G -nitro-L-arginine methyl ester in conscious , Long Evans rats. Br J Pharmacol 105:653-656 ,

1992.

17. Laragh JH , Se a1 ey JE , Niarchos AP , Pic- kering TG The vasoconstrictor-volume spectrum in normotension and in the pathogenesis of hypertension. Federation Proc 41:2415-2423 , 1982.

18. Lah era V , S a1 0m MG , Miranda-Guardiola F , Moncada S , Romero JC Effects on N ^{G -} nitro-L-arginine methyl ester on renal function and blood pressure. Am J Physiol 261:FI033-FI037 , 199 1.

19. N avarro J , Sanchez A , Saiz J , Ruilope LM , Garcia-Estan J , Romero JC , Mon- cada S , Lahera V Hormonal , renal , and metabolic a1 terations during hyper- tension induced by chronic inhibition of NO in rats. Am J Physiol 267

(Regulatoη

Integrative Comp

36):RI516-R1521 , 1994.

20. Lanthelme P , Lo M , Sassard J Dec- reased cardiac baroreflex sensitivity is not due to cardiac hypertrophy in N ^G _

nitro-L-arginine methyl ester-induced

hypertension. J Hypertens 12(7):791- 795 , 1994.

2 1. Ikeda K , Gutierrez OG Jr , Yamori Y

N ^G

induces sus- tained hypertension in normotensive Wistar-Kyoto rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 19(8):583-586 , 1992.

22. Yamamoto T , Kimura T , Ota K , Shoji M , Inoue M , Ohta M , Sato M , Funyu T , Abe K Effects of a nitric oxide synthase inhibitor on vasopressin and atrial natriuretic hormone release , thermogenesis and cardiovascular func- tions in response to interleukin-1 beta in rats. Tohoku J Exp Med 174(1):

59-69 , 1994.

23. Usui M , Ic hiki T , Katoh M , Egashira K , Takeshita A , Regulation of angio- tensin 11 receptor expression by nitric

oxide in rat adrenal gland. Hyper- tension 32:527-533 , 1998.

24. Hui S , Mei Q , Qiu B : Effects of chronic nicotine ingestion on pressor response to N-omega-Nitro-L-arginine methyl ester and ex vivo concentration and relaxation response of aorta to L-arginine. Phar- macol Res 36(6):451-456 , 1997.

25. Lin KF , Chao L , Chao J Pr olonged reduction of high blood pressure with human nitric oxide synthase gene

deliveη.

Hypertension ,

-313.

1997.

26. Jover B , Herizi A , Ventre F , Dupont M ,

Mimran A : Sodium and angiotensin in

hypertension induced by long-term nitric

oxide blockade. Hypertension 21 :944-

948 , 1993.