Drug Release Control of Poloxamer-Poly(acrylic acid) Interpenetrating Polymer Networks

(1)

약학희지 제41권 제 1 호 22-^29(1997)

Yakhak Hoeji Vol. 41, No. 1

폴록사머■폴리아크릴산 IPNs의 약물 조절 방출

변은정 • 박주애 • 이승진 ■김길수*

이 화 여 자 대 학 교 약 학 대 학

(Received August 1. 1996)

Drug Release Control of Poloxamer-Poly(acrylic acid) Interpenetrating Polymer Networks

Eun-Jung Byun, JocrAe Park, Seung-Jin Lee and Kil-Soo Kim*

College of Pharmacy, Ewha Womans University, Seoul 120-750, Korea

Abstract——Poloxamer^poly(acrylic acid) (PAA) interpenetrating polymer networks (IPNs) were prepared via matrix polymerization of acrylic acid with poloxamer prepolymer. The equilibrium swelling of poloxamer/

PAA IPNs was determined in various pH medium. The swelling of poloxamer/PAA IPNs was more affected by pH difference compared with the swelling of homo PAA gel due to protonation and deprotonation of the PAA network, followed by reversible formation and dissociation of the interpolymer complex due to hy

drogen bonding between acidic hydrogens and ether oxygens. Nonionic/anionic/cationic drugs were in

corporated into IPN matrices as a model drug and their release behavior was studied. Nonionic drug re

vealed release patterns depending solely on pH dependent swelling kinetics. In contrast, the release of ion

ic drugs was significantly affected by ionic drug-polymer interaction as well as the swelling kinetics.

Keywords □ Interpenetrating polymer network, poloxamer. poly (acrylic acid), drug release control, pH- dep)endent swelling.

최 근 약 물 조 절 방 출 시 스 템 개 발 을 목 적 으 로 주 위 외 물 리 화 학 적 또 는 생 러 적 상 태 에 따 라 고 분 자 자 체 외 물 성 이 번 화 하 여 조 절 방 출 이 가 능 케 되 는 기 능 성 고 분 자 에 대 한 연 구 가 활 발 하 다.* "* 기 능 성 고 분 자 를 활 용 할 경 우 고 분 자 외 약 물 방 출 성 을 prf"'* 온 도^\ 이 온 강 도®''" 및 생 리 적 물 러 적 번 화 * 등 에 따 라 능 동 적 으 로 조 절 할 수 있 다. 이 온 성 관 능 기 틀 함 유 하 고 있 는 고 분 자 는 이 온 성 관 능 기 의 이 온 화 에 의 해 고 분 자 의 수 화 능 이 증 가 되 어 약 물 의 투 과 성 이 달 라 지 므 로 용 액 의 p H를 번 화 시 킴 으 로 써 약 물 외 방 출 이 조 절 된 다 본 연 구 에 서 는 가 교 된 폴 러 알 킬 렌 윽 사 이 드 하 이 드 로 겔 의 우 수 한 물 성 을 유 지 하 면 서 조 절 방 출 에 펄 요 한 특 수 기 능 성 을 부 가 시 키 기 위 해 기 능 성 고 분 자 와 IPNs 공 중 합 체 를 합 성 하 여 신 제 제 로 서 의 활 용 성 을 검 색 하 고 자 하 였 다, IPNs는 두 개 의

* 본 논문에 관한 문의는 이 저자에 게로 (전화) 02-360-3026 ( 팩스) 02-360-051

가 교 된 고 분 자 가 화 학 적 으 로 득 럽 되 어 존 재 하 면 서 각 각 의 고 유 한 특 성 을 나 타 내 는 시 스 템 으 로 구 성 성 분 간 의 가 교 에 외 해 적 합 성 을 증 가 시 켰 다 는 장 점 이 었 다.*" *®

Kotaka 등 *^*® 은 미 러 가 교 된 폴 러 옥 시 에 칠 렌 net- work에 서 아 크 릴 산 을 매 트 릭 스 중 합 시 킴 으 로 써 제 조 한

IPNs이 외 부 외 환 경 변 화 에 대 해 그 특 성 이 가 역 적 으 로 번 화 하 는 것 에 대 해 보 고 하 였 고, 이 온 기 를 갖 는 pre- polymer로 IPNs룰 제 조 하 였 을 때 IPNs내 조 성 외 in- terpenetration 정 도 가 증 가 하 였 다 고 보 고 한 바 있 다.

Katono 등 ^ * 은 poly (acrylamide-co-butyl m e- th aciylate)와 폴 리 아 크 릴 산 의 IPNs 시i 템 이 온 도 번 화 에 의 해 톡 정 온 도 에 서 급 격 히 팽 윤 이 증 가 하 는 천 이

점 을 나 타 내 는 데 그 원 인 을 저 온 에 서 아 크 릴 산 과 아 크 릴 아 미 드 간 의 수 소 결 합 에 의 해 형 성 된 사 다 러 모 앙 의 중 합 체 복 합 체 가 온 도 증 가 에 의 해 파 괴 되 기 때 문 으 로 추 론 하 였 으 며 또 한 소 수 성 메 타 아 크 릴 산 부 털 은 이 수 소 결 합 을 안 정 화 시 켜 천 이 온 도 를 상 승 시 킬 뿐 아 니 라

22

(2)

폴록사머-폴러아크릴산 IPNs의 약물 조절 방출 23

이 시 스 템 이 가 역 적 팽 윤 을 나 타 내 어 on-off 형태 의 약 물 방 출 이 가 능 케 하 는 데 중 요 한 역 할 을 한 다 고 보 고 하 였 다. Bae 등간*은 소 수 성 폴 리 우 레 탄 network와

hydrophobic/hydrophilic balanced vinyl n et

work 시 스 템 의 IPNs를 제 조 한 후 폴 리 우 레 탄 n et- work외 가 교 도 와 vinyl network외 친 수 성 을 번 화 시 켜 1차, 유 사 0차 방 출 또 는 bimodal 방 출 양 상 을 얻 었 옴 을 보 고 한 바 있 다.

본 연 구 에 서 는 폴 록 사 머 률 triisocyanate로 가 교 시 키 고, 아 크 릴 산 에 개 시제 로 a,a"-azobis-isobutyronitrile (AIBN)을, 가 교 제 로 ethylene glycol dimetha- crylate(EGDMA) 를 사 용 하 여 가 교 시 켜 각 각 외 net- work가 IPNs로 존 재 하 도 록 제 조 하 였 다. 합 성 된 IPNs

으 로 pH 2~pH 8까 지 외 pH 범 위 에 서 의 실 험 을 행 하 여

pH, 구 성 고 분 자 의 조 성 비 와 PAA의 가 교 도 가 팽 윤 에 미 치 는 영 향 을 조 사 하 였 으 며 또 한 모 델 약 물 로 서 비 이 온 성 약 물 로 푸 트 라 풀 을, 양 이 온 성 약 물 로 염 산 리 도 카 인 을, 음 이 온 성 약 물 로 살 리 실 산 나 트 륨 을 사 용 하 여 약 물 과 이 온 성 고 분 자 간 외 상 호 작 용 이 팽 윤 도 및 약 물 방 출 기 전 에 미 치 는 영 향 을 조 사 하 였 다.

실 험 방 법

시 약 및기 구

폴 록 사 머(폴 루 로 닉L-42： m.w. 1630) (BASF, G er- m any) 와 아 크 릴 산(Junsei chemical Co., Japan)-저 해 제 제 거 를 위 해 사 용 전 진 공 증 류 ■ 를 사 용 하 였 고, 개 시 제 로 a,a"-azobis-isobutyronitrile(Junsei chem

ical Co., Japan)을, 가 교 제 로 ethylene glycol di- methaciylate (Fluka AGCH-9470 Buchs) 와 1,1,1- tris ((N-4'-methyl-3"isocyanatophenyl) carbamo- yl-oxymethyl]propane( Japan polyurethane Co.

Ltd) 을 사 용 하 였 으 며, 용 매 로 1,4-dioxane (diethy

lene dioxide)(Showa chemical Inc., Japan)■§■사 용 하 였 으 며 , 모 두 1 급 또 는 특 급 시약 을 사 용 하 였 다.

모 델 약 물 로 는 푸 트 라 풀(중 외 제 약), 염 산 리 도 카 인 ( 홍 성 약 품 ) 과 살 리 실 산 나 트 륨 (Hayashi Pure Chem ical Industries, Ltd., Japan) 을 사 용 하 였 다.

실 험 에 사 용 한 주 요 기 기 로 는 UV-spectropho- tometer (Beckman Instruments, Inc.), 자 석 식 가 열 교 반 기 (Lab-line instruments, Inc.), pH-meter (Orion), 기 계 식 교 반 기(Fisher Scientific Co.), 진 공

건 조 기(Fisher Scientific Co.), 진 탕 기(Fisher Scien

tific Co.) 등 이 다.

약 물 을 함 유 하 는 고 분 자 매 트 릭 스 의 제 조

Prepolymer로 분 자 량 이 약 1630인 폴 록 사 머 폴 루 로 닉L-42에 동 량 의 아 크 릴 산 을 가 하 여 흔 합 한 후 폴 록 사 머 외 가 교 제 로 triisocyanate를 -OH ： - N C 0 = 1：1외 비 율 로 가 하 고, 아 크 릴 산 에 대 한 개 시 제 로 AIBN (7.84 mmol/；)을, 가 교 제 로 EG D M A ( lm o l% ) 를 가 한 후 용 매 로 디 옥 산 을 가 하 였 다.

이 혼 합 액 을 진 탕 하 여 완 전 히 섞 은 뒤 잔 존 산 소 를 제 거 하 기 위 해 질 소 로 약 10분 간 bubbling시 킨 후 15분 간 sonication하 여 흔 합 액 내 외 남 은 거 품 을 완 전 히 제 거 하 였 다. 이 액 을 polymerization mold에 주 사 한 후

60°C에 서 72시 간 동 안 vulcanization 시 켰 다. 제 조 된 겔 을 물 :에 탄 올 외 비 가 1：1인 용 매 를 사 용 해 7일 간 세 척 하 여 머 반 응 의 물 질 을 제 거 하 였 고, 세 척 된 매 트 릭 스 률 에 탄 올 포 화 수 조 에 서 초 기 48시 간 건 조 시 킨 뒤 자 연 건 조 시 켜 이 후 항 량 이 될 때 까 지 진 공 건 조 시 켰 다. 제 조 한 겔 의 명 명 을 폴 록 사 머/P A A IPN s로 하 였 으 며 살 리 실 산 나 트 륨, 푸 트 라 풀, 염 산 리 도 카 인 의 50% 에 탄 을 수 용 액 에 매 트 릭 스 를 넣 어 평 형 에 도 달 할 때 까 지 5일 간 팽 윤 봉 입 시 킨 후 앞 서 행 한 건 조 과 정 을 통 하 여 약 물 을 함 유 하 는 고 분 자 매 트 릭 스 를 제 조 하 였 다.

팽^ 험

건 조 상 태 의 하 이 드 로 겔 매 트 릭 스 를 각 각 10 m；의 용 메 에 넣 고 예 정 된 시 간 간 격 으 로 팽 윤 도 를 측 정 하 였 으 며 항 량 이 될 때 의 무 게 를 평 형 팽 윤 도 로 하 였 다.

평 형 팽 윤 도 는 팽 윤 된 매 트 릭 스 중 의 물 의 중 량 % 로 표 시 하 였 으 며 또 약 물 을 함 유 한 겔 외 시 간 에 따 른 팽 윤 도 실 험 에 서 팽 윤 도 는 건 조 된 매 트 릭 스 외 무 게 에 대 한 매 트 릭 스 가 함 유 한 물 의 중 량 비 로 표 시 하 였 다.

평 형 팽 윤 도 (Equilibrium swelling) i% ) = (Ws-Wo)

:100

팽 윤 도(Swelling ratio) = Wsubo) Wo

■ Ws ：팽 윤 된 고 분 자 매 트 리 스 의 무 게

- w„ ^：^{건 조 된} ^{고 분 자} ^{매 트 러 스 의} ^{무 게}

용 매 로 는 pH 2의 염 산 - 염 화 칼 륨 완 충 액, pH 3의

(3)

pH pH

Fig. 1 —— The equilibrium swelling of cr-PAA, cr-po- Fig. 2 — The equilibrium swelling of PAA of various loxamer and poloxamer/PAA IPNs. crosslinking density.

— : cr-PAA, — • —； cr니poloxamer, —A —: — ; EGDMA 0.1 mol%, — ： 1 Tnol%.

IPNs —A — : 4 mol%

J. Pharm. Soc. Korea

24 번은정• 박주애• 이승진• 김길수

프 탈 산 - 염 산 완 충 액. pH 4의 초 산 완 층 액. pH 5와

6에 는 프 탈 산 완 충 액. pH 7과 8에 는 인 산 완 충 액 을 사 용 하 였 다. 이 때 이 온 강 도 는 0.2M로 일 정 하 게 유 지 시 켰 다 .방 출 실 험 약 물 에 의 한 전 하 의 효 과 를 살 펴 보 기 위 해 비 이 온 성 약 물 로 푸 트 라 풀. 양 이 온 성 약 물 로 염 산 리 도 카 인, 음 이 온 성 약 물 로 살 리 실 산 나 트 륨 을 모 델 약 물 로 선 택 한 후 pH 2. pH 4, pH 7외 완 충 용 액 을 사 용 하 여 방 출 실 험 을 함 으 로 써 pH 의 존 성 팽 윤 외 감 도 와 약 물 과 고 분 자 간 상 호 작 용 이 약 물 방 출 에 미 처 는 영 향 과 그 기전 을 조 사 하 였 다 .방 출 된 약 물 에 의 하 여 형 성 되 는 확 산 층 의 제 거 를 위 해 기 계 식 교 반 기 를 이 용 해

50 rpm으 로 교 반 하 였 고 모 든 실 험 을 37°C외 항 온 조 에 서 행 하 여 체 온 과 같 은 조 건 을 유 지 하 였 다. 시 간 에 따 른 약 물 방 출 곡 선 은 U V spectrophotom eter틀 사 용 하 여 푸 트 라 풀 272 nm, 염 산 리 도 카 인 263 nm, 살 러 실 산 나 트 륨 296nm에 서 각 각 약 물 의 흡 광 도 를 측 정 함 으 로 써 작 성 하 였 다.

결과 및고찰

제 조 된 폴 록 사 머/PA A IPN s에 서 측 합 중 합 에 의 해 생 성 된 폴 록 사 머 와 라 디 칼 중 합 에 의 해 형 성 된 P A A가 각 각 삼 차 원 적 으 로 교 차 하 여 득 럽 적 으 로 존 재 하 고 있 다 21^22> IPN s의 팽 윤 특 성 을 알 아 보 기 위 하 여 pH 2에 서 pH 8까 지 의 pH에 서 외 IPN s의 평 형 팽 윤 도 틀 가 교 된 폴 록 사 머 homopolymer와 가 교 된 P A A homo-

polymer외 평 형 팽 윤 도 와 비 교 하 였 다(Fig. 1). 버 이 온 성 하 이 드 로 겔 인 가 교 된 폴 록 사 머 homopolymer외 경 우 평 형 팽 윤 도 가 매 우 낮 았 으 며 전 혀 pH 의 존 성 을 보 이 지 않 는 반 면 , IPN s의 경 우 pH 4 ~ 5 사 이에 서 천 이 점 을 갖 는 팽 윤 양 상 을 보 였 으 며 pH 2에 서 의 팽 윤 도 가 2 0 -2 5% , pH 7에 서 의 팽 윤 도 가 80 -90% 로 약

3 ~ 4배 의 현 저 한 차 이 률 보 였 다. 이 것 은 전 반 적 으 로 높 은 팽 윤 을 나 타 내 는 가 교 된 PA A homopolymer와 비 교 하 였 을 때 폴 록 사 머/PA A IP N s이 팽 윤 도 에 있 어 서

pH외■영 향 을 더 크 게 받 음 을 알 수 었 다. 가 교 된

P A A (p K a= 4.25) 는 높 은 pH에 서 카 르 복 실 기 가 해 러 됨 으 로 생 성 된 옴 이 온 간 의 정 전 기 적 척 력 때 문 에 높 은 팽 윤 도 률 갖 게 된 다. IPN s의 낮 은 pH에 서 의 desw el- ling 기 전 은 IPN s내 의 폴 록 사 머 의 에 테 르 성 산 소 와

P A A외 카 르 복 실 기 가 수 소 결 합 에 의 한 복 합 체 를 이 루 는 데 이 복 합 능 이 팽 윤 을 억 제 할 정 도 로 강 한 물 리 적 가 교 로 작 용 하 는 것 으 로 사 료 된 다.™* 천 이 점 이 상 에 서 는 PA A가 해 리 되 어 수 소 결 합 이 끊 어 지 게 되 고, PAA

외 카 르 복 실 음 이 온 의 정 선 기 적 척 력 으 로 팽 윤 이 급 격 하 게 증 가 된 다/®'® 이 러 한 IPN s의 팽 윤 양 상 에 서

P A A의 가 교 도 가 미 처 는 영 향 을 알 아 보 기 위 한 실 험 에 서 가 교 제 인 EG D M A외 비 율 을 달 리 한 IPN s간 의 팽 윤 앙 상 에 서 현 저 한 차 이 는 없 으 나 전 반 적 으 로 가 교 제 의 mol% 를 중 가 시 킬 수 록 팽 윤 이 감 소 함 을 보 였 다

(Fig. 2).'''

또 한 IPNs에 서 폴 록 사 머 의 함 량 차 이 에 따 른 팽 윤 도

{%>bc!1i3msEnMqsnbw {%}6u!i1s5«EnMqlHnb비

(4)

80

Fig. 5 — Swelling behaviors and ftoraflir fractional release from ftoraflir loaded poloxamer/PAA IPN matrices.

- ■ - ： pH 2. pH 4. - A - : pH 7 의 번 화 를 즉 정 한 결 과. Fig. 3에 도 시한 바 와 같 이 상 대 적 으 로 소 수 성 인 폴 록 사 머 의 함 량 이 20. 40. 50. 60.

80% 로 증 가 될 수 록 천 이 점 이 높 은 pH로 이 동 하 였 다.

이 에 대 한 기 전 은 고 분 자 겔 주 위 외 용 액 과 고 분 자 내 의

pH 차 이 에 외 한 것 으 로. 소 수 성 이 높 은 고 분 자 겔 내 에 서 는 완 충 액 성 분 외 이 온 화 율 이 감 소 하 여 겔 내 의 pH

가 주 번 용 액 보 다 낮 아 지 기 때 문 이 다. 또 한 IPN s외 폴 록 사 머 함 량 이 증 가 할 수 록 전 반 적 인 팽 윤 도 도 감 소 하 였 으 며 폴 록 사 머 함 량 이 50% 인 IP N s이 pH 번 화 에 따 른 팽 윤 의 천 이 가 가 장 급 격 허 나 타 났 는 데. 이 는 낮 은

pH에 서 IPNs 내 의 폴 록 사 머 의 에 테 르 성 산 소 와

P A A의 카 르 복 실 기 간 의 수 소 결 합 에 의 한 고 분 자 - 고 분 자 간 의 상 호 작 용 이 폴 록 사 머와 P A A가 1：1로 구 성 된 때 에 최 대 가 되 는 것 에 기 인 한 다.

pH에 따 른 팽 윤 도 와 약 물 방 출 의 관 계 를 알 아 보 기 위 하 여 비 이 온 성, 양 이 온 성. 옴 이 온 성 약 물 을 모 델 약 물

0 12 24 36 48

pH

Fig. 3 — The equilibrium swelling of PAA of various crosslinking density.

~ ~ • EGDMA 0.1 m ol% ,~ 1 m ol% , ~▲

~^ 4 mol%

LO W pH

D rug IPNs LOW pH

(a)

D rug IPNs m a trix

(c)

HIGH pH

Fig. 4 — Scheme of drug release from poloxamer/PAA IPNs.

(a) nonionic drug (b) cationic drug (c) anionic drug

폴록사머광러아크릴산 IPNs외 약물 조절 방출 25

01어

(5)

12 24 36 48 Time(hr)

ig. 7 — Swelling behaviors and sod. salicylate frac

tional release from sod. salicylate loaded poloxamer/PAA IPN matrices.

~ ~ : pH 2, ~ ~ • pH 4, ~ A ~ ; pH 7

Pharm. Soc. Korea

12 ²⁴ ³⁶

Time(hr)

Fig. 6 —— Swelling behaviors and lidocaine HCI fractional release from lidocaine HCI loaded poloxamer/

PAA IPN matrices.

— ■~ ： pH 2, —• ~ • pH 4. ~ : pH 7

26 번은정• 박주애• 이승진• 김길T

로 선 택 하 여 pH 2, 4, 7외 완 충 용 액 에 서 팽 윤 실 험 과 약 물 방 출 실 험 을 행 하 였 다. 특 히 IPNs이 옴 이 온 의 po- lyelectrolyte로 서의 특 성 으 로 인 해 Fig. 4에 모 식적 으 로 나 타 낸 기전 과 같 이 약 물 의 전 하 에 따 른 방 출 외 차 이 가 예 상 되 었 다.

비 이 온 성 약 물 인 푸 트 라 풀 이 봉 입 된 IP N s의 팽 윤 은 pH 2와 4에 서 는 낮 은 상 태 를 유 지 하 였 으 나 pH 7에 서 급 격 히 증 가 하 였 다(Fig. 5). 이 는 Fig. 3에 서 설 명 한 바 와 같 이 IP N s의 팽 윤 이 급 격 히 증 하 가 는 천 이 점 이 pH 4와 5 사 이 에 존 재 하 기 때 문 이 었 다. 또 한 약 물 의 방 출 은 각 pH에 서 방 출 량 이 시간 외 제 곱 근 에 비 례 하 는 매 트 릭 스 형 제 제 로 부 터 의 일 반 적 인 방 출 양 상 을 보 였 으 며. pH가 높 을 수 록 방 출 의 속 도 가 증 가 하 였 다 Ml 그 러 나 의 차 이 에 따 른 현 저 한 팽 윤 의 차

이와 비 교 하 여 약 물 방 출 의 차 이 는 상 대 적 으 로 작 았 는 데, 이 는 낮 은 pH에 서 IPN s은 에 테 르 성 산 소 와

P A A의 카 르 복 실 기 간 의 수 소 결 합 에 의 한 복 합 체 형 성 으 로 팽 윤 은 억 제 되 지 만 netw ork구 조 상 채 널 이 열 려 낮 은 팽 윤 에 도 불 구 하 고 약 물 방 출 이 용 이 한 것 으 로 생 각 되 었 다.*®*

양 이 온 성 약 물 인 염 산 리 도 카 인 을 봉 입 한 폴 록 사 머/ PAA IPNs의 팽 윤 및 약 물 방 출 실 험 의 결 과 도 비 이 온 성 약 물 과 비 숫 한 양 상 이 었 으 나. 전 반 적 으 로 팽 윤 이 저 하 되 었 는 데, 이 것 은 고 분 자 와 약 물 간 의 정 전 기 적 인 력 이 고 분 자 의 팽 윤 을 저 지 하 는 힘 으 로 작 용 했 기 때 문 이 었 다(Fig. 6). 같 은 이 유 로 약 물 의 방 출 역 시 버 이 온 성 약 물 보 다 지 연 되 었 으 나, pH가 높 을 수 록 방 출 속 도 가 증 가 되었 다.

12 24 36 48 12 24 36 48

삐^W^R

SIPBy

6-

(6)

Time(hr)

Fig. 8 - pH sensitive reversible swelling and release of nonionic/anionic /cationic drug loaded IPN m a

trices.

— ： Ftorafur. — • — ： Lidocaine HCl, Sod. salicylate

-A — ;

옴 이 온 성 약 물 인 살 리 실 산 나 트 륨 을 봉 입 한 IPN s의 팽 윤 과 약 물 방 출 실 험 결 과 역 시 pH 의 존 성 팽 윤 이 나 타 났 으 나 비이 온 성 , 양 이 온 성 약 물 과 비 교 하 였 을 때 팽 윤 도 와 약 물 방 출 속 도 가 상 당 히 증 가 되 었 다(Fig. 7).

이 는 약 물 과 고 분 자 간 의 정 전 기 적 반 발 력 때 문 으 로 특 히 고 분 자 내 카 르 복 실 음 이 온 이 형 성 되 는 높 은 pH에 서 빠 른 약 물 방 출 을 보 였 다.

이 와 같 이 pH와 약 물 에 외 해 팽 윤 의 차 이 를 보 인

IP N s에 서 그 pH -의 존 성 팽 윤 현 상 이 가 역 적 으 로 일 어 날 수 있 는 지, 즉 높 은 pH에 서 팽 윤 되 었 던 IPNs 매 트 릭 스 를 다 시 낮 은 pH 환 경 으 로 하 였 을 때 수 측 되 는 팽 윤 - 수 측 주 기 가 가 능 하 며, 또 한 재 현 성 있 게 나 타 나 는 지 알 아 보 기 위 하 여 pH -의 존 성 가 역 적 팽 윤 실 험 을 하 였 다. 또 한 가 역 적 팽 윤 에 따 른 약 물 외 용 출 속 도 의 변 화 를 측 정 하 였 다. 2시 간 외 간 격 으 로 pH 2와 pH

0-2 2-4 4 . 6

Time(hr) 6-8

Fig. 9 — pH sensitive release rates of model drugs load

ed IPN matrices. 빨 Ftorafiir. 텔: Lidocaine HCl, Sod. salicylate

7외 용 액 에 서 팽 윤 실 험 을 반 복 한 걸 과 pH 7에 서 외 빠 른 팽 윤 속 도 에 비 해 상 대 적 으 로 느 린 pH 2에 서외 수 측 속 도 로 인 해 완 전 한 가 역 적 팽 윤 을 나 타 내 지 않 았 으 며, 이 러 한 현 상 은 특 히 음 이 온 성 약 물 인 살 리 실 산 나 트 륨 을 함 유 한 IPNs 매 트 릭 스 에 서 가 장 크 게 나 타 났 다(Fig. 8). 그 이 유 는 pH 7에 서 해 리 된 고 분 자 의 옴 이 온 과 약 물 의 옴 이 온 간 의 정 전 기적 척 력 으 로 급 격 한 팽 윤 을 이 루 었 으 나 pH 2에 서 는 매 트 릭 스 의 수 측 속 도 에 미 처 는 정 전 기 적 영 향 은 상 대 적 으 로 적 기 때 문 인 것 으 로 생 각 되 었 다. 또 한 p H -의 존 성 약 물 방 출 실 험 에 서 도 pH 변 화 에 따 라 약 물 방 출 속 도 가 변 화 하 였 다

(Fig. 9). 완 전 한 on-off 방 출 은 아 니 었 지 만, p H의 변 화 에 따 른 IP N s외 가 역적 팽 윤 에 의 해 약 물 조 절 방 출 이 가 능 함 을 확 인 하 였 다.

결 론

폴 록 사 머/PA A IPNs 하 이 드 로 겔 은 현 저 하 게 높 은

pH 의 존 성 팽 윤 도 와 이 에 따 른 약 물 방 출 조 절 능 을 보 였 으 며 특 히 높 은 pH 에 서 는 봉 입 된 약 물 의 이 온 성 에 따 라 고 분 자 와 약 물 간 외 상 호 작 용 에 외 한 정 전 기 적 인 힘 이 IPN s의 팽 윤 과 약 물 방 출 에 큰 영 향 을 머쳐 다 양 한 약 물 방 출 양 상 을 나 타 내 었 다. 그 러 므 로. pH 변 화 에 따 른 IPNs외 가 역 적 팽 윤 에 의 해 약 물 의 조 절 방 출 이 가 능 하 며, 약 물 의 이 온 성, 분 자 량 둥 을 조 절 하 여 on- off에 가 까 운 약 물 조 절 방 출 이 가 능 한 제 제 로 의 활 용 이 기 대 된 다.

폴록사머-!•러아크릴산 IPNs의 약물 조절 방출 27

0505

2*1*Wd

0m/6£}

용

J

I -----_-----

J ------

£

505050

z

9^

1-

n-

(7)

28 번 은 정 • 박주에■이 승 진 ■김길수

감사의 말씀

이 연 구 의 일 부 는 보 건 복 지 부 신 약 개 발 연 구 지 원 에

의하여 이루어 졌으며, 이에 감사한다.

문 헌

1) Schacht. E. H. ： Hydrogel drug delivery sys

tems physical and ionogenic drug carriers. In Re

cent advances in drug delivery system s. Plenum Press. New York. p.259 (1984).

2) Kim. S. W. ： Hydrogels for controlled drug release. Bioactive polymeric systems. Plenum pub

lishing corporation, p. 143 (1985).

3) Albin. G. W., Horbett, T. A.. Miller. S. R. and Ricker. N. L. ： Theoretical and experimental studies of glucose sensitive membrane. I Con

trolled Release 6. 267 (1987).

4) Alhaique, F., Marchetti, M.. Riccieri. F. M. and Santucci. E. ■ A polymeric film responding in diffusion properties to environmental pH stimu™

li ： a model for a self-regulating drug delivery system. J. Pharmacol. 33, 413 (1981).

5) Hoffmann, A. S. ■ Applications of thermally re

versible polymers and hydrogels in therapeutics and diagnostics. /. Controlled Release 6, 297 (1987).

6) Ohmine, I. and Tanaka. T. • Salt effects on the phase transition of ionic gels. /. Chem. Phys. 77, 11 (1982).

7) Banga, A. K. and Chien, Y. W. ■ Fundamentals development and biomedical applications. /. Con

8) Eisenberg. S. R. and Grodzinsky, A. J. ： Electr

ically modulated membrane permeability, h Membr, Sci. 19. 173 (1984).

9) Sprinci, L.. Vacik. J. and Kopecek, J. ： Biological tolerance of ionogenic hydrophilic gel. I Biomed.

Mater. Res. 7, 123 (1973).

10) Siegel. R. A.. Falamarzian, M.. Firestone. B. A.

and Moxley. B. C. ： pH-controlled release from hydrophobic/polyelectrolyte copolymer hydrogel.

J. Controlled Release 8. 179 (1988).

11) Park. H. and Robinson. J. R. ： Mechanisms of mucoadhesion of polyacrylic acid hydrogel. Phar

maceutical Research 4, 457 (1987).

12) Wichterle, O. '■ Hydrogels, in Encyclopedia of polymer science and technology (Eds. H. F.

Mark and N. G. Gaylord) 15. 273 (1971).

13) Rieka, J. and Tanaka. T. ； Swelling of ionic gels：

Quantitative performance of the donnan theory.

Macromolecules 17. 2916 (1984).

14) Tanaka. T. - Gels. Scientific American 244, 125 (1981).

15) Sperling, L. H. ： Interpenetrating polymer net

works and related materials. Plenum. New York. (1981).

16) Sperling. L. H. ■ Interprenetrating polymer net

works and related materials. J. Polymer Sci. ：

Macromolecular Reviews 12, 141 (1977)

17) Nishi, S. and Kotaca, T. '■ Complex-forming poly (oxyethylene) ： Poly(acrylic acid) interpenetra

ting polymer networks. Preparation, structure &

viscoelastic properties. Macromolecules 18, 1519 (1985).

18) Nishi, S. and Kotaka, T. ： Complex-forming poly (oxyethylene) ： Poly (acrylic acid) interpene

trating polymer networks II. Function as a chem

ical valve. Macromolecuks 19. 978 (1986).

19) Nishi. S. and Kotaka, T. '■ Complex-forming poly(oxyethylene) • Poly(acrylic acid) interpe

netrating polymer networks III. Swelling and mechanochemical behavior. Polym. J. 21, 393 (1989).

20) Katono. H.. Maruyama, A.. Sanui, K., Ogata. N., Okano. T. and Sakurai. Y. ： Thermcrresponsive swelling and drug release switching of in terpenetrating polymer networks composed of poly (acrylamide-co-butyl methacrylate) and poly (acrylic acid). J. Controlled Release 16. 215 (1991).

21) Bae. Y. H.. Okano. T., Ebert. C.. Heiber, S., Dave. S. and Kim. S. W. • Heterogeneous in

terpenetrating polymer networks for drug de

livery. J. Controlled Release 16, 189 (1991).

22) Gupta, M. C., Bansod, V. P. and Patil, I. D. ：

Swelling studies on interpenetrating polymer networks of polystyrene and acrylonitrile. Po

lymer communications 28, 204 (1987).

23) Rieka. J. and Tanaka, T. ： Swelling of ionic gels

J. Pharm. Soc. Korea

(8)

폴록사머곡러아크릴산 IPNs외 약물 조절 방출 29

： Quantitive performance of the donnan theory.

Macromolecules 17. 2916 (1984).

24) S-chicq, S. and Peppas, N. A. ： Solute and penetrant diffiision in swellable polymers. IV.

Semicrystalline, swelling-controlled release sys

tems of poly (ethylene-co-vinyl alcohol). h Con