간문부 담관암과 유사한 원발 담관 점막 연관 림프조직 림프종 1예

CASE REPORT

간문부 담관암과 유사한 원발 담관 점막 연관 림프조직 림프종 1예

황승하, 송태준, 소 설, 전민경, 오은혜, 권병수, 안수종, 김명환

울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실

Primary Biliary Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma Mimicking Hilar Cholangiocarcinoma

Seungha Hwang, Tae Jun Song, Seol So, Min Kyung Jeon, Eun Hye Oh, Byoung Soo Kwon, Sujong An, and Myung-Hwan Kim Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

Primary biliary mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma is extremely rare. We report a case of primary biliary MALT lymphoma with obstructive jaundice diagnosed by endoscopic biopsy, without surgical intervention. Obstructive jaundice was relieved by endoscopic drainage and endoscopic biopsy was done simultaneously during endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Unnecessary surgical intervention can be avoided after pathological confirmation of lymphoma. The patient received radiotherapy, and is alive without any evidence of recurrence or biliary obstruction. Diagnosis of primary biliary lymphoma is very difficult because of its low prevalence. However, it should always be considered as a differential diagnosis, since when an accurate diagnosis is made, unnecessary surgical intervention can be avoided. (Korean J Gastroenterol 2016;68:114-118)

Key Words: Lymphoma, mucosa-associated lymphoid tissue; Cholangiocarcinoma; Endoscopic retrograde cholangiopancreatog- raphy; Obstructive jaundice; Radiotherapy

Received April 18, 2016. Revised June 3, 2016. Accepted June 24, 2016.

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Copyright © 2016. Korean Society of Gastroenterology.

교신저자: 송태준, 05505, 서울시 송파구 올림픽로 43길 88, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실

Correspondence to: Tae Jun Song, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea. Tel: +82-2-3010-3914, Fax: +82-2-3010-6517, E-mail: [email protected]

Financial support: None. Conflict of interest: None.

서 론

담관에 발생하는 악성 림프종은 대부분 전신 림프종에 의 해 이차적으로 발생하며, 원발성으로 담관에 발생하는 악성 림프종은 매우 드문 질환이다.¹ 원발 담관 림프종은 1982년 Nguyen²이 첫 예를 보고한 이후 세계적으로 단 37예만이 보 고되었다. 대부분의 원발 담관 림프종은 담관암으로 오인되어 수술을 시행한 후 조직검사에서 림프종으로 진단되었다.

점막 연관 림프조직(mucosa-associated lymphoid tis- sue, MALT) 림프종은 림프절이 아닌 점막조직에서 만성적인 감염이나 염증을 통해 지속적으로 항원에 노출되어 발생하는 림프종으로, 점막 조직이 존재하는 곳 어디에서나 발생할 수

있다. 원발 담관 림프종 중 원발 담관 MALT 림프종은 현재까 지 세계적으로 6예만이 보고된^3–8 매우 드문 질환이며, 모두 담관암으로 오인되어 수술 후 조직검사에서 진단되었다.

저자들은 황달을 주소로 내원하여 간문부 담관암과 매우 유사한 영상소견을 보인 원발 담관 MALT 림프종을 내시경역 행담췌관조영술(ERCP)을 통한 담관 내 조직검사로 진단하고 수술 없이 국소 방사선 치료로 완전 관해에 도달한 1예를 문 헌 고찰과 함께 보고한다.

증 례

68세 남자가 내원 10일 전부터 발생한 황달로 내원하였다.

Fig. 1. CT scan of abdomen shows enhancing common bile duct (CBD) wall thickening from (A) intrahepatic bile duct (arrow) to (B) CBD (arrows).

(C) Magnetic resonance cholangio- pancreatography shows completely separated central main bile ducts and dilatations of intrahepatic bile ducts.

Common hepatic duct and CBD duct cannot be seen from hilum to intra- pancreatic portion of CBD (arrows).

(D) Cholangiography from the ERCP shows severe CBD stricture (arrows) from hilum to proximal CBD with upstream ductal dilatation.

내원 1개월 전부터 소화불량이 발생하였고 내원 10일 전부터 황달, 짙은 소변이 발생하기 시작하였다. 내원 5일 전부터 소 양증이 동반되어 외부 병원에서 복부 초음파를 시행하였고 총 담관 및 간내 담관 확장 소견을 보여 본원으로 전원되었다.

과거력에서 고혈압 이외에는 특이 병력이 없었으며, 내원 당시 측정한 활력 징후는 혈압 150/73 mmHg, 맥박 73회/분, 호흡수 18회/분, 체온 37.0^oC였다. 의식은 명료하였으나 만성 병색을 보였다. 공막의 황달 소견이 있었으며 경부 진찰에서 촉 진되는 림프절은 없었다. 복부 검사에서 간 및 비장 종대 소견은 보이지 않았고 압통 및 반발통은 없었으며 장음은 정상이었다.

다른 신체 검사와 계통적 문진에서는 이상 소견이 없었다.

말초혈액 검사 소견에서 백혈구 7,200/mm³, 혈색소 14.6 g/dL, 혈소판 276,000/mm³였고 일반 화학 검사에서는 총단 백 8.3 g/dL, 알부민 4.1 g/dL, 아스파트산아미노기전달효소 (AST) 123 IU/L, 알라닌아미노기전달효소(ALT) 57 IU/L, 알 칼리인산분해효소(ALP) 285 IU/L, 감마-글루타밀트랜스펩티 다제(GGT) 546 IU/L, 총 빌리루빈 12.0 mg/dL, 직접 빌리루빈 11.4 mg/dL, 면역글로불린 G/면역글로불린 G4 (IgG/IgG4)는 각각 1,890 mg/dL, 220 mg/dL였다. 프로트롬빈 시간(PT)은

87.1% (INR 1.08)로 정상 소견이었다. 종양표지자는 AFP가 4.3 ng/mL, CEA가 1.4 ng/mL, CA 19-9가 42.0 U/mL였다.

역동적 CT (dynamic CT) 및 자기공명담도조영술(MRCP)에 서는 간문부 담관 벽의 조영 증강을 동반한 비후가 관찰되었 고 간내 담관의 확장이 동반되어 있었다. 담관 벽의 비후는 근위부는 우측 담관의 2차 분지까지, 원위부는 췌장 내 총담 관까지 관찰이 되었고(Fig. 1A, B), 총담관의 광범위한 협착이 보였다(Fig. 1C). 병변에 의해 우간동맥 및 중간동맥의 침범이 의심되는 상태였으며 간십이지장 인대 주변의 림프절들이 최 대 10 mm로 비대되어 있는 소견을 보였다. 폐쇄성 황달이 동반되어 ERCP를 시행하였고 간문부에서 근위부 총담관까 지의 광범위한 협착이 확인되었다(Fig. 1D). 생검 겸자를 통해 간문부에서 담관내 조직검사를 시행하고 좌측과 우측 간내 담 관에 경비 담관 배액관을 각각 삽입하였다.

ERCP를 통한 조직검사 결과 육아종 조직과 함께 림프구의 증식이 관찰되며 림프 표재성 병변이 확인되고, 면역형광염색 결과 CD20 양성, CD3 음성으로 MALT 림프종에 합당한 소 견이었다(CD20 [+], CD3 [−], CD5 [−], CD10 [−], Bcl-6 [−], cyclin D1 [−], CD138 [−], CD43 [non-contributory],

Fig. 2. Histopathology and immunohistochemistry showing (A) diffuse infiltration of lymphoid cells (H&E, ×100), (B) B cell proliferation with granulation tissue with lymphoepithelial lesion (H&E, ×200), (C) diffuse immune-positivity for CD20 (×100; monoclonal B cell proliferative lesion) and (D) immune-negativity for CD10 (×100; excluding reactive lymphoid follicle hyperplasia).

Fig. 3. Bone marrow aspiration smear (A; Wright-Giemsa stain, ×200) and biopsy (B; H&E, ×100) show a normo-cellular bone marrow without neoplastic lymphoid cell infiltration.

Fig. 4. PET shows focal intense F-18 fluorodeoxyglucose uptake (max SUV=6.0) at the hilum of the liver.

Table 1. Literature Review of Primary Biliary MALT Lymphoma

Case Age (yr)/

sex

Preliminary

diagnosis Final diagnosis ERCP Pre-operative

biopsy/cytology Treatment Prognosis Ref.

1 73/F NR Low-grade B cell lymphoma of

MALT type

NR NR Surgery Alive after

23 months 3

2 71/F Bile duct carcinoma MALT lymphoma of the CBD ＋ Bile cytology:

negative

Surgery Alive after 40 months

4

3 71/M Klatskin tumor MALT lymphoma of the main hepatic duct junction

NR NR Surgery

Chemotherapy

Alive after 45 months

5

4 62/M Cholangiocarcinoma Marginal zone B cell lymphoma of the MALT type

＋ Brush cytology, biopsy: negative

Surgery NR 6

5 79/M Cholangiocarcinoma Low-grade B-cell lymphoma of MALT

＋ NR Surgery NR 7

6 76/F NR Non-gastric MALT lymphoma of

the biliary tree involving the CBD

＋ Biopsy: negative Surgery Died after 33 days

8

Current case

68/M Klatskin tumor MALT lymphoma of bile duct ＋ Biopsy:

MALT lymphoma

Radiotherpay Alive after 13 months MALT, mucosa-associated lymphoid tissue; Ref., reference number; F, female; M, male; NR, not reported; CBD, common bile duct.

Fig. 5. After eight months, CT scan shows improvement of lymphoma involvement in common bile duct with decompressed intrahepatic duct dilatation (arrows).

IgG4 [−], Ki-67 labeling index [low]) (Fig. 2).

림프종이 진단된 후 림프종의 병기 결정을 위해 양전자방출 단층촬영(PET), 골수 조직 검사를 시행하였다. 골수 조직 검사 에서는 림프종의 골수 침범의 증거는 없었고(Fig. 3), PET에서 는 간문부 담관과 간십이지장인대 주변 림프절의 고대사성 (hypermetabolic) 병변 이외의 병변은 관찰되지 않았다(Fig. 4).

ERCP를 재시행하여 경비 담관 배액관을 플라스틱 스텐트 로 교체하고 총 빌리루빈이 1.9 mg/dL로 감소하여 방사선 치료를 시행하였다. 17회에 걸쳐 총 30.7 Gy의 방사선 치료를 시행하였고 ERCP 및 복부 CT 또는 MRCP를 2개월마다 주 기적으로 시행하였다. 8개월 후에는 담관 협착 및 담관벽의 비후가 호전되어(Fig. 5) 스텐트를 제거하였고 총 9개월 동안

재발의 증거 없이 추적관찰 중이다.

고 찰

원발성으로 담관에 발생하는 악성 림프종의 경우 임상 소 견 및 영상학적 소견만으로는 담관암과의 감별이 매우 어렵기 때문에⁷ 현재까지 보고된 대부분의 증례에서는 담관암으로 생 각하고 수술을 시행하고 난 뒤 조직검사에서 원발 담관 림프 종이 진단되었다.

MALT 림프종은 점막의 상피세포에 존재하는 점막 연관 림프구에 만성적인 염증이 발생하면서 림프구의 증식이 일어

나게 되고 이를 통해 유전자가 비가역적으로 재배열됨으로써 발생하게 된다. MALT 림프종은 점막조직이 존재하는 거의 대부분의 장기에서 발생할 수 있다.⁸ 발생 장기는 위에서 발생 하는 경우가 가장 많고 침샘, 안와 부속기, 피부, 폐, 소장 등 이 흔히 발생하는 장기로 알려져 있다. 위에서 발생하는 MALT 림프종은 Helicobacter pylori 감염과 관련이 있음이 알려져 있고, H. pylori 제균 요법이 위 MALT 림프종의 치료 방침으로 확립되어 있다. 그러나 위 이외의 장기에 발생하는 MALT 림프종의 경우에는 치료 방침이 확립되어 있지 않고,⁹ H. pylori 제균 요법의 효과 또한 입증되어 있지 않다. 위 이외 의 장기에 발생하는 MALT 림프종은 중간 선량의 방사선 치 료를 시행한 경우 좋은 치료 성적과 예후를 보여주었다.¹⁰ 이 번 증례의 경우에도 방사선 치료 후 담관 협착이 호전되어 담관 스텐트를 제거할 수 있었다.

현재까지 총 6예의 원발 담관 MALT 림프종이 문헌으로 보고되었다(Table 1). 이중 5예는 한국과 일본에서 발생하였 고 성별 간에 발생 빈도의 차이는 보이지 않았다. 6예 모두 폐쇄성 황달로 발현하여 4예에서는 ERCP를 시행하였다. 그 중 2예에서만 ERCP를 시행하면서 생검 겸자를 통한 담관 조 직검사를 시행하였고 1예에서는 배액된 담즙에서 세포 검사 를 시행하였다. 하지만 3예 모두 조직검사 결과 악성 종양을 확인하지 못하였다. 6예 모두에서 CT, MRCP, ERCP 소견을 종합하여 담관암을 의심하여 수술을 시행하였고 수술 후 조직 검사에서 원발 담관 MALT 림프종이 진단되었다. 담도 내의 만성적인 염증을 유발할 수 있는 담석은 6예 모두에서 관찰되 지 않았으며, 이번 증례에서도 담석은 확인되지 않았다. 간흡 충증에 경우 6예에서 모두 기술되지 않았으며 이번 증례에서 도 혈청검사를 시행하지 않았다.

악성 담관 협착을 의심하여 수술을 시행하였는데 수술 후 악 성 종양이 나오지 않는 경우가 약 15-24%까지 보고되고 있다.¹¹ 따라서 수술 전 ERCP 또는 내시경 초음파를 통한 악성 종양의 조직학적 진단이 중요하게 여겨지고 있다. 하지만, 조직검사의 특 이도는 95% 이상으로 높으나 아직까지 민감도가 만족스럽지 않 다(brushing cytology 23-56%, biopsy 33-65%).¹¹ 따라서 이전 의 증례들은 조직검사에서 악성 종양이 나오지 않아도 조직검 사의 민감도가 낮아 악성 종양을 배제할 수 없으므로 수술을 시행하였다. 세포 검사와 조직검사를 병행하거나 형광동소보합 법(fluorescence in situ hybridization)을 같이 시행하거나 ERCP를 시행할 때 관강내 세경초음파(intraductal ultrasono- graphy)를 같이 시행하는 것이 민감도를 개선시킬 수 있는 방 법으로 제안되고 있으며¹² 내시경적 조직검사의 민감도를 개선 시킬 수 있는 추가적인 연구가 필요하다.

이번 증례에서는 간문부부터 광범위한 담도 협착이 있었고 이러한 경우 고려해야 할 감별진단으로는 원발성 경화성 담도

염이나 IgG4 연관 경화성 담관염이 있다. 이번 증례에서는 원발성 경화성 담도염에서 보이는 담관 조영 소견에서 염주상 소견과 간 내 담관 가지 소실이 보이지 않았으며, IgG4 연관 경화성 담관염에서 특징적인 담도 조영 소견인 정상 담관이 존재하지 않았고, 혈청 IgG4 증가가 없었으며 조직의 면역형 광염색에서 IgG4 염색이 되지 않았다.

이번 증례는 담관 내 조직검사를 통해서 원발 담관 MALT 림프종이 진단된 첫 번째 증례이다. 저자들은 수술 전 조직학 적 진단을 통해서 불필요한 수술을 피할 수 있었으며 방사선 치료를 통한 국소 치료만으로 완전 관해에 도달한 증례를 경 험하였기에 이를 보고한다.

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