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ISSN 2092-5077
Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 1, June 2009
REVIEW ARTICLE
안구형 중증근무력증
서울대학교 의과대학 서울대학병원 신경과1, 서울특별시 보라매병원 신경과
안석원1⋅홍윤호
Ocular Myasthenia Gravis
Suk-Won Ahn, MD1, Yoon-Ho Hong, MD, PhD
Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine Seoul National University Hospital
1, Seoul Metropolitan Government Seoul National University Boramae Medical Center, Seoul, Korea
KEYWORDS
Ocular myasthenia gravis, Extraocular muscles
Autoimmune myasthenia gravis (MG) frequently involves the extrinsic ocular muscles (EOM) and the disease clinically restricted to the EOM is referred to as ocular myasthenia (OMG). It has been re- ported that approximately 50% of patients presenting with OMG subsequently progress to develop generalized disease, usually within the first one to two years. Several clinical and laboratory factors, such as older age at onset, presence of anti-acetylcholine receptor (AChR) antibody, high antibody tit- ers, and the presence of thymoma, have been claimed to predict the risk for secondary generalization.
As for the treatment of OMG, early immunosuppressive therapy, specifically corticosteroids, has been suggested to prevent or delay the progression into generalized disease, although the cost-to-benefit ratio of this treatment remains controversial with no randomized controlled study conducted so far.
There is mounting epidemilogical evidence of ethnic difference in clinical manifestation of MG, partic- ularly between Caucasians and Asians. Asians appears to have an earlier childhood onset, higher prevalence of OMG, and lower titers of AChR antibody. This article should be focused on OMG, partic- ularly regarding its definition, natural course, diagnostic and therapeutic challenges. Also it will be cov- ered why EOM is susceptible to MG.
Address for correspondence: Yoon-Ho Hong, MD, PhD
Department of Neurology, Seoul National University, College of Medicine, Seoul Metropolitan Government Seoul National University Boramae Medical Center, 395 Shindaebang 2-dong, Dongjak-gu, Seoul, 156-707, Korea
Tel: +82-2-840-2474, Fax: +82-2-831-2826, E-mail: [email protected]
안구형 중증근무력증은 임상적으로 외안근에 국한된 위 약을 보이는 자가면역 중증근무력증의 경미한 아형으로 중 증근무력증의 가장 흔한 초기 형태이다.1 환자는 활동성 근 위약(exertional weakness)의 특징을 보이는 안검 하수와 복 시를 주로 호소하는데, 이는 중증근무력증에서 가장 자주 나타나는 증상이기도 하다.
본 고에서는 안구형 중증근무력증의 정의와 자연 경과, 진단과 치료에 대해 기술하고자 한다. 중증근무력증에서 외안근이 특별히 자주 침범되는 현상에 대한 이해를 위해 사지 골격근과 구별되는 외안근의 구조적, 기능적, 면역학적
특성에 대해서도 기술할 것이다.
안구형 중증근무력증의 정의와 자연경과
안구형 중증근무력증은 “임상적” 증상 및 증후에 기초하 여 정의한다. 따라서, 사지근에서 전기생리학적, 또는 병리 조직학적으로 근무력증에 부합하는 이상 소견이 확인되더 라도, 임상적으로 안구 증상 및 증후만을 보인다면 안구형 중증근무력증으로 분류한다. 참고로, 사지근의 반복신경자 극이나 단일근섬유근전도(SFEMG) 검사에서 이상 소견이
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SW Ahn and YH Hong∣Ocular Myasthenia Gravis있을 때, 이를 잠재성 전신형(latent generalized)으로 분류하 여 임상적 전신형이나 안구형과 구별하기도 한다. “안구형”
과 “전신형”의 임상적분류에는 사실 이론의 여지가 있다.
경미한 전신형의 경우 이러한 이분법적 분류가 어렵고, 특 히 노인 인구에서의 비특이적인 피로 현상의 경우 근무력 증에 의한 근위약과 구별이 어렵다.
안구형으로 발현한 중증근무력증 환자의 50-60%에서 전 신형으로 진행하는데, 대부분 초기 1-2년 이내에 진행한다.1 따라서, 최초 안구형 증상 발현 후 초기 1-2년 동안 면역억 제 치료 없이 전신형으로 진행하지 않았다면, 이후 전신형 으로 진행할 위험은 매우 낮다고 할 수 있다. 전신형으로의 진행을 예측할 수 있는 예후 인자로는 발병시 고령, 항아세 틸콜린 항체와 높은 역가, 흉선종 등을 들 수 있다.2,3 사지 근의 전기생리학적 검사 이상, 즉 잠재성 전신형은 일반적 인 예상과 달리 임상적 전신형으로의 진행을 예측할 수 없 는 것으로 알려져 있다.2,4 안구형 중증근무력증, 특히 청소 년기 발병 예는 서구 유럽 및 미국의 백인들에 비해 일본이 나 대만, 중국에서 상대적으로 흔한 것으로 알려져 있고, 한 국도 마찬가지일 것으로 생각된다.5-9 다만, 성인에서도 이 러한 인종, 지역간의 차이가 존재하는지에 대해서는 추가 적인 연구가 필요하다.10
중증근무력증에서 외안근의 취약성
외안근은 중증근무력증에서 가장 흔히 침범되는 근육인 데, 이는 사지근과 구별되는 외안근의 몇 가지 특성들로 설 명할 수 있다.11 우선, 외안근은 신경근접합부의 연접 주름 (synaptic fold)이 상대적으로 단순한 구조를 가지고 있어, 아 세틸콜린 수용체의 밀도가 낮다. 이로 인해 상대적으로 안 전 계수(safety factor)가 작고, 따라서 신경근접합부의 병태 생리에 취약하다. 둘째, 하나의 신경섬유에 의해 신경지배 를 받는 사지 근섬유와 달리, 일부(20%) 외안근의 근섬유는 근섬유 하나에 여러 신경근접합부를 갖는 구조를 가지고 있다(multiply innervated fiber). 이러한 다신경지배 근섬유 에서 일어나는 긴장성 근섬유 수축(tonic fiber contraction)은 종말판전위(end plate potential)에 직접적으로 비례하는 수 축력을 보인다. 따라서, 반복 신경 자극에 의해 나타나는 종 말판전위 감소는 바로 근위약으로 나타날 수 있다. 셋째, 외 안근의 운동 단위(motor unit)는 세밀한 조절을 위해 크기가 매우 작고, 근수축력의 조절은 새로운 운동단위의 동원 (recruitment)보다는 발화 빈도(firing frequency)의 조절을 통해 주로 이루어진다. 실제로, 전방을 바라보는 안구 위치에서 이미 80%에 달하는 운동 단위가 동원되며, 최대 발화빈도 는 사지근섬유의 4배에 달한다. 이와 같이 높은 발화 빈도
는 안전 계수를 역치에 가깝게 낮추는 효과를 갖는다. 넷째, 외안근에서는 decay accelerating factor (Daf) 등 보체 조절 단백질(complement regulatory protein)이 상대적으로 적게 존재하는데, 이로 인해 보체를 매개로 한 AChR 항체 반응에 더 취약한 면역 환경을 갖고 있다.
진 단
중증근무력증은 운동성 근위약(exertional weakness)으로 인한 특징적인 피로(fatigability) 현상과 일주기 변동(diurnal variation)으로 일반적으로 어렵지 않게 진단할 수 있다. 안 구형 중증근무력증은 임상적으로 근위약이 외안근에 국한 된 경우로 한정하는데, 안륜근(orbicularis oculi)의 근위약만 은 예외적으로 안구형에 포함시킨다. 안검하수와 복시 증 상이 매우 경미하고 일시적인 경우, 특히 항아세틸콜린 수 용체 항체와 반복신경자극 검사에서 정상이라면 진단에 어 려움이 있을 수 있다. 안검하수는 일측성 또는 양측성의 경 과를 보이며, 일반적으로 비대칭적인데, 복시가 있는 환자 의 약 90%에서 동반된다. 눈부심(photophobia)도 적지 않은 환자들이 호소하는 증상이다.
안구형 근무력증의 감별 진단은 안구 운동 신경 마비, 뇌 간병변, 만성 진행성 외안근마비(chronic progressive external ophthalmoplegia), 안인두근이영양증(oculopharyneal muscular dystrophy) 등을 들 수 있다. LEMS와 보툴리즘(botulism) 등의 다른 신경근접합부 질환도 염두에 두어야 한다. 해면정맥 동의 동정맥기형(carotid cavernous fistula)이나 종양, 동맥류 등으로 인한 안구 운동신경 마비는 중증근무력증과 유사한 피로 현상과 일주기 변동을 보일 수 있고, 심지어 아세틸콜린 에스터라제 억제제에 얼마간 증상의 호전을 보일 수 있어 주의를 요한다(pseudomyathenia).12
대표적인 진단적 검사에 항아세틸콜린수용체(AChR) 항 체와 반복신경자극 검사가 있다. AChR 항체는 전신형 근무력 증에서 매우 높은 예민도를 보이는데 반해(90%), 안구형에 서는 양성률이 상대적으로 높지 않다(50%). MuSK 항체는 안구형 근무력증에서 보고된 예가 있으나 매우 드물다. 반복 신경자극 검사도 전신형에 비해 안구형에서 예민도가 낮다.
침상에서 수행할 수 있는 검사로 Edrophonium (Tensilon) 검사가 있다.13 Tensilon은 아세틸콜린에스터라제의 작용을 억제하여 시냅스의 아세틸콜린의 농도와 종말판 전위(end- plate potential)를 증가시킨다. 투여 후, 뚜렷하게 안검하수나 복시의 호전을 보이면 양성으로 판정한다. 검사법은 다양 하지만, 일반적으로 1 mg을 정맥 주사하고, 환자의 상태를 관찰하며 1분 후에 3-4 mg을 추가한다. 증상의 호전이 없다면, 다시 용량을 높여 최대 총 10 mg까지 투여할 수 있다. 만약
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3분 이상, 최대 총 10 mg까지 주입을 하였는데도 증상의 호전 이 없다면 음성으로 판정을 내린다. 검사자의 주관적인 결과 판정과 위양성, 콜린성 부작용은 이 검사의 제한점들이다.
이외, 아이스팩을 병변측 눈에 2분 내지 5분 동안 올려놓아 안검하수와 외안근마비의 호전을 관찰할 수 있고,14,15 환자 를 2-5분 정도 눈을 감은 채 쉬게 한 후 증상의 호전을 볼 수도 있다.15 이들은 Tension 검사가 어려운 환자들에서 쉽게 시행해 볼 수 있는 검사들이다.
안구형 중증근무력증에서 흉선종은 드물지만, 존재 여부 를 반드시 확인해야 한다. 그 밖에, 갑상선 호르몬 검사와 의심된다면 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성홍 반성낭창(systemic lupus erythematosus)과 같은 다른 자가면역 질환의 병발 여부도 확인해야 한다.
치 료
안구형 근무력증 치료의 목표는 1) 증상을 개선하고, 2) 전신형으로의 진행을 예방 혹은 차단하는 것이다.
1. 비약물 요법
비약물 요법으로 안검 테이프나 버팀목, 프리즘 등을 사 용해 볼 수 있다. 수술은 사시나 안검하수가 지속적인 예외 적인 경우에 고려한다.
2. 콜린에스터라제 억제제(Cholesterase Inhibitors)
안구형 근무력증의 첫째 선택 약물이다. 보통 30-60 mg의 용량을 하루 세 번 복용하는 것에서 시작하여 90-120 mg을 3-4시간마다 투여하는 용량까지 증량해 볼 수 있다. 그러나, 용량과 비례하여 복통, 오심, 구토, 설사 등의 콜린성 부작 용이 발생하며, 단독으로 만족스러운 증상 개선 효과는 20-40% 정도로 제한적이다.3,16 또한, 중증근무력증의 자연 경과에는 영향을 미치지 않는다.
3. 코르티코스테로이드(Corticosteroids)
충분한 용량의 콜린에스터라제 억제제 투약에도 증상 개 선 효과가 만족스럽지 못한 경우, 경구 prednisolone 투약을 고려할 수 있다. 후향적 연구들에 따르면, 스테로이드 투여로 안구형 근무력증 환자의 80% 이상에서 유의한 증상 개선 효과가 있었다.3,17 안구형 중증근무력증에서 스테로이드 투약 프로토콜에 대해 아직 통일된 지침은 없다. 일반적으로는 저용량(10-20 mg/day)으로 시작, 서서히 증량하며(3일마다
5-10 mg씩), 최대 60-80 mg까지 투약한다.18,19 증상은 대개 2주 내에 호전되기 시작하는데, 이후 서서히 감량하여(대개 2주마다 5-10 mg씩) 저용량으로 유지한다. 감량이나 저용량 유지 기간 중 증상이 재발, 악화되었을 때에는 다시 서서히 증량한다. 그러나, 초기 고용량으로(1 mg/kg/day) 시작할 수도 있고, 환자 상태에 따라 비교적 단기간에 걸쳐 빠르게 감량 할 수도 있으며, 저용량 유지를 생략할 수도 있다. 치료에 따르는 비용, 즉 고용량 장기 스테로이드 치료에 수반되는 부작용을 반드시 고려해야 하며, 이를 최소화하면서 최대 한의 증상 개선 효과를 거두는 것이 중요하다.
질환 초기 스테로이드 치료는 증상 개선 효과 외에도, 전 신형 근무력증으로의 진행을 예방 혹은 지연시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.3,10,17,19,20 이는 여러 후향적 연구에서 일관되게 보고된 것으로, 현재 이에 대한 전향적 무작위 대 조군 연구가 북미에서 진행 중이다.
4. 기타 면역억제제와 흉선제거술(thymectomy)
전신형과 마찬가지로 안구형에서도 장기 고용량의 스테 로이드 투약이 필요하거나, 증상 개선 효과가 만족스럽지 못한 환자에서 azathioprine, cyclosporine, mycophenolate 등의 면역억제제를 시도해 볼 수 있다. 그러나, 이와 같은 경우는 안구형에서 매우 예외적이라고 할 수 있다. 흉선종이 있는 경우를 제외하고는 안구형 중증근무력증에서 흉선제거술은 일반적으로 추천되지 않는다.21
REFERENCES
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