Evaluation of Clinical outcomes after Tigecycline and Colistin Treatment against Multidrug-resistant <i>Acinetobacter baumannii</i>

Abstract : Cases of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii (MRAB) infection are increasing worldwide. Therapeutic options are limited, and these include tigecycline and colistin. However, few comparative studies have assessed the clinical effectiveness of these antibiotics. The aim of this study was to compare and evaluate the efficacy and safety of tigecycline and colistin in the treatment of an MRAB infection in order to generate optimal drug information.

We retrospectively examined the electronic medical records of patients admitted to tertiary hospitals between January 2014 and March 2015. Patients were injected with colistin (colistimethate sodium) or tigecycline for at least 14 consecutive days intravenously. Data were obtained from blood samples taken at baseline and after 14days in order to evaluate the clinical efficacy and safety of these antibi- otics.

Eighty-four patients were treated with 50-100 mg of tigecycline per day (n=45) and 75-300 mg of colistin per day (n=39). The most frequent indications for treatment were skin and soft infection in the tigecycline group and pneumonia in the colistin group. Both antibiotics significantly decreased serum C-reactive protein (tigecycline vs. colistin = -3.4 ± 5.7 vs. -5.4 ± 7.5 mg/dL, p<0.05). The

다제내성 Acinetobacter baumannii균에서 Tigecycline과 Colistin 치료 후의 임상 결과 평가

박선희

, 김혜미

, 최은주

, 최 인

조선대학교병원 약제부

, 조선대학교 약학대학

Evaluation of Clinical outcomes after Tigecycline and Colistin Treatment against Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii

Sun Hee Park

, Hye Mi Kim

, Eun Joo Choi

, In Choe

Pharmacy Department, Chosun University Hospital, 365 Plimundaero, Dong-gu, Gwangju, 61453, Korea

College of Pharmacy, Chosun University, 309 Plimundaero, Dong-gu, Gwangju, 61452, Korea

투고일자 2016.4.15; 심사완료일자 2016.5.18; 게재확정일자 2016.6.18

�교신저자 최인 Tel:062-220-3291 E-mail:[email protected]

Original Article

colistin group showed an elevated serum creatinine percentage of 74.4% when compared with the tigecycline group (p=0.031), which had 51.1%,; the tigecycline group showed a decrease in their platelet count having 62.2%, when compared with the colistin group which had 41.0%. No further statistically significant differences in clinical outcomes between the two groups were observed.

Tigecycline and colistin are available treatment options for multidrug-resistant A. baumannii.

These drugs have different adverse effects therefore, it is important to use the appropriate drug according to the patient’ s clinical condition.

[Key words] Colistin, Tigecycline, Multidrug-resistant A. baumannii

여러 종류의 항생제에 내성을 보이는 다제내성균의 출현은 항생제 치료결과 실패를 초래하여 이로 인한 입 원 기간의 증가, 합병증에 의한 사망률 증가 등과 관련 된 환자의 경제적 측면과 치료측면에서 악영향을 줄 수 있다.

이 중 Acinetobacter baumannii는 호기성 그 람음성균으로 면역력이 저하된 입원환자에서 호흡기감 염, 요로감염, 수술 부위의 감염 등을 일으킬 수 있으 며, 이는 감염으로 인한 사망률 및 입원기간의 연장과 연관되어 있다.

3가지 이상의 항생제에 내성을 보이 는 다제내성 A. baumannii (MRAB, Multidrug- resistant A. baumannii)는 ceftazidime, quinolone 항생제에 50% 이상의 내성률을 보이고 있고, car- bapenem계열의 항생제에도 30% 이상의 내성을 보이 고 있어서 항생제 선택의 제한점이 되고 있다.

Colistin과 tigecycline은 다제내성 A. baumannii (MRAB)에 감수성이 있는 항생제로 알려져 있어서 치 료에 사용되는 약이다.

Colistin은 Bacillus polymyxa에서 분리된 lipopeptide계 항생제로, 콜리스틴 황산염(colistin sulfate)과 정주용 콜리스티메테이트 황산염(colis- timethate sodium)의 형태로 사용된다.

Colistin은 중대한 신독성의 유해작용 보고로 인해 사용이 중지되 었다가, Pseudomonas aeruginosa, A. baumannii 등의 다제내성균에 대한 효과가 증명되어 사용이 증가

되고 있는 항생제이다.

Colistin의 주된 부작용인 신독성은 약 50% 정도에서 발생하는 것으로 보고되어 약물 사용 기간 중 신독성에 대한 모니터링이 필요하 다.

Tigecycline은 30s 리보좀에 가역적으로 결합하 여 단백질 합성을 저해하는 glycylcycline계열의 항생 제로, 경구로 투여할 경우 생체이용률이 낮아 정주로만 투여한다.

Tigecycline은 A. baumannii의 치료를 위해 사용할 수 있는 다른 항생제와 비교하여 부작용이 적으나, 혈중농도가 낮아서 균혈증을 동반하는 경우에 는 사용이 제한적이며, 심한 감염증에는 단독으로 사용 하는 경우 다른 항생제를 사용하는 경우보다 사망률을 증가시킬 수 있다는 연구결과가 보고되어 이에 대한 관 찰이 필요하다.

다제내성 A. baumannii (MRAB)에 의해 colistin과

tigecycline 사용이 증가하면서 현재까지의 국내 연구

결과는 각각의 항생제에 대한 연구가 대부분이고, 두

약물을 비교한 연구도 짧은 기간 동안에 국한되어 있어

서, 이들 항생제 치료 후 임상수치 모니터링을 통한 약

물 사용에 대한 임상반응 결과 및 부작용을 비교 분석

한 국내의 연구는 부족한 상황이다.

이에, 본 연구

에서는 원내 감염의 중요한 원인균인 A. baumannii의

치료를 위해 colistin과 tigecycline을 투여받은 환자

를 대상으로, 이들 약물을 사용한 후의 임상수치 변화

를 후향적으로 조사하여 각 약물의 효능 및 부작용, 이

에 영향을 미치는 인자에 대해 비교 평가함으로써 최적 의 약물 사용에 기초자료로 활용하고자 하였다.

연구 방법 1. 연구 대상

2014년 1월부터 2015년 3월까지 3차 대학병원의 입 원환자 중 다제내성 A. baumannii (MRAB) 감염으로 인하여 colistin 혹은 tigecycline 주사제를 14일 이상 투여 받은 환자 84명을 대상으로 조사하였다. 연구대 상 중 18세 이하의 소아, colistin 혹은 tigecycline의 주사제를 14일 이상 지속적으로 투여 받지 않은 환자, 약물을 투여 중에 사망한 환자, colistin 혹은 tigecy- cline의 약효 및 부작용에 영향을 줄 수 있는 면역억제 제, 항암제, 고용량의 코르티코스테로이드 주사제와 병 용투여 받은 환자 39명은 연구 대상에서 제외하였다.

2. 연구 방법

조사기관의 입원환자 중 다제내성 A. baumannii (MRAB) 감염으로 인하여 14일 이상 지속적으로 col- istin 혹은 tigecycline 주사제를 투여 받은 환자의 의 무기록(Electronic medical record, EMR)을 후향적 인 방법으로 분석하였다. Colistin은 원내에서 사용하 고 있는 제제인 colistimethate sodium을 투여 받은 환자의 정보를 조사하였다. 환자의 기본정보는 나이, 성별, 입원기간, 기저질환을 조사하였고, 약물 사용의 적정성을 평가하기 위한 정보로는 항생제 사용 기간, 항생제 사용 시 감염 균주, 병용항생제, 감염부위를 조 사하였다. 항생제 사용 후 효능 및 부작용의 임상 결과 를 평가하기 위한 정보는 c-reactive protein (CRP), hemoglobin (Hg), white blood cells (WBC) count, platelet count, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), serum creatinine (Scr)을 조사하였다. 또한, 병용 항생제가 신기능에 영향을 주는지 조사하기 위해 약물 투여 후 Scr의 변화와 병용 항생제의 상관관계도 조사하였다.

3. 통계적 분석

수집된 자료는 SPSS 21.0 (PASW statistics)을 사 용하여 통계분석을 진행하였다. 연구 대상의 기본특성 중 불연속 변수(범주형 변수)에 대한 비교 분석은 빈도 (n)와 비율(%)로 표현하였고, 연속형 변수의 평균비교 를 위해 평균 ± 표준편차로 표현하였다. 두 군 간의 임 상적 특성 및 약물사용 후 임상결과 지표비교는 chi- squared test와 paired t-test를 사용하였고, Scr과 병용 항생제의 상관관계는 logistic regression을 이용 하여 분석하였다. P-value가 0.05 미만일 경우 통계 학적으로 유의한 차이가 있는 것으로 간주하였다.

4. 연구대상자 보호

본 연구는 연구대상자의 안전 및 보호에 관한 사항 등 을 포함한 연구 계획을 본 연구가 실시된 병원의 기관 윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)로 부터 승인(IRB No.2015-11-009)을 받았으며, 의무기 록지에 적힌 내용만을 수집하여 분석하는 후향적 연구 이기 때문에 연구대상자의 동의는 생략하였다.

연구 결과

1. 연구대상자의 역학적, 임상적, 미생물적 특징

2014년 1월부터 2015년 3월까지 일개 지역의 3차 대 학병원에서 입원 도중 다제내성 A. baumannii (MRAB)의 감염으로 tigecycline 혹은 colistin (col- istimethate sodium)의 주사제를 14일 이상 투여 받 은 환자 123명 중 제외기준 39명을 제외한 총 84명의 환자를 대상으로 조사하였다. 총 84명의 조사대상 중 tigecycline을 투여한 환자는 45명, colistin을 투여한 환자는 39명이었다. 조사대상의 평균나이는 58.88±

17.34세였고 기저 질환으로는 고혈압, 당뇨, 뇌혈관 질 환이 각각 24.2%, 14.3% 12.1%로 조사되었다.

Colistin을 투여 받은 군이 tigecycline을 투여 받은 군 에 비해 고혈압과 심혈관 질환을 기저질환으로 가진 환 자가 유의하게 많았다. 총 연구대상자들은 평균 70.6

±42.5일의 입원 기간 동안 다제내성 A. baumannii

(MRAB)치료를 위해 tigecycline과 colistin을 각각 평

균 29.6±21.2일, 17.2±5.2일 투여하였다. 39명

(86.6%)의 연구대상은 피부 연조직 감염의 치료를 위 해 tigecycline을 투여하였고, 30명(76.9%)의 연구대 상은 pneumonia의 치료를 위해 colistin을 투여하였 다(Table 1). Tigecycline과 colistin (colistimethate sodium)을 투여한 군은 각각 69%와 33.3%의 연구대 상이 A. baumannii 외에 다른 다제내성균과 복합감염 이었고, S. aureus 감염에는 tigecycline을 사용한 경 우가 colistin 투여군보다 유의하게 많았다. 그 외 다른 균에 의한 감염은 두 약물 투여 군에서 유의한 차이를

보이지 않았다(Table 2).

2. Tigecycline, colistin과 병용 투여한 항생제 분석 평가

연구대상에게 투여된 tigecycline은 50~100 mg/day, colistin은 colistimethate sodium주사 형 태로 75~300 mg/day 정맥주사 투여되었다. 각각의 약물은 단독 투여하거나, 다른 항생제와 병용 투여하였 다. Cephalosporin, glycopeptides (teicoplanin 또

Age, years, mean±S.D. 58.88 ± 17.34 55.25 ± 18.41 62.97 ± 15.25 0.042

Gender Male 54 39 (72.2) 15 (27.8)

0.000

n, (%) Female 30 6 (20) 24 (80)

CVD 8 (8.8) 1 (2.2) 7 (15.6) 0.017

Hypertension 22 (24.2) 4 (8.9) 18 (40) 0.000

CHF 3 (3.3) - 3 (6.7) 0.096

DM 13 (14.3) 9 (20) 4 (8.9) 0.177

Renal disorder^a) 7 (7.7) 3 (6.7) 4 (8.9) 0.419

Celebral vascular disease 11 (12.1) 3 (6.7) 8 (17.8) 0.060

Hepatic disorder^b) 6 (6.6) 2 (4.4) 4 (8.9) 0.272

WBC (10³/mm³) 11.4 (1.0-55.1) 10.0 (2.6-55.1) 12.9 (1.0-32.2) 0.074 CRP (mg/dL) 9.1 (0.1-30) 6.4 (0.1-24.2) 12.3 (0.9-30) 0.000 Scr (mg/dL) 1.1 (0.4-8.4) 1.4 (0.4-8.4) 0.8 (0.4-2.0) 0.013 AST (U/ml) 36.7 (10.6-215) 34.5 (10.6-169.0) 39 (11.3-215) 0.533 ALT (U/ml) 31.4 (2.6-270.0) 26.3 (2.6-185.0) 37.1 (6.0-270.0) 0.265

skin and soft 47 (56.0) 39 (86.6) 8 (20.5)

Intra-abdominal 2 (2.4) 1 (2.2) 1 (2.6)

pneumonia 32 (38.1) 2 (4.4) 30 (76.9)

complex 3 (3.6) 3 (6.7) -

Characteristics Colistin p-value

(n=39) Tigecycline

(n=45) Total

Table 1. Comparison of baseline characteristics between two groups

Duration of hospitalization (day), mean±S.D. 70.6 ± 42.5 83.8 ± 48.4 55.3 ± 27.9 0.002 Duration of antibiotics use (day), mean±S.D. 23.8 ± 17.0 29.6 ± 21.2 17.2 ± 5.2 0.001

Underlying disease

n, (%)

Baseline value (IQR)

Infection site

n, (%) 0.000

S.D.: standard deviation. IQR: interquartile range, a)Renal disorder: chronic renal failure, pyelonephritis, acute kidney injury, b)Hepatic disorder: hepatitis,

liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, cholecystitis, CVD: Cardiovascular disease, CHF: Congestive heart failure, DM: Diabetes Mellitus, WBS: White

blood cells, CRP: C-Reactive protein, Scr: Serum creatinine, AST: aspartate aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase.

E. coli: Escherchia coli

Acinetobacter baumannii 45 39

Staphylococcus aureus 21 (46.7) 3 (7.7) 0.000

E. coli, Klebsiella- pneumonia 4 (8.9) 5 (12.8) 0.408

Enterococcus species 3 (6.7) - 0.149

Pseudomonas aeruginosa 3 (6.7) 5 (12.8) 0.279

Variable Tigecycline, n (%) Colistin, n (%) p-value Table 2. Comparison of pathogen between two groups

Carbapenem 12 (14.3) 4 (8.9) 8 (20.5)

Glycopeptide 15 (17.9) 5 (11.1) 10 (25.6)

β-lactam/ β-lactamase inhibitor 12 (14.3) 7 (15.6) 5 (12.8)

Cephalosporin 16 (19) 13 (28.9) 3 (7.7)

Quinolone 4 (4.8) 3 (6.7) 1 (2.6)

Carbapenem+Glycopeptide 4 (4.8) - 4 (10.3)

Carbapenem+Cephalosporin 2 (2.4) 2 (4.4) -

Carbapenem+β-lactam/ β-lactamase inhibitor 6 (7.1) 4 (8.9) 2 (5.1)

Glycopeptide+Cephalosporin 1 (1.2) - 1 (2.6)

Glycopeptide+β-lactam/ β-lactamase inhibitor 4 (4.8) 2 (4.4) 2 (5.1)

Multiple 5 (6.0) 5 (11.1) -

None 3 (3.6) - 3 (7.7)

Characteristics Total, n (%) Tigecycline, n (%) Colistin, n (%) Table 3. Comparison of concomitant antibiotics between two groups

는 vancomycin), carbapenem, β -lactam/β -lacta- mase inhibitor (ampicillin/sulbactam 혹은 piperacillin/tazobactam 등)의 항생제가 각각 19%, 17.9%, 14.3%, 14.3%의 연구대상에서 tigecycline 또 는 colistin과 병용하여 투여되었다. Tigecycline을 투 여한 군에서는 28.9%의 연구대상이 cephalosporin과 병용하였고, colistin을 투여한 군에서는 25.6%의 연 구대상이 teicoplanin 또는 vancomycin의 gly- copeptides과 병용하여 투여하였다(Table 3).

3. Tigecycline, colistin 투여 후 임상 결과 평가

Tigecycline과 colistin 투여 후 효능을 비교하기 위

해 염증수치와 관련 있는 인자인 CRP의 농도와 WBC

count를 간접적으로 조사하여 비교하였다. CRP의 농

도는 약물 투여 전(Tigecycline vs Colistin; 6.4±6.2

vs 12.3±7.8 mg/dL)과 비교하여 투여 14일 후

(Tigecycline vs Colistin; 3.0±4.2 vs 6.9±7.2

mg/dL)에 유의한 감소를 보였고, 두 군 간에도 유의한

CRP변화 차이를 보였다(p=0.025). WBC 수 또한

Tigecycline 6.4 ± 6.2 3.0 ± 4.2 -3.4 ± 5.7 0.000

0.025

Colistin 12.3 ± 7.8 6.9 ± 7.2 -5.4 ± 7.5 0.000

CRP (mg/dL)

Tigecycline 10.0 ± 8.2 8.4 ± 2.9 -1.5 ± 7.1 0.169

0.095

Colistin 12.9 ± 6.5 9.1 ± 4.2 -3.8 ± 5.4 0.000

WBC (10³/mm³)

14 days- baseline 14 days

Baseline

Variable p-value

Table 4. Comparison of CRP and WBC between two groups

CRP: C-reactive protein, WBC: White blood cells

tigecycline을 투여한 군과 colistin을 투여한 군 모두 약물 투여 후 WBC가 감소하였으나, colistin을 투여한 군에서만 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 두 군 간 에는 유의한 차이가 없었다(Table 4)(Fig. 1, Fig. 2).

Colistin과 tigecycline을 투여 후 Scr이 정상수치를 벗어나 2.0 mg/dL 이상으로 상승한 경우는 colistin을 투여한 군에서는 3명(7.6%)였고, tigecycline을 투여 한 군에서는 4명(8.8%)였다. 신기능의 변화를 나타내 는 Scr의 약물투여 후 변화는 colistin을 투여한 군 (74.4%)에서 tigecycline을 투여한 군(51.1%)과 비교 하여 통계적으로 유의한 변화가 관찰되었다. 약물 투여 전, 후의 Scr의 변화는 tigecycline을 투여한 군에서는 약물 투여 전(1.3+1.4 mg/dL)과 비교하여 투여 후 (1.4+1.7 mg/dL)에 유의한 차이를 보이지 않았으나 (p=0.663), colistin을 투여한 군에서는 약물 투여 14 일 후(1.2+0.9 mg/dL)에 약물 투여 전(0.8+0.4 mg/dL)과 비교하여 통계적으로 유의한 차이가 있었고 (p=0.001), 두 군 간의 Scr의 차이 또한 통계적으로 유 의성이 있었다(p=0.025). Tigecycline 혹은 colistin과 병용 투여한 항생제는 두 약물의 Scr 수치의 변화에 유 의한 영향을 주지 않았으나, 병용한 항생제의 종류에 관계없이 colistin을 투여한 군에서 tigecycine을 투여 한 군에 비해 Scr 증가 위험도는 2.8배 더 높았다(odds ratio 2.8, 95% CI 1.1-7.0; p=0.031)(Table 5). 혈액 학적 부작용을 나타내는 혈소판 수치 감소는 tigecy- clin을 투여한 군(62.2%)에서 colistin을 투여한 군 (41%)과 비교하여 유의한 차이를 보였다(p=0.042). 그 외 혈액학적 부작용과 관련된 임상수치의 변화와 간기 능과 관련된 임상수치의 변화는 두 군 간의 유의한 차

이를 보이지 않았다(Table 6).

고찰 및 결론

면역력이 저하된 입원환자에서 여러 종류의 감염을 일으킬 수 있는 다제내성 A. baumannii (MRAB)는 적절한 항생제 선택에 어려움을 주어 치료결과 실패와 이에 따른 합병증 및 사망률 증가 등을 초래할 수 있 다.

A. baumannii는 beta-lactam계 항생제를 가수 분해시키는 효소를 발현시키거나 세포외막의 porin protein 소실에 의한 세포 내로 항생제 유입 방해 및 parC topoisomerase enzyme의 변이에 의한 항생제 결합력 감소 등으로 인해 항생제 내성이 발현하게 되 고, 대부분 imipenem, meropenem의 carbapenem 계통의 항생제에도 내성을 나타내기 때문에 다제내성 A. baumannii (MRAB)에 감수성이 있는 colistin과 tigecycline가 치료에 사용할 수 있다.

그람음성균 에 효과적인 colistin는 다제내성 P. aeruginosa, A.

baumannii 등에 1차 선택약이며, 신독성과 신경독성

의 부작용이 있기 때문에 Scr을 지속적으로 모니터링

해야 한다.

Tigecycline은 혈중농도가 낮게 유지되

는 정균항생제이기 때문에 균혈증을 동반하는 경우에

는 사용이 제한적이나, colistin보다 보고된 부작용이

적어서 그람음성균 중 다제내성 A. baumannii

(MRAB) 감염증에 사용되고 있다.

이에, 본 연구에서

는 다제내성 A. baumannii (MRAB) 감염증에 효과가

있는 colistin과 tigecycline의 비교연구가 부족한 시

점에서 이들 약물을 사용한 후의 임상결과를 후향적으

로 비교 분석하여 최적의 약물사용에 기초자료로 활용

Fig. 1 Comparison of CRP between two groups

CRP: C-reactive protein.

Fig. 2 Comparison of WBC count between two groups

WBC: White blood cells

하고자 하였다.

본 연구 결과, 연구대상의 기저질환은 colistin을 투 여한 군이 고혈압이나 심혈관 질환 등이 유의하게 높았 다. 또한 tigecycline을 투여한 군에서는 입원기간 (83.8±48.4일) 및 항생제 사용 기간(29.6±21.2일)이 colistin을 투여한 군과 비교하여 유의하게 높은 것으 로 조사되었다. 이는 colistin을 투여한 군이 tigecy- cline을 투여한 군과 비교하여 평균 연령(55.25±

18.41 vs 62.97±15.25세)이 높고, 기저 질환의 차이가 있었으며, 치료 도중 사망한 환자가 많았으나, 본 연구 에서는 약물 투여 도중 사망한 연구대상은 제외되었기 때문으로 사료된다.

본 연구에 사용된 정주용 colistimethate sodium은

비활성 전구약으로 체내에서 가수분해 되어 colistin으

로 분해되고, colistin의 양이온 펩타이드가 음이온으

로 하전된 세포막의 안정성을 변화시켜서 항균작용을

나타내게 된다.

그람음성균에 효과적인 colistin는

다제내성 P. aeruginosa, A. bamannii 등에 1차 선택

약이며, 본 연구에서도 이 두 균에 가장 높은 비율로 투

여되었다. Tigecycline은 그람양성, 그람음성의 호기

성 세균 및 혐기성에 대해 광범위한 항균력을 나타내는

항생제로 methicillin 내성 S. aureus (MRSA), van-

comycin 내성 Enterococci (VRE), carbapenem 내

성 A. baumannii와 같은 다제내성(Multidrug-

resistant, MDR)균주에 대해 광범위한 항균력을 나타

내며, 복합성 중증 연조직 감염과 복합성 복강내 감염

Incidence, n (%) Increase in Scr odd ratio p-value

Tigecycline 23 (51.1) 1

0.031

Colistin 29 (74.4) 2.8 (1.1-7.0)

Tigecycline group (n= 23)

Carbapenem 4 3.2 (0.3-32.9) 0.337

Glycopeptide 3 1.5 (0.2-10.0) 0.675

β-lactam/ β-lactamase inhibitor 2 0.3 (0.5-1.9) 0.209

β-lactam 7 1.2 (0.3-4.2) 0.815

Quinolone 2 2.0 (0.2-23.8) 0.583

Carbapenem+β-lactam/ β-lactamase inhibitor 3 3.2 (0.3-32.9) 0.337

Glycopeptide+β-lactam/ β-lactamase inhibitor 1 1.0 (0.6-16.3) 0.974

multiple 2 0.6 (0.1-4.0) 0.603

Colistin group (n=29)

Carbapenem 6 2.1 (0.4-10.8) 0.395

Glycopeptide 8 0.7 (0.1-3.8) 0.637

β-lactam/ β-lactamase inhibitor 3 2.2 (0.3-15.3) 0.439

β-lactam 3 - -

Quinolone 1 - -

Carbapenem+Glycopeptide 3 1.0 (0.1-11.3) 0.975

Carbapenem+β-lactam/ β-lactamase inhibitor 1 3.1 (0.2-55.0) 0.439

Glycopeptide+β-lactam 1 - -

Glycopeptide+β-lactam/ β-lactamase inhibitor 1 3.1 (0.2-55.0) 0.439

None 3 - -

Variable Baseline 14 days Differences p-value Table 5. Comparison of nephrotoxicity between two groups and concomitant antimicrobial medication’ s impact on the nephrotoxicity risk.

Tigecycline 1.3 ± 1.4 1.4 ± 1.7 0.1 ± 0.7 0.653

0.025

Colistin 0.8 ± 0.4 1.2 ± 0.9 0.4 ± 0.8 0.001

Scr (mg/d L)

AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase

Decrease in platelets 28 (62.2) 16 (41) 0.042

Decrease in hemoglobin 13 (28.9) 18 (46.2) 0.079

Increase in AST 26 (57.8) 22 (56.4) 0.537

Increase in ALT 23 (51.1) 18 (46.2) 0.407

Variable Tigecycline, n (%) Colistin, n (%) p-value

Table 6. Comparison of clinical outcomes associated with adverse events between two groups

에 적응증으로 사용되고 있다.

본 연구에서도, tige- cycline은 건강심사평가원의 적용기준에 적합한 피부 연조직 감염에 주로 사용되었으며, 다제내성 A. bau- mannii (MRAB)뿐만 아니라, 그람양성균인 S.

aureus 감염의 치료를 위해 투여되었다. P. aerugi- nosa에는 항균력이 없기 때문에 tigecycline이 치료 항생제로 권고되지 않고 있으나, 본 연구 결과 6.7%의 연구대상에서 tigycycline의 사용된 것으로 조사되었 다.

연구대상은 tigecycline 혹은 colistin을 투여하기 전 에 다른 계열의 항생제로 치료받고 있었으며, 이들 약 물로 변경 투여된 이후에도 다른 항생제와 병용하고 있 었다. 병용 항생제는 tigecycline을 투여한 군에서는 cephalosporin과 병용투여(28.9%)가 가장 많았고, colistin을 투여한 군에서는 teicoplanin 또는 van- comycin의 glycopeptides와의 병용투여(25.6%)가 가 장 많았다(Table 3). 이는 tigecycline을 병원 내 감염 에 경험적 요법으로 사용하게 될 경우, ceftazidim이 나 ciprofloxacin과 같은 P. aeruginosa에 효과가 있 는 항생제를 병용하는 것이 임상적 효과가 좋고, col- istin을 그람양성균에 효과가 있는 vancomycin이나 linezolide와 병용하였을 때 항균력의 상승 및 감염관 련 사망률을 줄일 수 있다는 최근의 연구들과 일치하는 결과이다.

Colistin 또는 tigecycline의 효능을 평가하기 위해 약물 투여 후의 CRP의 변화를 조사한 결과, 약물 투여 전과 비교하여 약물 투여 14일 후에 CRP의 농도는 유 의하게 감소하였고, colistin과 tigecycline간에도 유 의한 차이가 있었다. WBC수는 두 군 모두 약물 투여 14일 후 감소하기는 하였으나, colistin을 투여한 군에 서만 유의한 차이가 있었다(Table 4, Fig. 1, 2). 이는 본 연구의 결과가 tigecycline 보다 colistin이 다제내 성 A. baumannii (MRAB) 감염증에 효과가 있다는 것을 보여주는 것으로 colistin이 다제내성 A. bau- mannii (MRAB) 감염증에 1차 선택약으로 사용되는 것과 관련이 있다. 본 연구에서는 항생제 감수성 (antibiotics susceptibility)를 조사할 수 없어서 약물 의 효능을 염증과 관련이 있는 임상수치인 WBC수와 CRP의 농도 감소여부만을 비교하였다. 이에, 두 약물 의 항생제 감수성(antibiotics susceptibility) 비교를

위한 추가연구가 필요할 것으로 사료된다.

본 연구에서는 colistin과 tigecycline을 투여 후 Scr 이 정상수치를 벗어나 2.0 mg/dL 이상으로 상승한 경 우가 colistin을 투여한 군에서는 3명(7.6%)이였고, tigecycline을 투여한 군에서는 4명(8.8%)이였다. 이 는 colistin을 투여한 후 발생할 수 있는 신독성이 이전 의 연구에 비해 낮게 보고되고 있는 최근의 연구결과와 일치하는 결과이다.

신기능 변화를 모니터링 할 수 있는 약물 투여 후 Scr 상승은 colistin을 투여한 군 (74.4%)에서 tigecycline을 투여한 군(51.1%)에 비해 높게 나타났다. Florscu et al.의 연구에서 colistin과 tigecycline을 투여한 후의 신기능 이상 발생 비율은 유의한 차이가 발생하지 않았으나(OR, 1.14; 95% CI, 0.59-2.20; P=0.69), 본 연구에서는 colistin 투여 군 에서 Scr의 상승이 2.8배 유의하게 높게 나타났고, 이 는 기존의 두 약물의 신독성 비교 연구와 일치하는 결 과를 보여주었다(OR, 2.8; 95% CI, 1.1-7.0; P = 0.031).

신독성에 영향을 미치는 인자를 알아보기 위해 병용항생제와 Scr 수치 상승과의 상관관계를 분 석한 결과, 병용항생제는 colistin과 tigecycline의 Scr 상승에 영향을 미치지 않았다. 혈액학적 부작용 모 니터링 임상수치인 약물 투여 후 혈소판 수치의 감소는 tigecycline을 투여한 군(62.2%)에서 colistin 투여 군 (41.0%)에 비해 유의하게 임상수치 감소가 많았다 (Table 6).

본 연구에는 몇 가지 한계점이 있었다. 첫째, 전향적

연구가 아닌 의무기록을 이용한 후향적 연구이기 때문

에 자료 수집에 한계가 있어 약물의 효능 및 부작용을

평가하기 위한 자료는 의무기록에 적혀진 임상수치만

을 참고하였기 때문에 약물 투여 후 항생제 감수성

(antibiotics susceptibility) 비교 조사를 할 수 없었으

며, 이에 대한 비교 평가가 이루어지지 않았다. 둘째,

본 연구가 colistin과 tigecycline을 사용한 후의 환자

를 후향적으로 모집하여 의무기록을 조사 분석하였기

때문에 환자 변수에 차이가 나는 부분이 있었다. 셋째,

약물의 임상결과 비교에 있어서 동일한 다기관 연구가

아닌 일개 지역의 종합병원 한 곳만의 자료를 분석하였

기 때문에 본 연구 결과가 colistin과 tigecycline을 투

여한 후의 임상 반응 연구에 대한 대표성을 가지지는

못하였다. 그러나, 다제내성 A. baumannii (MRAB)

감염증의 치료를 위해 사용하는 colistin과 tigecyclin 을 비교한 국내의 연구가 부족한 시점에서, 이들 약물 을 투여 한 후의 효능 및 부작용을 비교, 분석하였다는 데 본 연구의 의의가 있다고 할 수 있다. 본 연구의 결 과, 다제내성 A. baumannii (MRAB) 감염증의 치료 에는 colistin이 tigecycline 보다 염증조절 효과가 좋 았으나, 두 약물 모두 다제내성 A. baumannii (MRAB) 감염증의 치료에 효과가 있는 것으로 증명되 었다. Colistin을 투여한 군에서는 tigecyclin을 투여 한 군보다 신기능과 관련된 부작용의 위험도가 높았으 며, tigecycline을 투여한 군에서는 colistin을 투여한 군보다 혈액학적 부작용의 위험도가 높았다. 이는 colistin과 tigecycline의 투여는 환자의 신기능 및 혈 액학적 부작용 발생 위험도 등을 고려하여 약물을 선택 하는 것이 환자의 치료효과를 극대화할 수 있다는 것을 보여준다. 따라서 이와 관련된 대규모의 지속적인 모니 터링이 요구되며, 이를 통한 연구 결과 자료 수집은 다 제내성 A. baumannii (MRAB) 감염 치료를 위해 약 물을 선택 시 환자의 임상상태를 고려한 최적의 약물요 법에 기초자료로 활용할 수 있을 것으로 사료된다.

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