바이오 의약품의 현황
김 병 문
동아제약 연구본부, bmkim@donga.co.kr
최근, 바이오 의약품이 의약품 산업의 중요한 화두로 떠오르고 있다. 생명공학기술(Biotechnology)의 발 달이IT(Information technology) 및NT(Nanotechnology) 와 융합되면서, 바이오 의약산업의 응용범위가 전방 위로 확장되는 가운데, 그 핵심 영역인 바이오 의약품 분야도 급격한 성장세를 보이고 있는 것이다. 2009년 6월, “Evaluate Pharma”의 보고에 따르면, 세계 의약 품 시장 규모는 2008년 약 6,430억 달러이고, 이 중 바 이오 의약품이 약 17% (약 1,080억 달러)를 차지하고 있으며, 2014년에는 바이오 의약품이 1,160억 달러의 규모로 성장하여 전체 의약품 시장 중 약 23%를 차 지하게 될 것으로 전망된다고 한다. 바이오 의약품의 현황에 대해 알아보기로 한다.
개요
의약품은 분자 구조에 따라 화학합성 의약품과 바이오 의약품으로 분류할 수 있다. 화학합성의 과 정을 통하여 제조되는 화학합성 의약품(Chemical medicine, Small molecule drug)과 달리, 바이오 의약품은 유전자 재조합 또는 세포배양과 같은 생 명공학기술에 기반하여 제조되는 특징을 갖는다.
1980년대 초에 출시된 최초의 바이오 의약품인 인 슐 린 을 비 롯 하 여 , 성 장 호 르 몬 , EPO (Erythropoietin) 등의 치료용 단백질의약품, 특정 항원과 결합하여 질병을 치료하는 항체의약품, 질
병의 원인과 관련된 유전자를 직접 표적하는 유전자 치료제, 줄기세포 혹은 수지상 세포 등과 같이 사람 유래의 세포를 치료제로 활용하는 세포 치료제 등이 모두 바이오 의약품의 영역에 포함된다.
바이오 의약품은 구조, 크기, 제조방법, 투여경로, 체내 분포 등 다양한 면에서 화학합성 의약품과는 다 른 특징을 보이며[표 1], 이러한 특징은 그대로 바이 오 의약품의 장단점으로 연결된다. 즉, 약물의 작용점 에 매우 특이적으로 작용하므로 부작용을 감소시킬 수 있으며, 약물의 긴 반감기는 환자의 순응도 (Compliance)를 높일 수 있고, 기술의 발전에 따라 제품의 지속적인 개선이 가능하다는 것은 바이오 의 약품의 장점이다. 반면, 현재의 기술로는 약물의 타겟 이 세포외부의 단백질에 한정되어 있어 약물개발에 한계가 있고, 투여가 비경구적 경로에 한정되어 있으
구조 단백질 (대표적) 유기 화합물
크기 분자량이 큼 (>10kDa) 분자량이 작음 (0.1~1kDa)
제조방법 세포에 의한 생산 화학적인 합성
순도 대개, 불균일 혼합물로서,
일정범위의 규격을 가짐 단일 구조로서, 높은 순도
투여경로 비경구투여 (정맥주사) 경구투여 (대부분)
체내분포 혈장 또는 세포 외액에
분포 기관/조직에 널리 분포
표 1. 바이오 의약품과 화학합성 의약품의 특징 비교 바이오 의약품 화학합성 의약품
며, 체내에서 면역원성을 유발할 수 있고, 높은 생산비 용에 따른 고가의 치료비 등을 약점으로 들 수 있다.
개발자의 입장에서는 지적재산권의 높은 장벽 또한 한계가 될 수 있다. 그러나, 눈부시게 발전하는 생명공 학기술에 힘입어, 바이오 의약품이 타겟과 비용, 투여 경로, 면역원성 등의 한계를 극복하고 성장할 것이라 는 데에는 큰 이견이 없다.
바이오의약품 종류 및 기술
현재, 개발되어 있거나 개발 중인 바이오 의약품은 크게, 치료용 단백질 의약품, 항체의약품, 백신, 세포 치료제 및 유전자치료제 등으로 나누어 볼 수 있다.
1) 치료용 단백질 의약품 (Therapeutic Protein Drug) 치료용 단백질 의약품은 미생물이나 동물세포시스 템을 이용하여 기능성 단백질을 대량생산하여, 질병 의 치료에 사용하는 의약용 단백질을 말하며, 제조 기 술로는 유전자 재조합 기술, 세포배양 기술, 바이오 공 정 기술 등이 사용된다.
치료용 단백질 의약품은 초기에는 인체 천연 단백 질과 유사한 구조와 기능을 보유하고 있는 1세대 제 품들이 주로 개발되었으나 이후 천연 단백질에 대한 아미노산 서열의 변이, 당 성분의 변화, 화학적 수식, 융합 단백질 등의 기술을 이용하여 1세대 제품들의 효능이나 체내 지속시간을 개선한 2세대 제품들도 활 발히 개발되고 있다. 최근에는 주요 치료용 단백질 의
약품의 물질특허가 2010년을 전후하여 만료되면서 기 존 제품에 대한 바이오시밀러(동등생물의약품)도 활 발하게 개발되고 있다. 대표적인 1세대 제품으로는 Epogen(EPO), Neupogen(G-CSF) 등이 있고 2세 대 제품으로는 Aranesp(Amgen사 2세대 EPO), PEG 수식 IFN-α(Pegasys), PEG 수식 G-CSF (Neulasta) 등을 들 수 있겠다.
주요 치료용 단백질 의약품은 [표 2]에 제시되어 있다.
2) 항체의약품 (Therapeutic Antibody)
항체(Antibody)는 외부의 병원체 또는 암세포와 같은 체내의 위험인자로부터 생체를 보호하는 역할을 하는 면역반응의 중심 물질이다. 항체의약품이란, 매 우 안정한 항체의 구조를 지닌 재조합 단백질로서, 질 병과 관계된 신호전달체계에 관여하는 단백질 항원이 나 암세포 표면에 발현되는 표지인자를 표적하여 질 병의 치료효과를 기대하는 의약품을 말한다.
항체의약품은 초기의 1970년대의 마우스 항체 (Mouse antibody)로부터, 1980년대의 카이메라 항체 (Chimeric antibody), 1990년대의 인간화 항체 (Humanized antibody)를 거쳐, 2000년대에는 완전인 간 항체(Fully human antibody)까지 발전함으로써, 인체 내에서 유발되는 불필요한 면역반응을 혁신적으 로 감소시킬 수 있었다. 또한, 구조적으로는, 완전 항 체(Whole Antibody)는 물론, 항체 절편(Fragment
Insulin and insulin analogs Humalog, Humulin, Lantus, Levemir, Novorapid, Actrapid, Novolin Erythropoietins(EPO) Aranesp, Procrit, Eprex, Epogen, Neo-Recormon, ESPO, Dynepo, Binocrit Interferon beta Avonex, Rebif, Betaferon/Betaseron
G-CSF Neulasta, Neupogen, Neutrogin, GRAN
Rec. coagulation factors Novoseven, Kogenate, Helixate, Refacto, Advate, Recombinate, Benefix Enzyme Replacement Cerezyme, Fabrazyme, Aldurazyme, Myozyme, Replagal, Naglazyme, Elaprase Human growth hormone(hGH) Genotropin, Norditropin, Humatrope, Nutropin, Saizen, Serostim, Omnitrope Interferon alpha Pegasys, Peg-Intron, Intron A
Follicle stimulating hormones Gonal-f, Puregon/Follistim 표 2. 주요 치료용 단백질 의약품의 종류와 제품명
치료용 단백질 종류 시판 제품명
Antibody)과 융합 항체(Combined Antibody), 나아 가 항체 모티프(Motif)만을 살린 구조 변형 항체에 이 르기까지 다양한 접근이 시도되고 있다.
이러한 항체의약품의 개발과정은 생명공학기술의 집약체라고 보아도 좋을 만큼, 지금까지 개발된 대부 분의 생명공학기술이 사용되고 있다. 항체의 개발과 정에 사용되는 기술을 정리해보면, 다음과 같다.
유전체학 또는 단백질체학 관련 기술 (신규 항체 타겟의 탐색과 검증)
면역 조직화학 기술과 임상병리 기술 (타겟의 유 효성을 질환과 연계)
항체 제작 기술 (안정한 구조의 항체 제작) 친화도 증진 (Affinity maturation) 기술 (항체 의 효능 향상)
Fc engineering 기술 (효능 향상 또는 체내 안정 성 향상)
면역원성 제거기술 (체내 안전성 향상) 약물 융합 기술 (효능 향상)
Antibody fragments 제작 기술 (효능 향상) 또한, 투여용량이 많은 항체의약품의 특성상, 시장 에서의 성공을 위해서는 생산성이 매우 중요한 요소 로 작용하고 있는 점도 간과할 수 없다. 즉, 고생산성 의 벡터, 세포주 선별, 조성이 분명한 화학조성 배지의 개발, 유가식 배양 공정, 정제 및 제형화 기술을 바탕 으로 한 항체의 생산성 향상이 생산시설에 대한 투자 비 절감은 물론, 가격 경쟁력 확보에 필수적이다.
현재, 개발되어 있는 항체의약품은 [표 3]에 정리되 어 있다.
3) 세포 치료제 (Cell-based Therapeutics)
세포치료제는 자가(Autologous, 환자 자신), 동종 (Allogenic, 타인) 또는 이종(Xenogenic, 인간외 동 물)으로부터 얻은 조직이나 세포를 조작, 분리, 배양 또는 분화과정을 통하여, 질환으로 손상된 장기나 인 체의 특정 부위에 이식 또는 대체하는 기술을 이용한 치료제이다. 약물 대신, 세포 또는 조직을 직접 주입하
여, 손상된 세포나 조직의 기능을 회복하거나, 항암효 과를 기대하는 재생의학(Regenerative Medicine)의 중심 영역이다.
세포치료제는 기존의 치료법으로 치료가 어려운 난 치성 또는 불치성 질환을 대상으로 개발되어 왔다. 지 금까지의 상용화 사례로는, 수지상 세포(Dendritic cell)를 이용한 항암면역치료제, 체외에서 활성화시킨 자연살해세포(Natural killer cell) 등을 재주입하는 항 암 면역 요법제, 췌장 베타세포를 이용한 당뇨병 치료
Orthoclone mouse CD3 이식거부반응 Reopro chimeric GPIIb/IIIa PCI
Rituxan chimeric CD20 비호치킨성 림프종 Zenapax humanized CD25 이식 거부반응 완화 Herceptin humanized HER2 전이성 유방암 Synagis humanized RSV RSV(호흡기 세포융합
바이러스) 감염 예방 Remicade chimeric TNF-alpha 류마티스, Crohn씨병 Simulect chimeric IL2R 이식 거부반응완화 Mylotarg humanized CD33 급성 골수 백혈병 Campath humanized CD52 급성 임파구성 백혈병 Zevalin combined CD20 비 호치킨성 림프종 Humira fully human TNF-alpha 류마티스성 관절염 Raptiva humanized CD11a 만성 중증 건선 완화 Bexxar combined CD20 비호치킨성 림프종 Erbitux chimeric EGFR 결장직장암 Avastin humanized VEGF 결장직장암,
전이성 신세포암 Tysabri humanized A4 integrin 다발성 경화증 Xolair humanized IgE 중증 지속성 천식완화 Actemra humanized IL-6
Lucentis fragment VEGF 습성 황반변성 Vectibix fully human EGFR 대장암
Soliris humanized 보체C5 발작성 야간 혈색뇨증 Cimzia fragment TNF-alpha Crohn씨병
AbThrax fully human Protective
anthrax poisoning antigen
Stelara fully human IL-12 건선(psoriasis) Simponi fully human TNF-alpha 류마티스성 관절염
(Datamonitor 2009 참조) 표 3. 주요 항체의약품
제품명 종류 타겟 적응증
제, 연골세포를 이용한 관절염 치료제, 심근세포를 이 용한 심장질환 치료제, 망막상피세포를 이용한 노인 성 황반 치료제 등을 들 수 있으며, 최근에는 전세계 적으로 줄기세포에 대한 연구가 활성화되면서, 보다 획기적인 세포치료제의 개발이 기대되는 상황이다.
세포치료제와 관련된 핵심기술로는 세포의 체외배 양 기술, 분화 및 활성화 기술, 면역제어 기술, 줄기세 포주 개발 기술, 체세포 핵 이식 기술, 줄기세포 분화 유도 기술, 세포 이식 기술, 세포 생착 유도 기술 등을 들 수 있으며, 세포치료제의 상업화를 위해서는 이러 한 기술의 조화로운 발달이 요구된다고 하겠다.
4) 백신 (Vaccine)
백신은 박테리아와 바이러스 등의 병원체에 의해 발생하는 질병에 대응하기 위해, 병원체 자체 또는 구 성성분에서 감염성이나 독성을 완화시킨 형태로 생체 에 노출시킴으로써, 생체 내에서 항체를 유도할 수 있 도록 하는 생물학적 제제를 칭한다. 전통적인 예방백 신 시장으로 볼 수 있는 약독화 생백신(Live attenuated vaccine), 사균 백신(Killed vaccine), 성 분 백신(Component vaccine) 등은 GSK, Sanofi- Pasteur, Wyeth, Merck, Chiron-Novartis 등이 주도 하고 있다.
또한, 면역학적 지식과 생명공학 기술의 발달에 따 라, 감염성 질환에 대한 예방백신을 넘어, 체내에 존재 하는 바이러스 또는 종양세포 등에 대한 면역반응을 활성화시키는 치료용 백신에 대한 연구로 확대되고 있다. 유전자조작 백신(Genetically engineered vaccine)과 DNA 백신(DNA vaccine) 등에 대한 활 발한 연구가 진행되어, AIDS에 대한 치료 DNA백신 및 B형 간염 치료 백신 등이 임상시험 진행 중이며, 유방암, 위암 등에 대한 치료용 DNA 백신, 만성 C형 간염 치료백신 등이 개발 중에 있다.
5) 유전자 치료제 (Gene-based Therapeutics) 유전자 치료제는 유전자의 결손을 보완하거나 과발
현되는 유전자를 차단할 목적으로, 환자의 체내로 도 입하여 유전질환, 암, 감염성 질환 등을 치료하거나 예 방하는 치료용 유전물질을 말한다. 이러한 유전물질 을 도입한 세포를 의약품으로 사용하기도 하는데, 이 는 세포치료제와 유전자치료제의 중간 영역에 있다고 볼 수 있다.
1989년 최초의 유전자치료제가 임상시험 허가를 받 은 이후로 많은 발전이 있었으나, 유전자 치료제의 체 내 도입방법, 사용하는 vector의 안전성, 유효성 등에 대해서는 아직 더 많은 연구가 필요한 상황이다.
최근 주목을 받고 있는 기술로는 Antisense 기술을 들 수 있는데, 타겟 유전자의 mRNA 서열에 상보적 인 합성 올리고 뉴클레오타이드를 도입하여, 단백질 합성을 저해하는 기술을 말하며, RNAi, aptamer, ribozyme 등의 기술을 포함한다. Antisense 기술의 핵심은 타겟 mRNA와 결합력이 높은 antisense 올리 고 뉴클레오타이드를 선별하는 것으로, 이를 바탕으 로 유효성은 물론, 체내의 비특이적 결합이나 불필요 한 면역반응 유도 등에 대한 안전성을 확신할 수 있는 물질이어야 한다.
특히, RNAi(RNA interference, RNA 간섭현상) 기술은 표적 세포 내에서, siRNA(Small interfering RNA, 간섭 리보핵산)를 생성하여, 타겟 mRNA의 분해를 유도하는 원리인데, 다른 Antisense 기술에 비 해 높은 잠재력을 가진 것으로 평가되지만, siRNA의 비특이적 반응에 대한 일부 보고와 높은 생산비용, 낮 은 전달 효율 등이 과제로 남아 있다.
시장 및 개발 동향
앞서 언급한 바와 같이, 바이오 의약품의 2008년 약 1,080억 달러에서, 2014년에는 1,160억 달러의 규모로 성장하여 전체 의약품 시장 중 약 23%를 차지할 것 으로 예측되고 있으며, 전세계 의약품 매출 순위 상위 10위 품목에서도, 2000년에는 1개에 불과하던 바이오 의약품이 2008년에는 5개로 증가했으며, 2014년에는 10개 중 7개를 차지할 것으로 전망된다. 이러한 경향
은 국내시장에도 반영되어, 현재 약 7,000억 원 규모 의 바이오 의약품 시장이 2013년에는 약 1조 2,000억 원 규모로 성장할 것으로 예측되고 있다(2009년 6월,
“Evaluate Pharma”).
바이오 의약품의 시장은 사이토카인 (Cytokine) 및 성장인자 (Growth factor), 호르몬, 혈액인자 등의 치 료용 단백질 의약품과 항체 의약품이 주도하고 있으 며, 시장 규모로 보면, 이 두 계열의 시장은 약 2:1의 비율을 유지하고 있다[표 4]. 향후에는 블록버스터 바 이오 의약품의 특허기간 만료와 각국 정부의 약가인 하 정책 등으로 인하여, 바이오시밀러의 시장 규모가 급격하게 성장할 것으로 예상된다.
대표적인 바이오 의약품의 계열별 개발 동향을 살 펴보면, 다음과 같다.
1) 치료용 단백질 의약품
치료용 단백질 의약품에 대한 연구는 체내 안정성 및 반감기를 증가시키기 위한 연구가 활발히 진행되 고 있다. 일반적으로, 체내에서 단백질의 반감기는 단 백질의 구조, 간에 의한 흡수, 신장을 통한 배출, 내피
세포 투과, 면역반응, 생체 내에 존재하는 수용체 등에 의해 조절되는데, 단백질 의약품의 경우, 반감기는 단 백질의 효능, 부작용 및 투여 횟수 등에 큰 영향을 미 칠 수 있어, 의약품 개발에서 매우 중요한 부분이다.
대표적인 방법으로, 융합형 재조합 단백질, 화학적 수 식, 아미노산 서열 변이 등을 들 수 있다.
융합형 재조합 단백질의 경우, 생체 내에서 반감기 가 긴 인간 혈청 알부민을 효모에서 대량 생산하여 단 백질 의약품과 융합시킨 여러 종의 융합형 재조합 단 백질들이 이미 임상단계를 밟고 있다. 또한, 관절염을 일으키는 주요 사이토카인 중 하나인 TNF-alpha의 저해제로서, TNF-alpha 수용체와 항체의 Fc 단편을 융합시킨 엔브렐(Enbrel)이 상업적으로 성공을 거둠 에 따라, 여러 회사들에서 항체의 Fc 부위를 융합시킨 다수의 인터루킨(Interleukin), 성장호르몬, 수용체 단 백질들을 개발 중에 있다.
이외에, 기존 단백질 의약품에 비해 차별성을 가진 제품을 개발하기 위해, PEG(Polyethylene Glycol)가 수식된 당쇄를 부가하거나, 단백질 자체의 특정부위 를 반복적으로 결합시켜 안정성을 증가시키는 방법
1 항 TNF 항체 16.36 Enbrel, Remicade, Humira, Cimzia
2 항암 항체 15.59 Rituxan/MabThera, Herceptin, Avastin, Erbitux, Vectibix 3 인슐린 및 그 유도체 10.90 Humalog, Humulin, Lantus, Levemir, Novorapid, Actrapid, Novolin 4 조혈촉진호르몬(Erythropoietins: EPO) 10.05 Aranesp, Procrit, Eprex, Epogen, Neo-Recormon, ESPO, Dynepo, Binocrit 5 인터페론 베타 5.35 Avonex, Rebif, Betaferon/Betaseron
6 G-CSF 5.18 Neulasta, Neupogen, Neutrogin, GRAN
7 혈액응고제(혈우병 치료제) 4.94 Novoseven, Kogenate, Helixate, Refacto, Advate, Recombinate, Benefix 8 효소 대체제 2.80 Cerezyme, Fabrazyme, Aldurazyme, Myozyme, Replagal, Naglazyme, Elaprase 9 성장 호르몬 2.68 Genotropin, Norditropin, Humatrope, Nutropin, Saizen, Serostim, Omnitrope 10 인터페론 알파 2.56 Pegasys, Peg-Intron, Intron A
11 안과질환용 항체 1.76 Lucentis
12 항바이러스 항체 1.23 Synagis
13 Follicle stimulating hormones 1.16 Gonal-f, Puregon/Follistim
합계 80.56
자료 : LaMerie Business Intelligence(www.lamerie.com), Top 13 Biologics Classes 2008 표 4. 2008년도 주요 바이오 의약품의 판매현황 (단위: 10억 달러)
순위 제품의 분류 매출액 주요 제품
등도 개발되고 있다. 특히, PEG는 단백질의 가수분해 를 방지하고 항원성 감소 및 체내 잔류 시간을 연장시 키면서도, 임상에서 특별한 부작용을 일으키지 않는 특성이 있어 적용범위가 확대되고 있다. Roche사에서 C형 간염 치료제로 개발한 Pegasys, Amgen의 백혈 구 감소증 치료제 Neulasta, Pfizer 및 Eyetechs사의 Macugen 등은 PEG 수식을 이용해 상업화에 성공한 대표적인 예이며, 그 외에도 많은 PEG 수식 단백질 치료제들이 임상시험 단계에 진입해 있다.
안정성 개선 목적 이외에도, 대장균이나 효모를 이 용하여 단백질을 생산하거나, 용해도와 같은 물리화 학적 특성을 개선하기 위한 scaffold 단백질들에 대한 연구도 많이 진행되고 있다.
2) 항체 의약품
1970년대 중반 단일클론항체(Monoclonal antibody) 제조기술이 개발된 이후, 항체를 진단 및 치료에 활용 하기 위한 지속적인 연구가 진행되었다. 그 결과, 1995 년 리툭산(Rituximab)의 시판허가를 시작으로, 허셉 틴(Herceptin), 아바스틴(Avastin) 등의 항체 의약품 들이 개발되었으며, 현재 바이오 의약품 중에서 가장 성장세가 큰 분야로 떠오르고 있다.
초기의 항체 의약품은 마우스의 서열을 포함하고 있 어 인체에서 HAMA(Human Anti-Mouse Antibody) 형성에 의한 면역거부반응으로 효능과 부작용 면에서 문제가 있었다. 이러한 면역원성(Immunogenicity) 문 제를 극복하기 위해 항원과 결합하는 부분을 제외한 나머지 부분을 인체 유래 물질로 대체하는 인간화 항 체(Humanized antibody)의 형태로 발전하였고, 점차 항체의 전체 서열을 인간의 서열로 제작하는 완전 인 간 단일클론항체(Fully human monoclonal antibody) 개발도 가능하게 되었다.
면역원성을 제거하는 것 이외에, 항체 의약품의 항 암 효과를 높이기 위한 연구도 활발하다. 항체의
ADCC(Antibody-dependent cellular cytotoxiticy:
항체의존적 세포 매개 독성) 및 CDC(Complement- dependent cytotoxicity: 보체 매개 독성) 기능을 증 가시키거나, 종양 내로의 침투를 용이하게 하기 위해 항체의 당 구조나 형태를 변형시키는 연구, 또는 항체 의 친화도를 향상시키거나 항원에 대한 특이성을 개 선하는 기술을 적용한 항체의 개발이 진행되고 있다.
현재 항체 치료제의 주요 적응증은 암, 류마티스 관 절염 등이며, 다양한 적응증으로 확대되고 있는 추세 이다. 또한 동일한 적응증에 대해서 새로운 타겟을 찾 기 위한 노력이나, 동일한 타겟에서 새로운 에피톱 (Epitope, 타겟의 아미노산 서열 중에서 실제로 항체 가 결합하는 부위)을 찾아 내려는 차별화 전략이 구 사되고 있다.
3) 바이오시밀러
1980년대 시장에 진입했던 1세대 바이오 의약품들 에 대한 특허가 2017년까지 연속적으로 만료됨에 따 라, 바이오 의약품에 대한 복제의약품인 바이오시밀 러(Biosimilar) 제품에 대한 개발 경쟁이 심화되고 있 다. 이 분야는 현재의 시장가치로 약 500억불에 달하 는 새로운 시장이 열리게 될 것으로 추정되고 있으며, 전세계적인 의료비의 증가 및 의료보험 재정 절감정 책에 힘입어 빠르게 성장하고 있다.
그러나, 바이오시밀러 의약품은 화학합성 의약품에 대한 복제약품인 제네릭(generic)에 비해, 기술적 측 면의 높은 진입 장벽이 존재하고, 많은 초기 설비투자 용이 요구된다. 또, 후속특허들로 특허기간이 연장되 어 있는 부분이 많고, 세계 최대 시장인 미국에서의 후속 바이오 의약품(Follow-on biologics)에 대한 법 안의 처리가 지연되고 있는 등 많은 변수가 존재하므 로, 실제로 시장에서 성공할 수 있는 제품의 종류와 수는 제한적일 것이라는 전망도 있다.
