Effect of Hydrophilic and Hydrophobic Polymers on the Sustained-release Sarpogrelate HCl from Matrix Tablets

DOI 10.17480/psk.2020.64.6.446

종 설(Review)

친수성 기제와 소수성 기제를 이용한

Sarpogrelate hydrochloride 서방정의 제조 및 평가

채유병·김성엽·강진양·박준범^#

삼육대학교 약학대학

Effect of Hydrophilic and Hydrophobic Polymers on the Sustained-release Sarpogrelate HCl from Matrix Tablets

Yu-Byoung Chae, Sung-Yeop Kim, Chin-Yang Kang, and Jun-Bom Park^#

College of Pharmacy, Sahmyook University

(Received October 29, 2020; Revised November 25, 2020; Accepted December 14, 2020)

Abstract The purpose of this study was to develop a sustained-release (SR) matrix tablet containing sarpogrelate hydrochloride (SH) and investigate the effect of hydrophilic and/or hydrophobic polymers on SH release. SH was selected as a water-soluble drug, Hypromellose (HPMC) and Polyethylene oxide (PEO) as hydrophilic matrix-forming agents, and glyceryl behenate (GB; Compritol 888 ATO) as a hydrophobic agent. SR tablets with varying compositions of the aforementioned agents were prepared using wet granulation and tablet compression. Dissolution tests were performed using the paddle method per the US Pharmacopeia Apparatus II. Tablets containing only HPMC did not retard the initial release of SH easily, whereas those containing only PEO did not maintain the late-stage sustained-release profiles well.

Hydrophobic GB polymer alone did not facilitate tailored drug release. However, a formulation comprising a mixture of hydrophilic PEO and hydrophobic GB exhibited swelling and erosion that resulted in a zero-order, ideal drug-release pattern for 12 h, with an R² value of 0.914. Therefore, these results demonstrated that a combination of hydrophilic and hydrophobic polymers can form a matrix system that is more effective for the sustained release of SH compared to the matrix system formed using a single polymer.

Keywords sarpogrelate hydrochloride, sustained-release, hypromellose, polyethylene oxide, glyceryl behenate

서 론(Introduction)

Sarpogrelate hydrochloride 은 혈소판 및 혈관평활근의 5-HT

receptor 에 대해 특이적 길항작용을 나타내어 serotonin에 의해 증 강된 혈소판응집 및 혈관수축 억제를 통하여 만성동맥폐색증(버 거씨병, 폐색성동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증 등)에 의한 궤양, 동통 및 냉감등의 허혈성 제증상 등의 개선 효과를 나타 내는 약물이다.

반감기가 0.6~0.9시간으로

매우 짧아 보통 성 인을 기준으로 1회 100 mg을 1일 3회 이상 투여하여 유효 혈중 농도 유지하여야 한다. 따라서 Sarpogrelate hydrochloride는 일정 한 혈중약물농도의 유지 및 복용 횟수 감소를 통한 복약순응도 를 증진 시킬 수 있는 서방출 제제가 선호되는 약물이다.

서방출 제제화를 위해서는 확산제어(diffusion-controlled) 시스

템이 가장 일반적으로 빈번히 사용되고 있으며, 그 확산 제어시 스템은 매트릭스 시스템(matrix system)과 막제어 시스템(membrane- controlled system), 그리고 코팅된 과립(coated particles) 및 미립 구 등을 이용한 시스템으로 나뉠 수 있다.

그 중 정제 매트릭 스 시스템(hydrophilic/inert matrix system)은 여러가지 수용성이 나 불활성 고분자 기제를 사용하여 직타법, 습식/건식 과립법등 으로 과립을 제조하여 정제로 압축한 제형이다. 약물의 서방출 능은 사용되는 고분자 매트릭스 기제의 성질과 양에 의해 주로 결정되며, 대표적인 물질로는 hypromellose (HPMC), hydroxpropyl cellulose (HPC), polyethylene oxide (PEO) 등의 친수성 매트릭스 기제와 ethylcellulose (EC), polymethacrylate (Eudragit 류), glyc- eryl behenate (GB) 등의 소수성 매트릭스 기제가 있다.

본 연구에서는 정제 매트릭스 시스템에 대표적인 친수성 기 제로 사용되는 HPMC와 PEO, 소수성 기제인 GB를 이용하여 sarpogrelate hydrochloride 서방출 정제를 제조하였다. HPMC는 무미, 무취의 백색 분말로 자극성, 독성이 없으며, 인체에 무해 하다. 화학적 구조는 Fig. 1과 같이 셀룰로오스 주사슬로 구성 되어 있으며, 일반적인 셀룰로오스가 하이드록시 그룹의 강한

#

Corresponding author

Jun-Bom Park, Ph.D., Assistant Professor, College of Pharmacy, Sah- myook University, Seoul, 139-742, South Korea

Tel: +82-2-3399-1624, Fax: +82-2-3399-1617

E-mail: [email protected]

수소결합으로 인해 결정을 형성하여 물에 잘 녹지 않는 것에 반 해, HPMC는 비이온성이어서 물에 대한 용해도가 높고 점성이 있는 콜로이드 용액을 형성한다.

PEO 는 백색의 흐름성이 좋 은 분말로 약한 암모니아성 향을 가지고 있으며, 방향성 탄화수 소, ethylene glycol을 비롯한 대부분의 알코올에 녹지 않는 특징 을 가지고 있다. 대략적으로 5~85%의 범위에서 정제의 결합제 로 또, 고분자의 경우 친수성 매트릭스를 형성해 약물의 서방화 를 유도한다.

PEO는 우수한 점막 부착성을 보이며, PEO 필름 은 습윤되었을 때 우수한 활택 효과를 나타내기 때문에 의료장 비의 코팅물질로 이용되기도 한다.

GB 는 백색의 미세한 분말 또는 덩어리를 이루고 있는 성상이고 융점이 65~77

C 로 클로로 포름, 디클로로 메탄에서 가열시 용해, 에탄올 및 물에서 녹지 않는 성질을 갖고 있다.

정제 및 캡슐제의 활택제 및 결합제 와 코팅기제(hot melt coating)로 사용되는데 소수성 매트릭스를 형성하거나 서방출형 코팅 기제로도 사용이 가능하다.

본 연구자들은 친수성 기제인 HPMC, PEO와 소수성 기제인 GB 를 단독 또는 복합적으로 사용하여 다양한 매트릭스 시스템 의 sarpogrelate hydrochloride 서방출 정제를 제조하고 그 기제의 성질에 따른 약물방출 양상을 관찰하고 그 영향과 기전을 파악 하고자 하였다.

실험 방법(Experimental Methods)

재료 및 시약

Sarpogrelate hydrochloride는 한서켐(Pyeongtaek, Republic of Korea) 에서 구입하였고 Hypromellose 2208 (HPMC)은 Shin-Etsu Chemical (Tokyo, Japan)로 부터, Polyethylene oxide (PEO)는 Colorcon (Harleysville, PA, USA), Glyceryl behenate (GB)는 Gattefosse (Saint-Priest, Feance), PVP K-90은 BASF (Ludwig- shafen, Germany) 로 부터 공급받았다. 또한, D-Mannitol과 Corn- starch, Talc, Magnesium stearate는 화일약품 (Seoul, Republic of Korea)에서 공급받았다. Distilled water, Methanol, Ethanol 은 Burdick & Jackson (Michigan, USA) 에서 구입하였고 그 외의 시 약 및 용매는 일급 또는 특급시약을 사용하였다.

기기

본 연구에 제조와 분석장비로 강제 순환 건조기(OF-22G, Jeio Tech, Republic of Korea), 경도계 (TBH220TD, ERWEKA. Ger- many), ERWEKA 로터리식 타정기 (TRB 10, ERWEKA. Ger- many), 용출기(PTWS-1210, Pharma Test, Germany), Agilent Bin pump G1312A, Agilent Degasser G1322A, Agilent Autosampler HIP-ALS G1367B, Agilent FC/ALS Thermo G1330B, Agilent 6410 LC/MS (Santa Clara, CA, USA) 들이 사용되었다.

습식과립법을 이용한 Sarpogrelate hydrochloride 정제의 제조 주성분과 서방출능이 있는 대표적인 고분자들의 구조식을 Fig.

1 에 나타내었다. 주성분인 Sarpogrelate hydrochloride와 서방출능

이 있는HPMC, PEO 및 GB (단독 혹은 복합적 사용) 및 부형 제인 mannitol 및 corn starch를 정밀하게 칭량한 후 혼합하고 PVPK-90을 ethanol에 녹인 결합제를 사용하여 습식과립을 제조 하였다. 제조 된 과립물은 60

C 건조기에서 40분 동안 건조하고 18호 (1 mm) 체를 사용하여 정립하였다. 약물방출에 정립된 과 립에 talc 및 magnesium stearate를 첨가하여 혼합 후 각 배치별 로 100 T씩 타정하였다. 그 자세한 처방 및 조성과 제조공정을 Table 1과 Fig. 2에 나타내었다.

정제 평가

제조된 총 15개의 모든 배치에서 각 10정씩을 취하여 질량 (Weight) 과 두께(Thickness), 경도(Hardness)를 경도계(TBH220TD, ERWEKA. Germany)를 통해 측정하였다.

약물 방출 시험

미국 약전(USP 42-NF 37) 용출시험법의 제2법(패들법)을 이

용하여 인공위액(pH 1.2)에서 2시간 용출 후, 인공장액(pH 6.8)

900 mL으로 pH를 점프시켜 10시간 동안 약물 방출 양상을 관

찰하였다. 용출액의 온도는 37±0.5

C, Paddle speed 는 50 rpm이

었다. 샘플 채취는 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 hr에 이루어 졌으며, 용

출액 5 mL씩을 취하였다. 용출액 분석에는 Agilent의 1200시리

Fig. 1. The scheme of structural formula. (A) Sarpogrelate

hydrochloride, (B) Hypromellose (HPMC), (C) Polyethylene Oxide

(PEO), (D) Glyceryl Behenate.

즈 HPLC와 6410 LC/MS/MS가 이용되었으며, 5 mM ammonium acetate:acetonitrile (2:8) 의 이동상을 0.2 mL/min의 유속으로 Phe- nomex Nx C

50×2.0 mm, 공경 3 µm의 컬럼이 이용되었다.

Swelling 과 Erosion 평가

정제 매트릭스의 swelling과 erosion 성질을 평가하기 위해 용 출실험과 같은 조건하에서 질량 측정이 이루어 졌다. 다만 인공

위액과 인공장액 대신 정제수가 사용되었으며, 용출기에 정제를 투여하기 전의 정제 무게(W

) 를 미리 측정하였다. 또한, 용출 시 험과 동일한 샘플링 시간인 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12시간에 용출중 인 정제를 꺼내어 정제 표면의 수분을 제거한 후 무게(W

) 를 측 정하고 50

C의 건조기에서 건조하여 무게(W

)를 측정하였다.

Swelling (%) 과 erosion (%)은 아래의 식을 이용하여 계산 하였다.

Swelling percent= (1)

Matrix erosion percent= (2)

W

: swollen 정제의 무게 W

: 시험 시작 전 정제의 무게 W

: 건조된 후의 정제의 무게

약물 방출 Kinetics

약물의 방출 양상을 평가하기 위해 zero-order, first-order, Higu- chi equation 및 Hixson-Crowell의 다양한 동력(kinetic) 모델을 적 용하였다. Zero order rate (Eq. (3))는 약물의 농도와 시간에 관 계없이 일정한 속도로 약물이 방출되는 양상을 설명할 수 있으 며

, first order rate (Eq. (4)) 는 약물방출이 농도에 의존하는 일 반적인 정제에서 약물이 방출되는 양상을 설명할 수 있다

. Higuchi equation (Eq. (5)) 은 방출된 약물의 양은 시간의 제곱근 에 비례하고 약물의 방출속도는 시간의 제급근의 역수에 비례

W

– W

W

--- × 100%

W

– W

W

--- × 100%

Fig. 2. Preparation method of sustained release tablets containing sarpogrelate hydrochloride via wet granulation. 1. Additives- Polymer, Corn starch, D-Mannitol, 2. Additives-Mg-St, Talc

Table 1. Compositions and amounts of various sarpogrelate hydrochloride sustained release tablets Sarpogrelate

HCI

HPMC

2208 PEO Glyceryl behenate

D- Mannitol

Corn

starch Mg-St Talc PVP K90

H-1 150 20 - - 98.5 28 3.5 5 5

H-2 150 60 - - 58.5 28 3.5 5 5

H-3 150 100 - - 18.5 28 3.5 5 5

P-1 150 - 20 - 98.5 28 3.5 5 5

P-2 150 - 60 - 58.5 28 3.5 5 5

P-3 150 - 100 - 18.5 28 3.5 5 5

C-1 150 - - 20 98.5 28 3.5 5 5

C-2 150 - - 60 58.5 28 3.5 5 5

C-3 150 - - 100 18.5 28 3.5 5 5

HP-1 150 10 10 - 98.5 28 3.5 5 5

HP-2 150 30 30 - 58.5 28 3.5 5 5

HP-3 150 50 50 - 18.5 28 3.5 5 5

HC-1 150 10 - 10 98.5 28 3.5 5 5

HC-2 150 30 - 30 58.5 28 3.5 5 5

HC-3 150 50 - 50 18.5 28 3.5 5 5

PC-1 150 - 10 10 98.5 28 3.5 5 5

PC-2 150 - 30 30 58.5 28 3.5 5 5

PC-3 150 - 50 50 18.5 28 3.5 5 5

한다는 식이다

. 또한, Hixson-Crowell 입체식(Eq. (6))은 입자 또는 정제의 표면적과 직경의 변화로 약물의 방출을 설명할 수 있다

. 자세한 수식은 아래에 나타내었다.

(3)

K

는 zero order에서의 상수, t는 시간이다.

logC = logC

− kt/2.303 (4)

C

는 약물의 초기 농도, K는 first order의 상수, t는 시간이다.

Q = kt

(5)

Q 는 농도이고, K는 Higuchi 식에서의 상수이다.

(6)

Q

는 시간(t)에서 약물의 방출 농도이고 Q

는 정제에서 약물 의 초기 양, K

는 Hixson-Crowell 식에서의 상수이다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

정제의 제조 및 평가

총 15개의 Formulation을 각각 100 T씩 타정하여 그 중 10정 씩을 취하여 질량, 두께 및 경도를 측정하였다. 그 결과, 모든 정제의 평균 질량은 310±4 mg이었고 두께는 5.04±0.2 mm이었으 며, 경도는 5.15±2.85 kp로 측정되었다. 각 formulation별로 정제 의 질량과 두께에서는 큰 차이를 보이지 않았지만, 경도는 formulation에 따라 경도의 차이를 보여주었다. 그러나, 모든 formulation에서 1% 미만의 마손도를 보여주어 고분자의 변화에 따른 약물 방출을 제외한 정제의 외관, 질량 및 경도 등의 물리 적인 성질에는 큰 변화가 없음을 확인 할 수 있었다. 각formulation 에 따른 자세한 측정 결과를 Table 2에 나타내었다.

친수성 및 소수성 고분자 단독사용에 따른 약물방출 양상 이번 연구에서는sarpogrelate hydrochloride 150 mg를 주성분으 로 다양한 고분자들을 20, 60, 100 mg을 사용하여 다양한 서방 형 정제들을 제조하고 그 약물방출 양상을 평가하였다. 모든 다 양한 정제는 용출액의 pH 변화에 상관없는 약물방출 양상을 나 타내었다. 대표적인 친수성 고분자인 HPMC (H-1, H-2, H-3), PEO (P-1, P-2, P-3) 와 소수성 기제인 GB (C-1, C-2, C-3)를 각각 단독적으로 사용하여 서방형 정제를 제조하였으며, 그 각 각의 정제에서의 약물방출 결과를 Fig. 3에 나타내었다. 9종의 모든 정제에서 고분자의 사용량이 늘어남에 따라 약물방출이 지 연되고 조절되었다. 서방형의 약물방출 양상은 소수성 기제의 경우보단 친수성인 HPMC와 PEO가 사용된 Fig. 3A와 Fig. 3B 의 HPMC와 PEO formulation에서 더욱 뚜렷이 관찰되었는데, 이 는 친수성 고분자가 물을 만나서 팽윤성하고 또 겔을 형성하면 서 약물방출을 더욱 효과적으로 지연시킨 결과로 사료된다.

또 한, HPMC와 PEO의 약물방출을 비교할 때 2시간 이내의 약물

초기 방출은 PEO가 더 효과적으로 지연시켰으며, 2시간 이후의 약물 후기 방출은 HPMC가 더 효과적으로 지연시키는 효과가 확인되었다. 이는 PEO가 겔 형성을 HPMC 보다 더 빨리 쉽게 형성하여 약물방출 조절이 빨리 시작되지만, 겔의 유지력은 HPMC 가 더 우수한 것으로 사료된다

. 실제 약물 용출률은 PEO 가 사용된 P-1 (20 mg), P-2 (60 mg), P-3 (100 mg)의 formula- tion 에서 2시간에 42.0, 22.0, 18.8%이었으며, HPMC가 사용된 H- 1, H-2, H-3는 각각 60.5. 37.3, 25.3%로 이었다. PEO와 HPMC 의 2시간 이내의 초기 약물 양상은 HPMC가 방출을 제어하는 겔 층의 형성을 하지 못한 상태에서 정제의 표면을 통해 빠른 속도로 방출했기 때문이다.

일반적인 친수성 기제가 겔 멤브레인을 형성하면서 약물의 확 산을 조절하여 약물방출 양상을 조절하는 기전에 비해 소수성 기제는 겔 멤브레인을 형성하지 않고 정제 자체가 서서히 침식 되면서 약물방출이 조절되는 기전이다. 기전은 서로 다르지만 소수성 기제가 사용된 C-1, C-2, C-3 formulation에서도 약물방 출을 지연시키는 효과를 보여주었다(Fig. 3C). 그러나, H, P formulation의 친수성 고분자들에 농도의존적으로 약물방출량이 감소하는 것에 비해, 소수성 기제가 사용된 C formulation은 소 수성 기제의 사용량에 약물방출 정도가 농도의존적으로 감소한 다기보다는 일정량 이상의 소수성 기제의 사용은 지연방출을, 일정량 보다 적은 사용은 빠른 약물방출을 보여, 약물방출량을 세밀하게 조절하기는 쉽지 않을 것으로 보인다. 60 mg의 GB가 사용된 C-2 formulation은 20 mg이 사용된 C-1 formulation에 비 해 약물방출이 현저히 제어되고 있음을 확인할 수 있다. 따라서 C = k

t

Q

– Q

= K

t

Table 2. Tablet test results in all formulations

Formulation Weight (mg) Hardness (kp) Thickness (mm)

H-1 308±7 6.77±0.25 5.06±0.17

H-2 314±6 5.45±0.32 5.05±0.32

H-3 309±2 5.24±0.08 5.18±0.12

P-1 307±4 7.18±1.01 5.03±0.05

P-2 307±6 7.14±0.95 5.12±0.95

P-3 308±3 9.21±0.83 5.28±0.23

C-1 308±4 2.29±0.24 4.93±0.04

C-2 307±7 4.26±1.15 4.96±0.05

C-3 304±5 2.60±0.71 4.99±0.07

HP-1 304±9 4.00±0.23 5.05±0.03

HP-2 313±5 4.47±0.62 5.02±0.10

HP-3 307±7 5.11±0.28 5.28±0.05

HC-1 312±4 3.12±0.14 4.93±0.16

HC-2 307±5 3.63±0.40 5.01±0.07

HC-3 309±7 2.60±0.47 5.07±0.08

PC-1 310±7 5.95±1.44 4.86±0.02

PC-2 312±4 6.21±0.29 4.92±0.04

PC-3 306±4 7.43±1.04 5.02±0.03

정밀한 약물방출 설계를 위해서는 다른 특히 친수성 고분자와 혼합하여 약물방출 지연효과를 조절할 수 있다.

친수성 고분자 복합 사용 및 친수성硫寗梔½ 고분자 복합사용 에 따른 약물방출 양상

친수성 고분자인 HPMC와 PEO를 혼합하여 사용한 경우(HP-

1, HP-2, HP-3) 와 친수성 고분자인 HPMC와 소수성 기제인 GB 를 혼합하여 사용한 경우(HC-1, HC-2, HC-3)와 친수성 고분자 인 PEO와 소수성 기제인 GB를 혼합하여 사용한 경우(PC-1, PC- 2, PC-3) 의 약물방출 양상을 Fig. 4에 나타내었다.

친수성 고분자 2종이 혼합되어 사용된 HP formulation의 결과 Fig. 4. Dissolution profiles of mixed polymers used sustained release tablets. (A) HPMC and PEO, (B) HPMC and GB, (C) PEO and GB (n=6). (SD for each was 1% or less but the deviations were removed to see clearly).

Fig. 3. Dissolution profiles of mono polymer used sustained

release tablets. (A) HPMC, (B) PEO, (C) GB (n=6). (SD for each

was 1% or less but the deviations were removed to see clearly).

(Fig. 4A) 는 PEO가 서방성 기제로 사용된 Fig. 3B의 결과와 큰 차이를 보이지 않았다. 이는 같은 친수성의 성질을 갖은 고분자 의 혼합은 두 고분자 모두 물을 흡수하여 겔을 생성 및 팽창시 키는 동일한 기전을 가지고 있기 때문이라고 사료된다. 다만, HPMC가 단독으로 사용된 경우(Fig. 3A), 약물 용출 초기에 빨 리 겔을 형성하지 못해 초기 약물 방출률이 높았었던 성질을 PEO가 보완하여 용출 초기에도 약물방출이 잘 조절되고 있음 을 확인할 수 있었다.

친수성 고분자 HPMC와 소수성 기제 GB가 혼합된 HC for- mulation은 20 mg의 적은 양(HC-1)은 약물방출 효과가 거의 없 는 것으로 확인되었으며, 고분자의 사용량이 증가함에 따라(HC- 2, HC-3) 약물 방출조절을 억제하여 60% 미만의 최종 용출률을 보여주었다. 이 양상은 GB를 단독으로 사용한 C formulation (Fig. 3C) 과 비슷한 약물 방출 양상이었다. GB가 HPMC가 혼합 되어 GB의 초반 약물 방출 조절 효과와 HPMC의 약물방출 후 반기 까지 강력히 약물방출을 지연시키는 효과가 더해진 결과 가 할 수 있다.

반면, 친수성 고분자 PEO와 소수성 기제 GB가 혼합된 PC formulation은 HC formulation에 비해 소량의 서방성 고분자 사 용(PC-1)에도 약물방출 지연효과가 확인되었으며, 그 사용량이 증가됨에 따라(PC-2, PC-3) 약물 방출이 zero-order의 형태로 조 절됨을 확인 할 수 있었다. 또한 PC-2 formulation의 경우 12시 간 까지 지속적으로 약물방출을 유도하고 있었으며, 최종 용출 률이 80%를 넘는 이상적인 약물방출 양상을 보여주었다. 이런 연구 결과에 비추어 볼 때, 소수성 고분자인 GB와 친수성 고분 자인 PEO를 복합적으로 서방형 정제에 사용할 경우 각각의 고 분자를 단독적으로 사용하는 것보다 약물방출 조절에 더욱 이 상적이라 할 수 있다.

팽윤(Swelling)과 침식(Erosion) 양상

친수성 및 소수성의 서방형 고분자의 단독 복합 사용에 따른 정제의 팽윤과 침식 정도를 확인하여 그 약물방출 조절 기전을 확인하고자 하였다. 약물방출 연구에서 PC-2 formulaton이 가장 이상적인 결과를 나타내었기 때문에 고분자의 사용을 60 mg/tab 으로 고정하여 각 정제의 팽윤과 침식정도를 평가하여 그 결과 를 Fig. 5에 나타내었으며, 팽윤정도를 Fig. 5A에 나타내었다. 친 수성 고분자들은 시간이 지남에 따라 팽윤되었고, 소수성 고분 자인 GB는 팽윤되지 않았다. 팽윤의 정도는 PEO>HPMC-PEO

>HPMC>PEO-GB>HPMC-GB>GB 순이었는데, 특히 PEO가 HPMC 에 비하여 초기에 많이 팽윤됨을 확인 할 수 있었다(Fig.

5A). 이는 용출결과에서 PEO가 초기 약물방출을 HPMC에 비해 잘 조절할 수 있었던 이유라 할 수 있다. 또한, 친수성 고분자 와 소수성 고분자가 혼합되어 사용된 경우 PEO와 GB의 혼합 되어 사용된 경우 12시간에 약 500%에 가까운 팽윤을 보인 반 면, HPMC와 GB의 혼합은 12시간에 400% 이하의 팽윤정도를 보여주었다. 이것으로 미루어 보아 PEO와 GB의 혼합 사용의 경우 소수성인 GB가 혼합되어 사용되었지만, 지속적인 팽윤에

의해 약물방출을 잘 조절되었음을 확인할 수 있었다.

Fig. 5B 에는 침식정도를 나타내었는데, 팽윤의 결과와는 반대 로 침식의 정도는 GB>PEO-GB>HPMC=PEO=HPMC-GB=

HPMC-PEO이었다. GB는 소수성 기제로 정제가 침식되면서 약 물방출을 조절하는 양상을 확연히 보여주었고, 시간에 90% 이 상의 정제가 침식되었다. 반면, 친수성 고분자들은 정제의 침식 이 20% 이내로 발생됨을 확인하였다. 특히 HPMC-GB의 혼합 사용은 HPMC의 강력한 겔 형성에 의해 GB의 침식을 억제하 는 효과가 있는 것으로 보인다. 이로 인해 용출 과정(Fig. 4B)에 서 6시간 이후의 누적 약물방출량이 증가하지 않음이 설명된다.

반면, PEO-GB의 혼합사용은 12시간에 40%에 가까운 침식이 일 어나고 있음을 확인할 수 있었다.

이상의 팽윤과 침식의 결과를 종합해 볼 때, PEO-GB의 혼합

사용이 팽윤도 침식도 시간에 따라 잘 일어나고 있음을 확인 할

수 있었다. 서방형 정제에 있어서 일정한 약물방출은 환자의 치

료효과 및 혈중농도 유지를 위해서 매우 중요한 요소라 할 수

있는데, 이러한 성질은 정제의 팽윤에 의해서 약물의 방출이 조

절되고, 침식에 의해 정제가 함유하고 있는 주성분(API: Active

Pharmaceutical Ingredient) 이 모두 제제 밖으로 방출된다고 할 수

있다.

매트릭스의 제제의 경우 팽윤과 겔 층의 약물의 확산 그

Fig. 5. Swelling (A) and Erosion (B) versus time plot in the matrix

tablets.

리고 겔 바깥층의 침식의 영향 등으로 약물의 지속적인 방출이 일어난다.

본 팽윤과 침식의 결과를 통해 PEO의 영향으로 인 한 팽윤과 GB의 영향인 침식의 복합적인 메카니즘에 의해 약 물의 지속적인 방출을 보이는 PC-2가 가장 이상적인 formulation 임을 알 수 있었다.

약물 방출 Kinetics

총 18개의 formulation에 따른 약물방출 양상을 Zero-order, First-order, Higuchi 및 Hixson-Crowell 식으로 계산하여 그 결과 를 Table 3에 나타내었다. 그 결과에 따르면 친수성 고분자인 HPMC 와 PEO가 사용된 정제는 대체로 약물의 방출이 시간과 농도에 의존하지 않는 zero-order 방출과 약물의 확산에 의해 방 물의 방출이 조절되어 시간의 제곱근에 비례하는 Higuchi 식을 따른다. 특히 HPMC를 사용한 정제(H-1, H-2, H-3)는 zero-order 상관계수(R

) 가 0.813~0.943으로 0.783~0.879인 PEO가 사용 된 정제보다 zero-order 약물방출 양상이 확인되었다. 반면 소수성 고분자를 사용한 정제인 C1~C3은 first-order와 Hixson-Crowell의 정제의 표면적과 직경의 변화로 인한 침식이 방출의 주 된 기 전이라 할 수 있었다. 고분자가 복합으로 사용된 정제에서는 zero-order와 Higuchi 식을 따르는 기전을 보여 주었다. 그 중에 서도 PEO-GB의 복합 사용 한 정제 들 중 특히 PC-2 및 PC-3 는 zero-order 상관계수가 0.914, 0.917이었고, Higuchi 식 상관계 수는 0.985, 0.983으로 가장 높은 상관계수를 나타내었다. 가장 이상적인 서방형 정제의 약물방출 양상이 zero-order임을 감안하

면, PC-2및 PC-가 가장 이상적인 약물방출 양상임이 확인되었 다. 그러나, PC-3의 최종 약물방출량이 60% 정도임을 감안하면, 최종 약물방출량이 80%를 상회하는 PC-2가 가장이상적인 for- mulation이라 할 수 있다.

결 론(Conclusion)

본 연구에서는 친수성인 sarpogrelate HCl을 주성분으로 친수 성 고분자인 HPMC와 PEO 그리고 소수성 고분자인 GB를 단 독 혹은 복합적으로 사용하여 습식과립 후 타정하여 정제를 제 조하였고 그 정제에서 약물 방출 양상을 12시간 동안 평가하였 다. 그 중 친수성 및 소수성 고분자를 단독 사용한 정제보다는 친수성 고분자와 소수성 고분자가 복합적으로 사용된 PC-2 (PEO- GB) 정제가 18종의 formulation 중 가장 이상적인 zero-order 양 상을 보임이 관찰되었다. 특히 친수성 고분자와 소수성 고분자 의 복합적 사용은 서방성 매트릭스 정제의 팽윤과 침식의 복합 적인 메카니즘에 의해 약물의 지속적인 방출을 유도함을 확인 할 수 있었다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

이 논문은 2019년도 삼육대학교 학술 연구비 지원에 의하여 작성된 것입니다.

Table 3. Drug release kinetics based on dissolution profiles

Formulation Zero-order First-order Higuchi Hixson-Crowell

K

R

K

R

K

R

K

c R

Formulation H1 3.023 0.813 -0.126 0.670 13.630 0.937 -0.063 0.762

Formulation H2 2.921 0.879 -0.156 0.756 12.928 0.975 -0.081 0.815

Formulation H3 2.774 0.943 -0.173 0.715 11.994 0.997 -0.099 0.872

Formulation P1 8.286 0.783 -0.173 0.618 37.627 0.915 -0.318 0.817

Formulation P2 6.214 0.890 -0.193 0.713 27.254 0.969 -0.292 0.895

Formulation P3 4.627 0.879 -0.176 0.713 20.384 0.966 -0.252 0.893

Formulation C1 6.291 0.657 -0.227 0.809 29.699 0.828 -0.288 0.868

Formulation C2 4.327 0.681 -0.293 0.766 20.286 0.848 -0.296 0.932

Formulation C3 3.363 0.721 -0.218 0.735 15.519 0.891 -0.277 0.942

Formulation HP1 7.754 0.752 -0.151 0.600 35.572 0.896 -0.181 0.658

Formulation HP2 5.817 0.846 -0.170 0.667 25.948 0.953 -0.178 0.738

Formulation HP3 4.855 0.904 -0.184 0.731 31.196 0.975 -0.176 0.803

Formulation HC1 5.693 0.485 -0.043 0.603 16.214 0.832 -0.137 0.812

Formulation HC2 4.827 0.778 -0.117 0.611 22.035 0.917 -0.275 0.820

Formulation HC3 4.262 0.700 -0.132 0.547 19.871 0.861 -0.310 0.809

Formulation PC1 6.640 0.705 -0.114 0.576 30.919 0.865 -0.325 0.841

Formulation PC2 7.180 0.914 -0.162 0.744 31.335 0.985 -0.267 0.897

Formulation PC3 6.519 0.917 0.183 0.735 28.374 0.983 -0.280 0.899

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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Authors ’ Positions

Yu-Byoung Chae : Graduate student Sung-Yeop Kim : Graduate student

Chin-Yang Kang : Professor Jun-Bom Park : Professor