신경베체트병 환자의 양성자(1H) 자기공명분광 영상 2예 Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Patients with Neuro-Behcet's Disease.

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Vol. 8, No. 1, March, 2001

＜접수일 : 2000년 10월 20일, 심사통과일 : 2000년 11월 30일＞

※통신저자 : 김 호 연

서울시 서초구 반포동 505번지 강남성모병원 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

Tel : 02) 590-2702, Fax : 02) 599-3589, E-mail : [email protected]

신경베체트병 환자의 양성자(

¹

H) 자기공명분광 영상 2예

가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

강형주・태현정・김명철・김완욱・박성환・조철수・김호연

─A b s t r a c t─

Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Patients with Neuro-Behcet’s Disease.

Hyong-Ju Kang, M.D., Hyon-Jung Tae, M.D. Myoung-Cheol Kim, M.D., Wan-Uk Kim, M.D., Sung-Hwan Park, M.D.,

Chul-Soo Cho, M.D., Ho-Youn Kim, M.D.

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, the Catholic University of Korea

Magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography had been used to detect the neurologic lesions of the Behcet’s disease. However, there are a number of cases which can not be detected by conventional imaging studies in n e u r o - B e h c e t’s disease. To overcome this problem, magnetic resonance spectroscopy (MRS) has been introduced in several autoimmune diseases involving central nervous system such as neuropsychiatric lupus, but which was rarely performed in Behcet’s disease. In the present study, we report two cases of n e u r o - B e h c e t’s disease that showed normal MRI but abnormal proton MRS (¹H MRS) findings. MRS in two cases revealed a reduction of the N-acetyl aspartate (NAA)/creatine (Cr) ratio in the substantia nigra and thalamus, respectively, which were the areas without abnormality on MRI, suggesting a functional defect of neurons in these areas. In a case with thalamic dysfunction, abnormal NAA/Cr ratio was normalized in parallel with clinical improvement after treatment with high-dose steroids and immuno-suppressive agents. These observa-

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서 론

베체트병은 구강 및 음부궤양과 포도막염을 주 증 상으로 하고 관절, 혈관, 소화기, 부고환, 폐, 신장 및 신경계 등을 포함한 다양한 장기에도 혈관염을 유발할 수 있는 전신성 자가면역 질환이다^{1 , 2 )}. 베체 트병의 예후에 가장 큰 영향을 주는 중추 신경계의 침범은 1 0 ~ 2 0 %로 보고되고 있으며^{3 )}, 특히 젊은 남 자에게서 흔하다. 신경베체트병의 임상 양상은 수막 염, 뇌수막염, 신경학적 결손, 정신과적 증상, 다양 한 혈관성 증후군 등의 호전과 재발이 반복되어 만 성화된다.

신경베체트병의 진단방법으로 뇌척수액 검사^{2 )}, 뇌 파검사^{2 )}, 뇌 전산화 단층 촬영, 뇌 자기공명영상 (magnetic resonance imaging) 등이 있다. 특히 자기공명영상의 소견들이 보고된 후 진단방법으로의 우수성이 강조되고 있으나^{4 )}, 신경학적 이상소견이 입증되었음에도 불구하고 자기공명영상으로 발견되 지 않는 경우가 있어 진단의 민감성이 낮다는 문제 점이 있다^{5 , 6 )}. 최근에 중추신경계 침범이 있는 자가 면역질환, 특히 뇌신경 루푸스( n e u r o p s y c h i a t r i c l u p u s )에서 자기공명영상에서 발견이 되지 않을 경 우 자기공명분광법(magnetic resonance spectroscopy, MRS)의 임상적 유용성이 입증된 바 있 다. 그러나 뇌 병변부의 혈관염을 특징으로 하는 신 경베체트병의 진단과 치료효과의 판정을 위해 자기 공명분광법이 시도된 사례는 거의 없다. 저자들은 임상적으로 분명한 신경학적 이상을 가지고 있었으 나, 자기공명영상등을 포함한 고식적인 영상검사에 서 정상 소견을 보였던 신경베체트병 환자 2명에서 양성자(¹H) 자기공명분광법을 통해 신경학적 기능 손상을 증명하였기에 문헌고찰과 함께 보고한다.

방법과 증례

1. 양성자 자기공명분광법

양성자(¹H) 자기공명분광법은 standard quadra- ture birdcage 머리 코일이 있는 1.5T MRI/MRS system (GE Signa Advantage, Version 4.8;

GE Medical System, Milvaukee, WI)을 사용하 였다. T2 강조 자기공명 영상(TR 2500ms; TE 9 0 m s )에서 임상증상과 관련되어 의심되는 부위인 흑 색질, 시상을 중심으로 2×2×2 c m³; 8ml를 정위 선 정하여 측정하였다. 자극에코 획득방법( S T E A M )은 2 0 0 0 m s의 반복시간, 20ms의 에코 시간, data point of 2048, 2500㎐의 분광 대역폭, 평균 128 획 득수를 이용하였다. 일반적으로 인체가 자석통 안에 들어가면 인체내 각 부위의 자화율 차이로 자기장이 불균질하게 되는데, 이러한 자기장의 균질성을 회복 하기 위한 방법으로 인체내에 가장 많이 존재해서 가 장 강한 자기공명신호를 나타내는 물분자 수소를 이 용하여 물 신호강도에 기준을 맞춘 shim procedure 를 시행하였다. 자동 prescan 후에 통상적인 선폭 (full width at half maximum; FWHM)은 3 ~ 4

㎐로 흑색질, 시상의 양성자 자기공명분광을 얻었다.

총 획득 시간을 포함하여 각각 3 0분정도 소요되었다.

초기 자료는 Sun SPARC station IPC (Sun Micro System, Mountains View, CA)를 거쳐 SAGE data analysis package (GE Medical System, Milwaukee, WI)로 분석하였다.

전환과 0차 교정 후에 기준성 교정, 분해능 향상을 통해 직접 위상 흡수 방식으로 스펙트럼을 얻었다.

스펙트럼에서 얻은 최고치는 Lorentzian lines의 틀 을 맞추기 위해 Marquardt algorithm을 적용하였 다. 생체내에서 관찰할 수 있는 대사산물의 공명 절 정치는 CH3 of NAA, 2.00ppm; N-CH3 of Cr, 3.00ppm; N(CH3)3of Cho, 3.20ppm; γ- C H2o f tions suggest that MRS may be useful to early detect the functional abnormality in neuro-Behcet’s disease and to monitor neurologic status after treatment with immuno-suppressive agents.

Key Words : Neuro-Behcet’s disease, Magnetic resonance spectroscopy (MRS)

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glucose (Glu) and gamma aminobutyric acid (GABA), 2.35, 2.25ppm; H4 and H6 of Ins, 3 . 5 0 p p m이다. 상대적인 대산산물비(상대농도)를 얻 기 위해 creatine (Cr)을 기준으로 사용하였다. 결 과는 NAA (N-acetyl aspartate)/Cho (choline), NAA/Cr, Cho/Cr, Glu+GABA/Cr, Ins (inosi- tol)/Cr 비를 평균으로 표현하였다.

2. 증례 증례 1 .

3 8세 여자환자가 1년 전부터 시작된 양측 슬관절

통증으로 내원하였다. 환자는 1 0년 전부터 1년에 4 ~ 5회 이상 재발하는 구강 및 음부 궤양이 있었으 며, 가족력, 음주력, 흡연력에서 특이 사항 없었다.

골 주사(bone scan) 검사에서 다발성 관절염 소견 을 보였고 Pathergy test는 양성이었다. 혈청 생화 학적 검사에서 특이소견이 없었으며 류마티스 인자, FANA, ANCA (anti-neutrophilic cytoplasmic antibody) 등의 자가항체는 음성이었고 혈청 보체 는 정상이었다. International Study Group 진단 기준^{7 )}에 의하여 베체트병으로 진단받고 초기 치료로 서 부신피질 호르몬(prednisolone 5mg/day),

Right substantia nigra Left substantia nigra

I n s / C r = 0 . 6 1 I n s / C r = 0 . 6 9

C h o / C r = 0 . 8 3 C h o / C r = 0 . 8 9

( G A B A + G l u ) / C r = 0 . 5 1 ( G A B A + G l u ) / C r = 0 . 4 2

N A A / C r = 1 . 5 6 N A A / C r = 1 . 0 9

L i p i d s / C r = 0 . 5 0 L i p i d s / C r = 1 . 1 9

B C

A

Fig. 1. MRS (magnetic resonance spectroscopy) finging of case 1. Magnetic resonance imaging of brain showed the normal finding (A), but MRS revealed a reduction of the NAA/Cr ratio (1.09) in the left substantia nigra (C) in comparison to the opposite side (1.56) (B)

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colchicine (1.2mg/day), 비스테로이드성 항염제 로 치료하였다.

내원 1 0개월 후부터 두통과 불면증을 호소하였고, 항 우울제와 수면제 치료에도 불구하고 증상이 악화 되었다. 19개월부터 구음장애, 수면 경향이 발생하 였고, 하루에 1 ~ 2회씩 2시간정도 기억장애를 보였 다. 신경학적 검사에서 대뇌 신경계 장애나 운동 및 감각 신경학적 이상 소견은 없었다. 단순 흉부 X - ray, 뇌 자기공명영상 등의 영상진단학적 검사와 심 전도 검사 모두 정상 소견을 보였다. 신경베체트병을 의심하여 기억력 장애와 구음장애로 가장 흔한 병변 부위인 양쪽 흑색질에서 자기공명분광법을 시행하였

다. 결과 NAA/Cr 비율이 오른쪽 흑색질은 1 . 5 6 , 왼쪽 흑색질은 1 . 0 9로 정상범위인 1 . 2 0 ~ 1 . 5 0에 비 하여 왼쪽 흑색질의 NAA/Cr 비율이 현저히 감소하 였다. NAA/Cr 비율의 좌우편차는 3 0 %로 왼쪽의 흑색질의 신경세포의 손상이 시사되었다(그림 1 ) .

증례 2 .

5 6세 여자환자가 양측 전 경골부위에 통증을 동반 한 다발성 결절성 병변과 휴식 진전( r e s t i n g t r e m o r )을 주소로 내원하였다. 내원 5년 전 통증을 동반한 다발성 구강 궤양이 발생하였으며 피부 병변 이 반복적으로 재발하여 개인 피부과에서 피부 조직

Right thalamic area Left thalamic area

I n s / C r = 0 . 6 0 I n s / C r = 0 . 7 9

C h o / C r = 0 . 8 6 C h o / C r = 0 . 6 8

N A A / C r = 1 . 1 2 N A A / C r = 1 . 3 9

A

B C

Fig. 2. MRS (magnetic resonance spectroscopy) finding of cases 2. Magnetic resonance imaging of brain showed normal finding (A), but MRS revealed a reduction of the NAA/Cr ratio (1.12) in the right thalamic area (B) in comparison to the opposite side (1.39) (C)

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검사를 시행한 후 결절성 홍반으로 진단 받고 부신 피질 호르몬(prednisone 10mg/day)과 c o l c h i c i n e (1.2mg/day) 등으로 치료받았다. 내원 3년 전 좌 측 수부의 휴식 진전이 발생하였으며, 1년 전에 좌 측 하지의 휴식 진전이 발생하여 서울대학 병원 신 경과에서 특발성 파킨스병 의심 하에 p r o p r a n o l o l , trihexyphenidyl, bromocryptine을 복용하였다.

과거력과 가족력에서는 특이 사항이 없었다.

내원시 이학적 검사에서 구강 궤양과 양 하지에 통증을 동반한 다발성 결절성 홍반이 관찰되었고, 왼쪽 수지와 하지의 휴식 진전이 있었다. 음부 궤양 은 없었고 혈청 생화학적 검사와 방사선 검사는 정

상소견을 보였으며 류마티스 인자, FANA, ANCA 등의 자가항체는 음성이었다. Pathergy test에서 양성소견을 보여, International Study Group 진 단기준⁷에 의하여 베체트병으로 진단하였다. 파킨스 병의 다른 증상으로 운동완서(bradykinesia), 경직 (rigidity) 등의 소견은 관찰되지 않았으나 구음장애 와 기억력 감퇴증상을 호소하였다. 신경학적 검사에 서 뇌 신경계 및 말초 운동 및 감각신경계 모두 정상 이었고, 자세 반사도 정상이었다. 보행장애는 없었 으며, 상지 회전운동은 정상이었고, 정상 심부 건반 사를 보였다. 뇌 자기공명영상에서 특별한 신호강도 의 이상은 없었으며, 뇌실은 대칭적으로 정상이었

Right thalamic area Left thalamic area

I n s / C r = 0 . 7 1 I n s / C r = 0 . 7 3

C h o / C r = 1 . 1 4 C h o / C r = 0 . 9 8

N A A / C r = 1 . 4 5 N A A / C r = 1 . 5 0

A

B C

Fig. 3. Change in MRS finding of case 2. Six months after treatment with high dose pred- nisolon and immuno-suppressant, decreased NAA/Cr ratio in the affected area (right thalamic area) was normalized and thus no difference was found in the NAA/Cr ratio of both thalamic area (1.45 versus 1.50)

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다. 신경베체트병 의심 하에 파킨스병의 병변 부위 인 양쪽 시상 부위에서 자기공명분광법을 시행하였 다. 결과 NAA/Cr 비율이 오른쪽은 1.12, 왼쪽은 1 . 3 9로 오른쪽 시상에서 NAA/Cr 비율이 감소하였 으며 좌우편차는 1 9 %로서 오른쪽 시상 부위의 신경 세포의 손상이 시사되었다(그림 2).

두 예 모두에서 자기공명영상에서 음성이었으나 신 경학적 이상이 뚜렷하고 자기공명분광법에서 분명한 신경손상이 의심되어 신경베체트병 진단 하에 고용량 의 부신피질 호르몬( p r e d n i s o l o n e＞3 0 m g / d a y )과 면역억제제(증례 1; azathioprine 75mg/day, 증례 2; 경구 cyclophosphamide 50mg/day)를 투여하 였다. 두 예 모두에서 치료 후 6개월에 신경학적 이 상을 추적관찰 하였다. 증례 1의 경우 구음장애, 수 면장애, 기억장애가 모두 완전히 회복되었으며, 증례 2의 경우 결절성 홍반의 완전소실과 함께 휴식진전의 부분적인 호전을 보였으며 구음장애와 기억장애의 현 저한 호전을 보였다. 증례 2에서 자기공명분광법의 추적검사를 시행하였다. 결과 오른쪽 시상의 NAA/Cr 비율이 치료 전 1 . 1 2에서 치료 후 1 . 4 5로 상승하였으며 좌우편차 5 %로서 정상소견으로 회복 되었음을 확인하였다(그림 3 ) .

고 찰

베체트병에서 중추신경계의 침범시 혈관주위 임파 구 침윤을 동반한 다발성 괴사성 병변과 신경교 ( n e u r o g l i a )의 증식이 관찰된다^{8 , 9 )}. 신경베체트병의 임상증상으로 수막염, 뇌수막염, 운동장애 등의 신 경학적 결함, 뇌간 장애 증상, 인격의 변화와 같은 정신과적 증상이 발생할 수 있으며, 특히 기억장애 와 소뇌와 뇌간 운동장애가 흔하게 발생한다^{1 , 2 )}. 이 러한 증상들은 호전과 악화를 반복하면서 점차 비가 역적으로 진행할 수 있으며 환자의 3 0 %에서 치매가 합병될 수 있다^{2 )}. 본 증례 1에서는 구음장애, 수면 증, 기억장애, 두통 등을 호소하였고, 증례 2에서는 휴식진전을 보여 특발성 파킨스병 의심하였고 구음 장애, 기억장애 등과 같은 신경학적 이상소견을 보 여 신경베체트병이 의심되었다.

신경베체트병의 진단은 특징적 임상증상과 전산화 단층촬영 또는 자기공명영상을 이용한 영상 진단, 뇌 파검사, 뇌척수액 검사 등이 도움이 된다. 신경베체

트병의 영상 진단은 전산화 단층촬영에 비해 자기공 명영상이 진단율 7 3 . 9 ~ 7 6 . 5 %로 보다 우수한 것으 로 알려져 있다^{5 , 6 )}. 자기공명영상 소견은 신경베체트 병의 시기에 따라 다른 소견을 보이는데 질병 초기에 는 병변 부위가 T2 신호강조에서 불균질의 고 신호 강도로 보이나, 아급성기와 만성기에는 헤모시더린 침착으로 저 신호강도로 보이며 특히 뇌간, 기저핵, 뇌피질을 잘 침범한다고 보고되고 있다^{4 )}. 그러나 본 증례처럼 자가면역질환에서 임상적으로는 신경침범 이 의심되지만 고식적인 영상법으로 진단하지 못하는 경우가 있어 미세한 기능적 이상이라도 찾아낼 수 있 는 보다 민감한 검사법이 필요하게 되었다.

최근 기능적 뇌 이상의 진단방법으로 자기공명분 광법이 소개되면서 뇌 신경질환에서 다양한 생화학 적 대사이상 문제들이 밝혀지게 되었다1 0 , 1 1 ). 특히 대 사 물질 내에 함유된 양성자들을 검출할 수 있도록 고안된 P R E S S와 S T E A M같은 펄스 프로그램의 개 발되면서 양성자(¹H) 자기공명분광법이 도입되어 뇌 신경계의 기능이상을 진단하는데 흔히 활용되고 있 다. 조직내에 정상적으로 존재하는 NAA, Cho, Cr, Ins, glutamate, GABA, lactate, lipids 등 과 같은 양성자 대사산물들은 동시에 양성자(¹H) 자 기공명 스펙트럼에 표출된다. 양성자(¹H) 자기공명 분광법은 각각의 대사산물들을 정량 분석한 후 대사 상태와 관계없이 항상 일정한 수치를 나타내는 C r의 양을 기준으로 각각의 상대 대사비율을 산출하여 비 교한다. NAA는 신경단위 내에 존재하며 신경단위 의 표식이므로 N A A의 신호 강도의 감소는 신경단 위소실 혹은 변성을 의미한다. 또한 C h o의 신호강 도 변화는 뇌세포들 사이에 세포막 합성 변화를 암 시하고, lactate 신호가 나타나면 조직 내에 산소결 핍과 허혈현상을 의미한다.

자기공명분광법은 자가면역질환, 특히 뇌 신경 루 푸스의 진단에 활용되어 왔는데 진단의 민감도뿐만 아니라 치료 후 추적검사에서도 자기공명영상보다 우수하다고 알려져 있다1 2 , 1 3 ). 그러나 신경베체트병의 진단방법으로 자기공명분광법을 시행한 사례는 극히 드물다. Nussel 등^{1 4 )}은 자기공명영상과 자기공명분 광법 모두에서 이상을 보였던 신경베체트병 환자 1 예를 보고하였다. 그러나 자기공명영상에서 음성인 신경베체트병 환자에서 자기공명분광법으로 진단하 고 추적한 사례는 없다. 본 증례에서는 임상적으로

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신경베체트병이 의심되었으나 자기공명영상에서 정 상 소견을 보인 2명의 환자에서 자기공명분광법을 시행하였다. 결과 신경베체트병의 주된 침범부위로 알려져 있는 기저핵과 흑색질에서 NAA/Cr 비율이 저하됨을 입증하였고 이 소견이 임상소견과 일치하 였으므로 신경베체트병으로 진단하고 고용량의 부신 피질 호르몬과 면역억제제로 치료하였다. 이러한 결 과는 자기공명분광법이 신경베체트병의 조기진단에 매우 민감한 방법이며 임상적으로 의심될 때 면역억 제제 치료를 결정하는데 도움을 줄 수 있음을 보여 준다. 또한 1예에서 치료 후 임상증상과 자기공명분 광법을 추적한 결과 임상적 증상의 회복과 함께 NAA/Cr 비율이 정상화됨을 입증하였다. 고용량의 부신피질 호르몬과 면역억제제의 투약에 의해 손상 된 신경세포의 대사장애가 정상화되고 신경세포의 기능이 회복되었을 것으로 추정되며 자기공명분광법 이 신경베체트병의 치료효과를 판정하는 데에도 활 용될 수 있으리라 생각된다.

요약하면 기억장애, 구음장애, 휴식 진전 등의 신 경학적 이상소견을 동반된 2명의 베체트병 환자에서 뇌 자기공명영상에서 음성을 보였으나 자기공명분광 법에서 신경학적 기능손상을 시사하는 NAA/Cr 비 율이 감소하였다. 또한 면역억제제로 치료 후 임상 적 호전과 함께 NAA/Cr 비율이 정상화되었다. 이 러한 결과는 자기공명분광법이 신경베체트병의 조기 진단에 유용한 민감한 검사법이며 치료효과를 판정 하는데 유용할 수 있음을 시사한다.

R E F E R E N C E S

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