대한소화기학회지 2006;47:324-328
서 론
크론병은 구강에서 항문까지 전 장관을 침범하는 만성 염 증성 장질환으로 24% 정도에서 장외 증상이 동반되어 나타 난다.1 장외 증상은 다양하며 관절염, 피부 병변, 포도막염 등과 같은 증상은 크론병의 활동도와 관련이 있다.1 특히 신
장․요로계 증상2으로 요로 결석에 의한 요관 폐쇄나 방광 염, 아밀로이드증이 있으며, 드물지만 IgA 신병증3-7과 같은 신장 실질 질환이 동반된다. 그러나 아직까지 장외 증상이 발생하는 기전에 대해서는 명확히 밝혀진 것은 없으며, 크 론병이 발병하는 과정에서 T 세포 이상이나 사이토카인 등 이 관여할 것으로 추정된다.8
IgA 신병증 환자에서 발생한 크론병
한양대학교 의과대학 내과학교실, 병리학교실*
염지연․이오영․박문향*․양선영․한성희․백유흠․박송리 이항락․윤병철․최호순․함준수․이민호․이동후․기춘석
Crohn's Disease Associated with IgA Nephropathy
Ji Youn Youm, M.D., Oh Young Lee, M.D., Moon Hyang Park, M.D.*, Sun Young Yang, M.D., Sung Hee Han, M.D., Yoo Hum Baek, M.D., Song Ree Park, M.D., Hang Lack Lee, M.D., Byoung Chul Yoon, M.D.,
Ho Soon Choi, M.D., Joon Soo Hahm, M.D., Min Ho Lee, M.D., Dong Hoo Lee, M.D., and Chun Suk Kee, M.D.
Departments of Internal Medicine and Pathology*, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea
Crohn's disease is a condition of chronic inflammation potentially involving any location of the alimentary tract from mouth to anus. Numerous extraintestinal manifestations can also be present. Urologic complications of inflammatory bowel disease are seen in up to 25% of patients, but renal parenchymal disease has been rarely reported. IgA nephropathy is recognized worldwide as a most common form of primary glomerulonephritis.
Clinical manifestations vary, ranging from microscopic hematuria to nephrotic syndrome. Recently, IgA nephro- pathy associated with systemic diseases has been reported. We describe a case of a 22 year-old man with Crohn's disease associated with IgA nephropathy. At the age of 8 years, microscopic hematuria appeared. After fourteen years, he presented with melena, mild fever, recurrent oral ulcer, microscopic hematuria and proteinuria.
Colonoscopic examination revealed characteristic features of Crohn's disease such as multiple ulcers. Microscopic findings showed superficial ulceration with small noncaseating granulomas. Renal biopsy revealed IgA nephropathy.
The patient was treated with oral prednisolone, olsalazine, and metronidazole followed by maintenance therapy with sulfasalazine and azathioprine resulting in clinical improvement of Crohn's disease and IgA nephropathy.
(Korean J Gastroenterol 2006;47:324-328)
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Key Words: Crohn's disease; IgA nephropathy
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연락처: 이오영, 133-792, 서울특별시 성동구 행당동 17번지 한양대학교병원 소화기내과
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Department of Internal Medicine, Hanyang University Hospital 17 Haengdang-dong, Seongdong-gu, Seoul 133-792, Korea Tel: +82-2-2290-8343, Fax: +82-2-2290-8344
E-mail: [email protected]
염지연 외 13인. IgA 신병증 환자에서 발생한 크론병 325
IgA 신병증은 전 세계적으로 가장 흔한 사구체 신염으로 특히 동남 아시아와 한국에서 주로 발생하는데, 무증상 혈 뇨에서부터 신증후군에 이르기까지 다양한 증상들이 나타 난다. 60-70%는 안정적인 경과를 보이지만, 20년 이상 장기 간 추적 관찰하면 25-50%에서는 만성 신부전으로 진행하기 도 한다.9 IgA 신병증은 점막 손상에 의한 IgA 합성 증가나 간에서 IgA 면역복합체의 제거 능력 이상 등에 의해 발병한 다.10 따라서 점막이나 간 질환에서 IgA가 증가하여 사구체 간 질에 침착되면 도움체가 활성화되어 사구체 손상이 시작된다.
최근에는 IgA 신병증이 결체조직 질환, 소화기 질환, 피 부 질환, 혈액 질환, 악성 종양과 같은 전신 질환과 동반하 여 나타나는 예들이 보고되고 있다.10 IgA 신병증과 동반되 어 나타날 수 있는 소화기 질환으로 간염, 간경변, 염증성 장질환 등이 있으며, 국내 문헌에서 간염이나 간경변 등에 대한 보고11가 있다. 그러나 크론병과 관련된 보고는 없었 다. 이에 저자들은 IgA 신병증이 있는 환자에서 발생한 크 론병을 경험하여 문헌 고찰과 함께 보고한다.
증 례
22세 남자가 하루 전 시작된 다량의 흑색변을 주소로 내 원하였다. 환자는 14년 전에 충수절제술을 받았고 당시에 고립성 현미경 혈뇨가 있어 사구체 신염을 의심한 과거력이 있다. 이후 특별한 질환 없이 지내던 중, 2년 전부터 재발하 는 구강 궤양과 미열, 소량의 혈변이 있었고 내원 하루 전 다량의 흑색변이 있었다. 내원 당시에 환자는 복통과 설사 를 호소하였고 3개월 간 4 kg의 체중 감소가 있었다. 혈압 130/90 mmHg, 맥박 132회/분, 호흡수 24회/분, 체온 38.2oC였 다. 피부 긴장도는 감소하였고 피부 발진은 없었다. Pathery test는 음성이었다. 구강 내에 다발성 궤양이 있었고 결막은 창백하지 않았다. 복부 진찰에서 장음은 정상이었고 간이나 비장종대는 없었으며 복부 전체에 미만성으로 경미한 압통 이 있었으나 반발통은 없었다. 직장수지검사에서 흑색변의 소견이 있었다.
말초혈액검사에서 백혈구 22,000/mm3 (중성구 분획 82%), 혈색소 10.7 g/dL, 헤마토크리트 31.4%, 혈소판 410,000/mm3 였고 혈청 생화학검사에서 AST 19 IU/L, ALT 16 IU/L, 총 빌리루빈 0.2 mg/dL이었다. 혈청 총 단백 6.8 g/dL, 알부민 2.9 g/dL, 콜레스테롤 132 mg/dL, BUN 17 mg/dL, 크레아티 닌 1.2 mg/dL, Na 137 mEq/L, K 4.2 mEq/L, Cl 103 mEq/L이 었다. 소변검사에서 SG 1.025, pH 6.0, 알부민 1+, 백혈구 0-1/HPF, 적혈구 다량으로 보였으나 육안 혈뇨는 없었다.
HBsAg 음성, anti-HBs 양성이었으며, anti-HCV 음성이었다.
대변잠혈검사는 양성이었다. 항핵항체(antinuclear antibody, ANA) skeleton level 1 (1:40), anti-neutrophil cytoplasmic anti-
body 음성, C3 107 mg/dL, C4 27.6 mg/dL이었고, IgG 1,780 mg/dL, IgA 583 mg/dL, IgM 65.5 mg/dL이었다. 24시간 소변 검사에서 총 소변량 1,260 mL/일, 크레아티닌 청소율 91.1 mL/분, 총 크레아티닌량 1.58 g/일, 총 단백량은 517 mg/일 이었다. 복부 초음파검사에서는 신장의 음영이 전반적으로 증가되어 있었다. 위장관 출혈의 원인을 찾기 위해 시행한 상부위장관내시경 검사에서 특이 소견은 없었다. 대장내시 경에서는 말단회장, 상행결장, 간만곡부와 S자결장에 다발 성 궤양이 보였다(Fig. 1). 궤양에서 시행한 조직 생검에서는 대장 점막 표면에 궤양과 심한 만성 염증세포 침윤이 보였 고 상피양 세포와 거대세포로 구성된 작은 비건락 육아종이 관찰되었다(Fig. 2). 혈관염은 관찰되지 않았으며 결핵 대장
Fig. 1. Colonoscopic finding. A linear ulceration is noted on sigmoid colon.
Fig. 2. Microscopic finding. The colonic mucosa shows superficial ulceration with a small noncaseating granuloma (H&E stain, × 400).
326 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 47, No. 4, 2006
염과 감별하기 위하여 시행한 결핵균에 대한 nested PCR은 음성이었다. 소장조영술에서는 말단회장 점막에 불규칙한 조약돌 모양의 바륨 축적을 보였다(Fig. 3). 이상의 소견으로 크론병으로 진단하였다.
소변검사에서 지속적으로 현미경 혈뇨와 단백뇨 소견이 보여 신장 조직검사를 시행하였다. 신생검에는 26개의 사구 체가 포함되어 있었는데, 이 중 7개가 전체 경화를 보였고 2 개가 분절 경화와 모세혈관 유착이 관찰되었다. 잘 유지된 대부분의 사구체들은 혈관간부 세포의 증식과 간부 기질에 fuchsin 친화 물질의 침착으로 혈관간부가 확장되어 있었다.
세뇨관은 부분적으로 위축되어 있었고 적혈구들이 세뇨관 내강에서 관찰되었다. 간질에 경한 섬유화와 림프구 침윤이 동반되었으나 혈관에는 이상 소견이 없었다(Fig. 4A). 면역 형광현미경검사에서는 사구체의 혈관간부가 IgA와 C3에 강 하게 양성으로 염색되었다(Fig. 4B). 전자현미경검사에서도 혈관간부에 다량의 면역복합체 침착이 확인되었다. 이러한 소견으로 IgA 신병증(grade III)으로 진단하였다.
이상의 결과를 바탕으로 IgA 신병증과 동반되어 나타난 크론병으로 진단하여 steroid (prednisolone)와 olsalazine, met- ronidazole로 치료를 시작하였다. 이후에 설사와 복통 등의 증상은 점차 감소하였고 9주 후에 시행한 대장내시경에서 도 말단회장과 상행결장 등에서 보이던 궤양 병변은 많이 호전되었다. 또한 현미경 혈뇨와 단백뇨도 소실되었다. 현 재는 외래에서 sulfasalazine과 azathioprine으로 유지하면서 추적 관찰 중이다.
고 찰
크론병에서 발생할 수 있는 장외 증상은 다양하며 근골격
계, 점막이나 피부, 눈, 간담도계, 조혈계, 신장․요로계 등 을 침범할 수 있다.1 IgA 신병증은 대부분 원인 없이 발생하 지만 일부에서는 이차로 다양한 전신 질환과 동반된다.12 그 러나 크론병과 신장 실질 질환이 동반된 경우는 드물며, 특 히 크론병과 IgA 신병증이 함께 나타난 경우는 소수에서만 보고된다. 각 질환의 병인에 대해서도 아직 연구 중에 있으 며, 전신 질환으로 유전 요인과 환경 요인들이 복합적으로 관여한다. 최근 연구들을 종합해 보면, 크론병과 IgA 신병 증은 몇 가지 공통된 특징들을 가지고 있으며 이러한 특징 들은 두 질환이 비슷한 병인을 가지고 있음을 시사해 준다.
첫째, 점막 방어벽의 손상이다. 점막은 일차적인 방어 기 전으로, 식이 항원이나 세균, 세균 대사물에 의해 점막에 급 성 염증이 발생하면 면역 체계가 활성화되어 IgA와 같은 면 역복합체가 생성된다. 점막 방어벽 손상이 IgA 신병증을 일 으킨다는 직접적인 증거는 없으나 호흡기와 소화기계 감염 과 사구체 신염 발현 사이의 밀접한 시간 관계가 가능성을 제시해 준다.13 여기에 관여하는 항원으로는 cytomegalo- virus, hepatitis B virus와 같은 바이러스 항원이나 pneumoco- ccus, Helicobactor pylori와 같은 세균 항원, 그리고 gluten, 콩 (soy bean) 같은 음식 단백질 항원 등이 고려되고 있으나14 아직까지 명확하게 밝혀진 특이 항원은 없다. 크론병에서도 점막 감염이 유발 인자로 고려되고 있으며, Mycobacteria paratuberculosis, measles virus나 Listeria monocytogenes와 같 은 항원들8이 제기되어 왔다. 최근에는 정상 세균총8도 유발 인자로 고려되고 있다. 정상 세균총은 정상인의 경우에서는 대장 점막에 영향을 주지 않지만, 급성 염증이 발생하면 대 장 점막의 생리 변화가 발생하여 정상 세균총에 의한 면역 반응이 일어나게 된다. 그러므로 두 질환에서는 어떤 항원 에 의한 점막의 염증이 유발 인자로 작용한다는 공통점이 있다.
둘째, 면역 조절 능력의 장애이다. 주로 T 세포의 이상이 특징이다. IgA 신병증에서는 말초 혈액, 골수, 편도선에 있 는 IgA를 분비하는 림프구들이 증가되어 있으며, 50% 정도 에서 혈청 IgA가 증가되어 있다.15 IgA 신병증에서 면역 조 절 능력 장애의 주된 소견으로는 CD4와 CD8 양성 T 세포 의 비율이 비정상적으로 증가되어 있다. 특히, IgA 특이 보 조 T 세포의 기능 항진16과 IgA 특이 억제 T 세포의 기능 저 하가 발생하여 IgA를 생성하는 형질 세포가 증가한다. 염증 성 장질환에서도 T 세포의 비정상적인 활성이 일어난다. 앞 에서 언급한 항원들이 비정상적인 장관 점막을 자극하면 T 세포가 증식하는데, CD4 양성 T 세포가 주로 증가하여 다 양한 사이토카인을 분비한다.8 CD4 양성 T 세포 중에 세포 면역에 관여하고 IL-2, IL-12, INF-γ 등을 분비하여 지연형 과민증과 거식세포 활성화를 유발하는 Th1 세포가 크론병 과 연관성이 많다.8 따라서 두 질환의 면역 체계 이상에 관 Fig. 3. Small bowel series. The linear barium collection with
cobble stone appearance and mucosal irregularity is noted on the terminal ileum.
Youm JY, et al. Crohn's Disease Associated with IgA Nephropathy 327
여하는 구성 요소들 사이에 약간의 차이는 있지만, 비정상 적인 T 세포의 활성이 공통된 특징이다.
셋째, 유전 소인에 관한 것이다. 많은 연구에서 크론병과 IgA 신병증의 병인으로 유전 요인이 선행된다는 것은 잘 알 려져 있다. 두 질환에서 가족적인 성향을 보이는 경우가 있
으며,17,18 특정 유전자가 관여하는 것으로 밝혀지고 있다.
즉, HLA에 관한 연구에서 IgA 신병증19은 HLA-DR1 대립 유전자와, 크론병20은 HLA-DR1/DQw5 대립 유전자와 관련 이 있다. 따라서 HLA-DR1 대립 유전자를 지니고 있는 경우 에는 두 질환이 함께 발병할 확률이 높아질 것으로 추정된 다.4
크론병과 IgA 신병증은 자가면역질환으로 알려져 있으며 약물 치료 방법도 비슷하다. 크론병의 경우에는 5-amino- salicylates 제제를 일차 약제로 사용한다. 이후 중증일 경우 에는 steroid 제제나 azathioprine이나 6-mercaptopurine, cyclos- porine 같은 면역억제제를 병합하여 사용한다. 또한 염증이 심하거나 항문 주위 침범이 있는 경우에는 metronidazole과 같은 항생제를 사용할 수 있다.1 IgA 신병증의 경우에는 사 구체 여과율이 잘 유지되고 단백뇨가 1 g/일 미만인 경우에 는 주의 깊게 추적 관찰만 하고, 단백뇨가 1 g/일 이상인 경 우에는 안지오텐신전환효소 억제제를 사용할 수 있다. 단백 뇨가 심하고 중증인 경우에는 steroid 제제를 사용해 볼 수 도 있다. 한편 아직까지 cyclophosphamide나 mycophenolate mofetil 같은 면역억제제의 사용이 입증된 바는 없으나 신증 후군이나 급속진행사구체신염의 경우에 사용하기도 한다.12 이번 증례에서는 유소년기에 충수절제술 시 우연히 현미 경 혈뇨가 발견되었다. 14년 이후 혈변과 복통, 설사를 동반 한 크론병이 발병하였고, 현미경 혈뇨와 단백뇨가 지속되어
신생검을 통하여 IgA 신병증으로 진단하였다. 크론병의 치 료로 steroid와 olsalazine, metronidazole을 사용하였으나 IgA 신병증에 의한 단백뇨가 1 g/일 이상이 되지 않아 안지오텐 신전환효소 억제제와 같은 약물을 추가하지는 않았다. 혈변 과 설사 등의 증상이 호전되면서 단백뇨와 혈뇨도 소실되었 다. 이전에 발표된 다른 증례7에서는 12세경에 복통과 설사 로 크론병으로 진단 받았고 장 유착으로 장 절제술을 시행 하였다. 1년 후 수술 부위에 생긴 장루에 염증이 생겼고, 혈 뇨와 급성 신부전도 동시에 발생하였다. 이후에 혈뇨가 지 속되어 시행한 신생검에서 IgA 신병증으로 진단하였다. 전 자는 IgA 신병증 환자에서 크론병이 발생한 경우이고 후자 는 그 반대의 경우이다. 이와 같이 두 질환이 함께 발병하면 인과 관계를 명확히 밝히기 어려운 경우가 많다. 그러나 외 부 항원에 의한 점막 손상에 의해 활성화된 T 세포를 중심 으로 하는 면역 체계 이상을 공유하고 있다는 점과 HLA- DR1이 두 질환에서 공통적으로 관여한다는 점 등을 미루어 볼 때, 두 질환의 발병 과정에서 상당한 연관성을 지닐 것으 로 여겨진다. 그러므로 크론병 환자에서 혈뇨가 발생하거나 IgA 신병증 환자에서 장염 증상이 지속될 경우에는 두 질환 이 동반되어 있을 가능성에 대해서도 염두에 두어야 한다.
앞으로, 각 질환의 병인에 대한 충분한 연구와 크론병과 IgA 신병증이 동반된 증례에 대한 지속적인 관찰과 연구가 필요하다.
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